el laboratorio en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales

EL LABORATORIO EN ELDIAGNÓSTICO DE LASGAMMAPATÍAS MONOCLONALESCURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA ADISTANCIA 2011-2012ACTUALIZACIONES EN ELLABORATORIO CLÍNICONº 2

I.S.S.N.- 1988-7477Título: Actualizaciones en el Laboratorio ClínicoEditor: Asociación Española de Biopatología MédicaMaquetación: AEBMFecha de Distribución: diciembre de 2011

El laboratorio en el diagnóstico de lasgammapatías monoclonalesRaquel Ramos Corral (1), Ainoha García Claver (1), Mª JesúsCuesta Rodríguez (2), Guadalupe Rivera Santos (3), Luisa dela Cuesta Ibáñez (3). (1) Especialista en Análisis Clínicos. (2)Especialista en Bioquímica Clínica. (3) Especialista en AnálisisClínicos y Bioquímica. Adjunta del Servicio de Análisis Clínicos delHospital Virgen de la Salud de Toledo.1. INTRODUCCIÓNLas gammapatías monoclonales (GM) son un grupo de enfermedades que secaracterizan por una proliferación anormal de un clon de linfocitos B –célulasplasmáticas que sintetizan moléculas idénticas de inmunoglobulinas (Ig) ocasionandola aparición de un componente monoclonal (CM) en el suero y a veces en la orina delos pacientes (1). Este componente suele aparecer en forma de pico en la regióngamma del proteinograma electroforético, de ahí el nombre de estas enfermedades,aunque puede presentarse en la región beta e incluso alfa globulinas. Lasinmunoglobulinas son proteínas polipeptídicas compuestas por dos cadenas pesadas(que pueden ser de 5 clases: α, µ, γ, δ, ε) y dos cadenas ligeras (que pueden ser de2 tipos: λ y κ). En la molécula completa de una Ig se distinguen una fracciónconstante (Fc) formada por los dominios constantes de las cadenas pesadas (CH1,CH2 y CH3) y ligeras (CL), común dentro de cada clase de Ig, y dos regionesvariables (Fab), cada una de ellas formada por los dominios variables de una de lascadenas pesadas (VH) y de una de las cadenas ligeras (VL), que da especificidad acada clon de Ig. (Figura 1)664

Figura 1. Estructura de inmunoglobulina (Ig) (2).Las GM no siempre son debidas a procesos malignos, sino que también puedendeberse a procesos benignos (Tabla 1).MalignosBenignosMieloma múltipleMacroglobulinemia de WaldenströmPlasmocitoma solitarioEnfermedades de cadenas pesadas oligerasSíndrome POEMSAmiloidosisSíndromes linfoproliferativosEnfermedad por depósito deinmunoglobulinasEnf. autoinmunes (crioglobulinemia,aglutininas, síndrome de Sjögren)HiperparatiroidismoTiroiditis de HashimotoSarcoidosis, parasitoris, artritis sépticaCirrosis biliar primariaHepatitis crónica activa, VHCFibrosis pulmonar hereditariaEsferocitosis hereditariaTabla 1. Ejemplos de gammapatías monoclonales malignas y benignasAdemás de éstas, se pueden encontrar otras GM que tienen una significación clínicaindeterminada, asociadas a neoplasias, la proteinuria de Bence-Jones idiopática y lasGM de significado incierto (GMSI).2. METODOLOGÍA EN EL LABORATORIO DE PROTEÍNASLa detección del CM en el laboratorio es el primer paso para un correcto diagnóstico,seguimiento y tratamiento de los pacientes. Es necesario el análisis del suero y laorina del paciente para establecer un correcto diagnóstico. La secuencia de trabajo665

en el laboratorio será la siguiente: detección, identificación (o tipificación) ycuantificación del CM (3).2.1 DetecciónEl proteinograma electroforético es el método de elección para la detección de unCM. Consiste en la separación de las proteínas de suero u orina, basándose en sucarga eléctrica (punto isoeléctrico). Actualmente existen dos metodologías para larealización de proteinogramas:2.1.1. La electroforesis en gel de agarosa. Utiliza un soporte sólido, el gel deagarosa, en el que se aplica una diferencia de potencial para separar las proteínas enfunción de su carga. La separación estará influenciada por el pH del medio, por loque se deben usar medios de electroforesis tamponados. El revelado de las distintasfracciones de proteínas se realiza mediante colorantes, como el azul brillante deCoomasie. Posteriormente cada una de las bandas se puede cuantificar pordensitometría, valorando su porcentaje respecto a la proteína total del suero.2.1.2. La electroforesis capilar (EC). Es un método más sensible que el anterior,precisa un volumen bajo de muestra y permite la automatización, por lo que esadecuado para laboratorios con una gran carga de trabajo. La separación se realizaaplicando un voltaje mucho más elevado que en el caso del gel de agarosa, graciasal fino diámetro del capilar, lo que aumenta la resolución y disminuye el tiempo deanálisis. La detección se realiza por medición directa espectrofotométrica en elespectro UV de cada una de las fracciones separadas, sin necesidad de tinciones.2.2 Identificación o tipificaciónUna vez detectado el pico monoclonal en el proteinograma se debe realizar sucaracterización es decir, la tipificación de las cadenas pesadas y ligeras que lo666

componen. Esto se realiza utilizando antisueros específicos para cada clase decadena pesada (α, µ, γ, δ, ε) y tipo de cadena ligera (λ, κ), con los que se hacereaccionar el suero o la orina problema. Se puede llevar a cabo de las siguientesformas:2.2.1. Inmunofijación (IFE). Es el método más utilizado en los laboratoriosclínicos. Consiste en una electroforesis del suero u orina en gel de agarosa, seguidapor una inmunoprecipitación con cada uno de los antisueros. La tinción con azulbrillante de Coomasie permitirá la observación de una banda nítida en la callecorrespondiente al antisuero de la cadena pesada y al de la cadena ligera quecompongan el CM a tipificar.2.2.2. Inmunosustracción (IS), inmunotipado (IT) einmunodesplazamiento (ID) (4,5,6). Estos métodos consisten en la adaptaciónde la IFE a la EC. En la IS, la muestra se enfrenta a cada uno de los antisuerosmarcados con partículas de látex para el tipaje. El inmunocomplejo formado sesepara de la muestra y se realizará la EC. Se observará la desaparición del picomonoclonal en el proteinograma que se haya tratado con el antisuerocorrespondiente a la naturaleza de la Ig patológica. En el caso del IT no se realizauna separación previa a la EC, sino que el antisuero modifica la movilidadelectroforética del CM, el cual migra entre la albúmina y la alfa-1, apareciendo enesta zona una banda en el proteinograma del antisuero correspondiente. En el muyreciente procedimiento de ID, la reacción entre las Ig del suero y cada anticuerpofrente a las cadenas pesadas o ligeras, con intensa carga negativa, ocasiona quecada inmunocomplejo migre hacia el ánodo más que la albúmina, desapareciendo deltrazado electroforético.667

2.3 CuantificaciónLa cuantificación del CM se puede realizar directamente en los proteinogramas, pordensitometría olectura UV, delimitando el pico monoclonal en los programasinformáticos que soportan los equipos del laboratorio. Otro método de cuantificaciónes mediante técnicas de inmunoprecipitación, como la nefelometría o laturbidimetría, con el inconveniente entre otros de que, además del CM, se cuantificana la vez otras Ig policlonales de la misma clase o del mismo tipo.Existe un método relativamente reciente para la cuantificación de cadenas ligeraslibres en suero llamado Freelite (7). Está basado en un inmunoensayo en el quese utilizan anticuerpos policlonales altamente purificados específicos para cadenasligeras unidos a partículas de látex para poder realizar su cuantificación mediantenefelometría o turbidimetría. Hay kits de Freelite disponibles para los distintosautoanalizadores comúnmente utilizados en los laboratorios clínicos, comoImmage® (Beckman Coulter), Cobas® (Roche) o ADVIA® (Siemens). Este análisispresenta una alta especificidad, es automatizable y muy sensible (8).3. FORMAS CLÍNICAS DE LAS GM3.1. Gammapatías monoclonales de significado incierto (GMSI)El término GMSI fue introducido por Kyle hace más de 25 años y según los criteriosdiagnósticos del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma se define por lapresencia de una concentración de proteínas monoclonales en suero menor de 3g/dL, menos de un 10% de células plasmáticas en la médula ósea junto con laausencia de proteinuria de Bence Jones y manifestaciones clínicas asociadas (CRAB,668

del inglés hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas). La clase de Iges IgG en el 70% de los casos, IgM en el 16%, IgA en el 11% y biclonal en el 3%.La incidencia aumenta con la edad, presentándose en el 3% de las personasmayores de 50 años y hasta en el 10% de los mayores de 70 años de edad.El riesgo de la progresión a mieloma múltiple (MM) o un trastorno relacionado es de1% por año. Ante la ausencia de marcadores biológicos fiables que puedan predecirla evolución a un MM se han propuesto dos modelos para la estratificación del riesgode progresión. Éstos son el de la Clínica Mayo y el del grupo español PETHEMA(Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatía Maligna).El primero, se basa en las anormalidades de las proteínas del suero considerandocomo factores de riesgo adversos la presencia de: una concentración de CM superiora 1,5g/dL, un isotipo distinto de IgG y un ratio anormal de cadenas ligeras libres ensuero (valores normales: 0,26-1,65). Por otro lado, el PETHEMA utiliza la citometríade flujo para diferenciar células plasmáticas normales de las aberrantes en aspiradosde médula ósea. De esta forma, se puede distinguir los pacientes con un elevadoriesgo de progresión (aquellos en los que la mayoría de las células plasmáticasmuestran anomalías fenotípicas como la disminución de CD38, ausencia de CD19 opresencia de CD56) de aquellos en los que coexisten células plasmáticas con fenotiponormal y aberrante, los cuales estarían libres de progresión a corto plazo y solo seríanecesario su monitorización durante varios años sin necesidad de tratamiento (9,10).3.2. Macroglobulinemia de Waldenström (MW)La MW se define como un trastorno linfoproliferativo B poco común caracterizadoprimariamente por la infiltración de la médula ósea por células linfoides con patrón669

predominantemente intertrabecular, junto a la demostración de la presencia de unaGM de clase IgM.Se puede clasificar en sintomática o asintomática considerando la existencia o no desíntomas atribuibles a la infiltración tumoral (síntomas constitucionales, citopenias,organomegalias) o a la proteína monoclonal (síndrome de hiperviscosidad,crioglobulinemia, amiloidosis, fenómenos inmunes, etc.).La enfermedad generalmente tiene un curso crónico, de modo que puedepermanecer estable durante mucho tiempo sin síntomas importantes. En caso depresentar síntomas, son frecuentes los constitucionales (astenia, anorexia, pérdidade peso) así como la tendencia al sangrado incluso varios años antes del diagnóstico.Los casos asintomáticos con pocas probabilidades de progresar se suelen caracterizarpor ausencia de anemia y β 2 -microglobulina normal, aun teniendo un componentemonoclonal muy elevado (11,12).3.3. Mieloma osteosclerótico o síndrome POEMSEl síndrome POEMS es un trastorno multisistémico descrito por Bardwick en 1980,que se caracteriza por polineuropatía (P), organomegalia (O), endocrinopatía (E),pico monoclonal (M), cambios cutáneos (S, Skin).La mayoría de los pacientes tienen un CM IgA o IgG tipo lambda. El pico deincidencia de este síndrome ocurre en la quinta y la sexta década de la vida. Loscriterios diagnósticos del síndrome de POEMS se pueden dividir en: Criterios mayores:- Polineuropatía, que suele ser el síntoma de presentación.- Alteración monoclonal por proliferación de células plasmáticas, que no suelensuperar el 5 % en el aspirado de médula ósea.670

Criterios menores:- Lesiones óseas osteoescleróticas, que pueden ser solitarias o múltiples.- Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía).- Edema- Endocrinopatía (suprarrenal, tiroidea, hipofisaria, gonadal, paratiroidea ypancreática).- Cambios cutáneos (hiperpigmentación, hemangiomas, etc.)Se requiere al menos 1 criterio mayor y 2 criterios menores para llegar aldiagnóstico.Las características clínicas y de laboratorio que permiten diferenciar este síndrome deotras GM que pueden estar asociadas con polineuropatía se muestran en la tabla 2.SÍND. POEMS GMSI AMILOIDOSIS MMPolineuropatía 100%(motora)~5%(sensorimotora)15-20%(sensorimotora)1-8%(sensorial)Cadena pesada IgG > IgA >IgM IgM >IgG >IgA IgG > IgA >IgM IgG > IgACMCadena ligeraCMλ>95% casosκ75% casosλ75% casosκ75% casosConcentración

El pronóstico de estos pacientes presenta una supervivencia estimada en 12 -33meses (1,13).3.4. AmiloidosisLa amiloidosis es la enfermedad originada por el depósito a nivel tisular, extracelular,de material amiloide, que origina alteraciones en el órgano en el que se localiza,evolucionando progresivamente a la atrofia del mismo.La estructura física del amiloide está formada mayoritariamente por componentesfibrilares (fibrilla amiloidea), que derivan de proteínas séricas y por componentes nofibrilarescomo glicosaminoglicanos (heparán-sulfato entre otros), componente Pamiloide del suero (de la familia de la proteína C reactiva) y apolipoproteínas E y J.La amiloidosis se clasifica según la naturaleza de la proteína precursora. Laamiloidosis primaria o idiopática (AL) y la secundaria o reactiva (AA) son los tiposmás frecuentes. En la AL las fibrillas están compuestas por fragmentos de cadenasligeras monoclonales (más frecuentemente λ) pudiendo estar asociada al mielomamúltiple o a la MW mientras que la AA está relacionada con una enfermedadinflamatoria subyacente, siendo la más frecuente la artritis reumatoide.Los pacientes con AL presentan menos del 20% de células plasmáticas en médulaósea, muestran proteinuria de Bence Jones moderada y las manifestaciones clínicas(síndrome nefrótico, hepatomegalia y fallo cardíaco) son debidas a la acumulación delas fibrillas en los distintos tejidos. Raramente evoluciona a MM (14).3.5. Enfermedad de las cadenas pesadasLa enfermedad de las cadenas pesadas es un trastorno linfoproliferativo de células Bque se caracteriza por la producción de un CM anómalo, compuesto por moléculasincompletas de cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Estas proteínas672

anómalas pueden derivar de las cuatro clases de cadenas pesadas, α, γ, μ y δ (hastala fecha no se ha comunicado ningún caso de enfermedad de cadenas pesadas ε). Laenfermedad de cadenas pesadas α es la más frecuente de las cuatro, la enfermedadde cadenas γ presenta una frecuencia intermedia mientras que la enfermedad decadena µ y δ son muy raras. Las principales características de cada tipo se muestranen la tabla 3 (15,16).EnfermedadFranKlin(Hγ)EnfermedadSeligmann(Hα)EnfermedadForte(Hμ)AdultoEnfermedadVilpo(Hδ)AncianoEdad Adulto Adulto joven(

3.7. Mieloma múltiple (MM)El MM se caracteriza por la proliferación neoplásica de un clon de células plasmáticasque producen un CM mayor de 3 g/dL que es liberado a la sangre, y de aquíposiblemente a la orina. Habitualmente en la médula ósea hay entre un 1% y un 2%de células plasmáticas. En el MM este porcentaje aumenta por encima de un 10%afectando no sólo a la médula ósea sino también a múltiples localizaciones (14).Representa el 1% de todos los cánceres y aproximadamente el 10% de lasenfermedades hematológicas malignas. La relación hombre/mujer es 1.4:2 y, conrespecto a la raza, presenta mayor incidencia la afroamericana que la caucasiana,pero estas diferencias no están totalmente aclaradas. La edad media de aparición sesitúa en los 66 años y sólo un 15 y un 2% de los casos se diagnostica antes de los50 y de los 40 años, respectivamente. La mejoría de las técnicas diagnósticas, asícomo el aumento de la esperanza media de vida de la población general explicaría, almenos en parte, el aumento de la incidencia en las últimas décadas (14,17).No se conocen con exactitud las causas del MM. Parece que algunos grupos depoblación podrían tener más predisposición al estar en contacto con ciertos agentestóxicos, por ejemplo, productos químicos de la agricultura, el gas mostaza utilizadocon fines bélicos o la exposición a radiación. También han sido implicados variosvirus entre los que se incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), losvirus de las hepatitis y el virus herpes tipo 8. Por otro lado, se ha observado que unapequeña proporción de casos son de origen familiar. Se ha descrito que el riesgo dedesarrollar MM es aproximadamente 3,7 veces superior en personas con un familiarde primer grado afectado (14).674

La mayoría de las manifestaciones clínicas derivan de la acumulación de lascélulas plasmáticas en la médula ósea o en distintos tejidos y de la presencia del CM: Los dolores óseos son el síntoma más frecuente del mieloma; aparecen en casi el70% de los pacientes. Las lesiones óseas están causadas por la proliferación de lascélulas tumorales y por la síntesis en las células del mieloma de los factoresactivadores de los osteoclastos.Las lesiones óseas son de carácter lítico y rara vez se asocian a formaciónosteoblástica de hueso nuevo. Esta osteolisis provoca la movilización del calcio óseoy la consiguiente hipercalcemia aguda o crónica. La predisposición a padecer infecciones es quizás el rasgo más característico juntocon la afectación ósea. Los factores que favorecen el desarrollo de infecciones sondiversos. Los pacientes con MM tienen hipogammaglobulinemia difusa, si se excluyeel CM, que está relacionada con la menor producción y la mayor destrucción de losanticuerpos normales, especialmente frente a los antígenos de tipo polisacárido,como los que existen en las paredes de las células bacterianas. Por otro lado, puedehaber un descenso de los linfocitos T CD4+, alteraciones en las funciones delcomplemento, y los granulocitos contienen poca lisozima en los pacientes conmieloma. Los agentes patógenos más habituales son Streptococcus pneumoniae,Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en las infecciones pulmonares yEscherichia coli y otras bacterias gramnegativas en las del tracto urinario. Alrededor del 80% de los pacientes presentan anemia que suele ser normocítica ynormocrómica y está relacionada con la sustitución de los elementos de la médulaósea por las células tumorales en expansión y con la inhibición de la hematopoyesissecundaria a los productos elaborados por el tumor. Además, pueden existir675

trastornos de la coagulación por falta de funcionamiento correcto de las plaquetasrecubiertas de anticuerpos o por la interacción del CM con los factores de lacoagulación I, II, V, VII u VIII (18). Si el CM forma crioglobulinas (Ig monoclonales o policlonales que precipitan con elfrío) pueden aparecer alteraciones circulatorias y el fenómeno de Raynaud. Lacrioglobulinemia es una forma especial de vasculitis sistémica, englobada en elsubgrupo de las vasculitis mediadas por inmunocomplejos. La clasificación de lascrioglobulinemias fue llevada a cabo por Brouet en 1983 (tabla 4):Tipo deCrioglobulinemiaTipo I(crioglobulinemiamonoclonal)Tipo II(crioglobulinemiamixta)Tipo III(crioglobulinemiamixta policlonal)CaracterísticasIg monoclonales (IgMla más frecuente)Ig monoclonalesanti-IgG y policlonales.Ig policlonalesTabla 4. Clasificación de las crioglobulinemias (1)Procesos AsociadosSíndromes linfoproliferativosEnfermedades autoinmunes,infecciones crónicas, síndromeslinfoproliferativos, enfermedadesdel tejido conectivoLos mismos que el tipo IIEn la mayoría de los casos es de etiología desconocida (enfermedad de lascrioaglutininas idiopática), a excepción del tipo II que está ampliamente causada porel virus de la hepatitis C. Aparecen frecuentemente en personas de edad avanzada(1). Dependiendo de las propiedades físicas del CM (sobre todo con las paraproteínasIgM, IgG e IgA) pueden aparecer síndromes de hiperviscosidad. La hiperviscosidadse define como el aumento de la viscosidad relativa del suero en comparación con ladel agua. Normalmente, la viscosidad relativa del suero es de 1,8, es decir, el sueroes casi dos veces más viscoso que el agua. Los síntomas de hiperviscosidad aparecen676

cuando esa cifra llega a 5 o 6, algo que suele ocurrir cuando las concentraciones deparaproteínas son de alrededor de 4 g/dL para la IgM, de 5g/dL para la IgG, y de 7g/dL para la Ig A. En el 25% de los pacientes con MM aparece insuficiencia renal, y más de la mitadpresentan alguna afectación renal. La hipercalcemia es la causa más frecuente, perotambién contribuyen a la patología renal el depósito de sustancia amiloide en losglomérulos, la hiperuricemia, las infecciones repetidas, la infiltración del riñón por lascélulas mielomatosas y las lesiones tubulares asociadas a la excreción de cadenasligeras. En condiciones normales, las cadenas ligeras filtradas por los glomérulos sereabsorben en los túbulos y se catabolizan en ellos. Sin embargo, si la cantidad decadenas ligeras aumenta, provocan lesiones de las células tubulares, ya sea poracción tóxica directa o indirectamente por la liberación de enzimas lisosómicasintracelulares. La manifestación más precoz de esta lesión tubular es el síndrome deFanconi del adulto. Los síntomas neurológicos aparecen en una minoría de pacientes y sus causas sonnumerosas. La hipercalcemia produce letargo, debilidad, depresión y confusiónmental. La hiperviscosidad puede originar cefalea, fatiga, trastornos visuales yretinopatía. Las lesiones y colapsos óseos producen a veces compresión de la médulaespinal y dolores radiculares (18).En 2003 el Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma publicó los 3 criterios quedeben presentar los pacientes para el diagnóstico del MM (17): Células plasmáticas en médula ósea mayor del 10% o plasmocitoma demostradopor biopsia. Presencia de un CM en suero o en orina.677

Disfunción orgánica relacionada con mieloma, específicamente:a) Hipercalcemia: calcio sérico mayor de 11,5 mg/dL.b) Insuficiencia renal: creatinina sérica mayor de 2 mg/L o aclaramiento decreatinina menor de 40mL/min.c) Anemia: normocítica, normocrómica con un valor de hemoglobina menor de10 g/dL o 2 g/dL por debajo del límite inferior de normalidad.d) Lesiones óseas: osteopenia severa, lesiones osteolíticas o fracturas severas.Las pruebas de laboratorio obligatorias para el diagnóstico de MM son: Biopsia de médula ósea: el examen citomorfológico es necesario para demostrar lapresencia de plasmocitosis. El infiltrado suele ser superior al 10%, pero cifrasinferiores no descartan el diagnóstico si se demuestra la presencia de célulasplasmáticas monoclonales. Además, con la biopsia de médula ósea se puedenestudiar las células plasmáticas mediante diferentes técnicas cuyos resultados tienenvalor pronóstico como son el inmunofenotipo y la citogenética.Con respecto al inmunofenotipo, la distinción entre célula plasmática normal oneoplásica se establece por la presencia de anomalías fenotípicas, como ausencia deCD19 o presencia de CD56, CD13, CD33 o CD117. Además, la presencia o ausenciade ciertos antígenos se ha relacionado con el pronóstico. Así, los MM CD117 sepodrían asociar a un pronóstico favorable mientras que los CD20+ y CD45+presentarían peor pronóstico. Sin embargo, la mayor utilidad del inmunofenotipo essu aplicación en el estudio de la enfermedad mínima residual, ya que dada susensibilidad y rapidez permiten detectar pequeñas cantidades de células, comoocurre tras el tratamiento (19).678

El estudio citogenético debe incluir el cariotipo y el análisis por hibridación in situ confluorescencia (FISH). Las anormalidades más relevantes y con peor pronóstico son ladel(13q) en el cariotipo y t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20) y del(17p)detectadas por FISH (17). Sistemático de sangre: más del 50% de los pacientes con MM presentan anemia,leucopenia en más del 30% y trombocitopenia en el 20%. En la extensión de sangreperiférica se observa el fenómeno de rouleaux (hematíes agrupados como “pilas demoneda” que es característico en pacientes con niveles elevados de proteínas ensuero) y que contribuye al aumento de la velocidad de eritrosedimentación presenteen las GM (14). Bioquímica general para la determinación de creatinina, calcemia, LDH (refleja elrecambio celular y se incrementa en formas muy agresivas), proteína C reactiva ybeta-2-microglobulina (β2M). La elevación de la concentración en suero de éstaúltima es indicativa de una gran carga tumoral o de insuficiencia renal, y constituyeuno de los principales marcadores pronósticos de la enfermedad (19) porquepermite, junto con la medida de la concentración en suero de la albúmina (ALB), elestadiaje del MM.El sistema de estadiaje más utilizado ha sido el de Durie y Salmon pero actualmenteeste ha sido sustituido por el sistema de estadiaje internacional que se muestra en latabla 5:679

EstadioESTADIO IESTADIO IIESTADIO IIIValoresβ2M

Los mielomas biclonales se caracterizan por la presencia de dos CM con diferentemovilidad electroforética que presentan dos cadenas pesadas, diferentes o del mismoisotipo y la misma clase de cadena ligera o bien distinta cadena ligera. Tiene unafrecuencia muy baja según la literatura médica (2%), siendo lo más habitual suaparición después del trasplante de médula ósea (14).Hay que destacar que tras el tratamiento farmacológico o con el transplante decélulas hematopoyéticas se han observado cambios en el tipo de proteínamonoclonal secretada.3.8. Formas clínicas especiales de MM Mieloma múltiple quiescente (MMQ) o Smoldering multiple myeloma.El diagnóstico de MMQ se basa en la presencia de CM mayor de 3 g/dL en suero omás del 10 % de células plasmáticas en la médula ósea, en ausencia de anemia einsuficiencia renal y de lesiones esqueléticas. El riesgo de la progresión a MM es del10% por año (19). Para predecir la evolución a un MM se usan los dos modelos parala estratificación del riesgo de progresión comentados en el GMSI. En este caso laClínica Mayo considera como factores de riesgo la presencia de: una concentraciónde CM superior a 3 g/dL, más del 10% de células plasmáticas y un ratio anormal decadenas ligeras libres en suero (10). Plasmocitoma solitario (Mieloma solitario)Tumoración de células plasmáticas localizada en una región ósea (columna, esternónparrilla costal, huesos largos), sin infiltración de médula ósea por el mieloma. Laelectroforesis IFE en suero y orina puede no detectar proteína monoclonal. Lasupervivencia suele ser larga (mayor de 10 años), pero un tercio de los casosevoluciona a mieloma sintomático (19).681

Plasmocitoma extramedularEs un tumor de células plasmáticas que se origina fuera de la médula ósea,generalmente el tracto respiratorio superior o en el aparato gastroduodenal. Losplasmocitomas pueden asentar en cualquier órgano y extenderse y transformarse enmieloma múltiple. Predomina la proteína monoclonal IgA. Un 15 % de los pacientespueden desarrollar un MM (19).En la tabla 6 se muestran de forma resumida los principales parámetros delaboratorio y manifestaciones clínicas que pueden ayudar en el diagnósticodiferencial de las distintas gammapatías.CM BMO Hipercalcemia IR Anemia Afectación óseaGMSI

4. SEGUIMIENTO EN EL LABORATORIO DE LAS GMExiste un documento de consenso entre la Sociedad Española de Química Clínica(SEQC) y el Grupo Español de Mielomas de la Asociación Española de Hematología yHemoterapia (AEHH), publicado en 2009, acerca del seguimiento que se deberealizar en los pacientes con GM. Los intervalos del seguimiento se presentan en latabla 7 y dependerán de si el paciente sigue un tratamiento o no y del riesgo deprogresión en cada caso. Por ejemplo, los pacientes con CM de clase IgA o IgM,tienen un mayor riesgo de progresión. En cada revisión del paciente se deberárealizar una electroforesis para observar la evolución del proteinograma y lacuantificación del componente monoclonal. No será necesario repetir el tipaje delCM a menos que se haya producido algún cambio cualitativo en el pico (3).GMSI MM no tratado MM con tratamientoAlto riesgo Bajo Riesgo Alto riesgo Bajo Riesgo6 meses 12 meses 1-3 meses 6 meses1º A las 4-5 semanas2º Cada mes3º Cada 3 meses sibuena respuestaTabla 7. Seguimiento de las GM en el laboratorio propuesto según protocolo de la SEQC2009 (3)683

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