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4Tratamiento de la hemofilia No. 11comportamientos no están claros, y una dosis de pruebaconstituye la única manera de distinguir a los pacientescon respuesta adecuada de aquellos con respuesta deficienteo nula. Las deficiencias de pacientes con EVW tipo3 y de aquellos con moléculas disfuncionales (EVW tipo 2)generalmente no se corrigen con desmopresina, salvo poralgunas excepciones [34, 35].El cuadro 2 ofrece guías generales para el uso de desmopresinao de un derivado de plasma en los diferentessubtipos de EVW, y muestra el régimen de administraciónde desmopresina y los análisis de sangre recomendados afin de evaluar el grado de respuesta de laboratorio a unadosis de prueba. Con base en los resultados obtenidospuede predecirse si los niveles de factor alcanzados y laduración de su persistencia en el plasma serán suficientespara manejar con éxito una situación médica determinada.Los pacientes que han recibido tratamientos repetidos condesmopresina pueden volverse menos sensibles, quizáspor el agotamiento de las reservas [29]. Algunos datosexperimentales apoyan esta hipótesis porque las infusionesrepetidas de desmopresina reducen la cantidadde FVW contenida en las células endoteliales vasculares[22]. Las respuestas promedio de factor VIII obtenidas sise administra desmopresina en intervalos de 24 horas sonaproximadamente 30% menores que las obtenidas despuésde la primera dosis [29]. Las implicaciones clínicas sonque la eficacia de la desmopresina puede ser limitadacuando deben mantenerse niveles del factor VIII superioresa los niveles basales durante un período prolongado.En estas situaciones, que ocurren con relativamente pocafrecuencia en el manejo clínico de la hemofilia leve y de laEVW tipo 1, podría ser necesario usar factores derivadosdel plasma o recombinantes, o usarlos como complementode la desmopresina.La desmopresina administrada por vía subcutánea eintranasal es al menos tan eficaz como la desmopresinaintravenosa y puede autoadministrarse. Aunque ladesmopresina intravenosa se recomienda antes de unaintervención quirúrgica o para el tratamiento de episodioshemorrágicos graves porque se requieren respuestasmuy consistentes en estas situaciones, la desmopresinasubcutánea puede usarse en el hogar para prevenir otratar episodios hemorrágicos menores y para mujerescon EVW que presentan periodos menstruales abundantes[36]. Otros prefieren el uso de desmopresinaCUADRO 2. Indicación para desmopresina endiferentes tipos de EVWConfirmadaPosibleDudosaTipo 1, “plaquetas normales”Tipo 2NTipo 1, “plaquetas bajas” y tipos 2A y 2BTipo 3 (grave)intranasal en aerosol en estas situaciones y aún para elmanejo de episodios hemorrágicos mayores e intervencionesquirúrgicas [37].A pesar del hecho de que ni estudios in vitro ni in vivohan demostrado claramente un efecto estimulador directode la desmopresina en las plaquetas (estudiado por Wunet al) [38], el fármaco acorta o normaliza el tiempo desangrado de algunos pacientes con deficiencias congénitasde la función plaquetaria [39, 40]. Los pacientes quepresentan deficiencias relacionadas con el almacenamientode gránulos densos normales obtienen mayor provechodel compuesto [40]. Por consiguiente, generalmente existeuna buena respuesta en pacientes con deficiencias en lareacción de liberación, con carencia de ciclooxigenasa, yen aquellos con prolongaciones aisladas e inexplicablesdel tiempo de sangrado.La mayoría, aunque no todos, los pacientes con deficienciasen el lote de almacenamiento responde a ladesmopresina [40], por lo que se recomienda una dosis deprueba para determinar si hay respuesta. No se ha determinadosi el efecto en un análisis de laboratorio, como eltiempo de sangrado, corresponde a un efecto hemostático.Por otro lado, los datos obtenidos de algunos estudios bienrealizados pero no aleatorizados señalarían que la desmopresinapuede ser una alternativa útil a los hemoderivadosdurante o después de una cirugía o parto, garantizandouna hemostasia satisfactoria [39, 40].En resumen, la desmopresina es eficaz para la hemofiliaA leve y la EVW tipo 1, y generalmente permite evitarel uso de concentrados, con significativas reduccionesen costos. En Estados Unidos, por ejemplo, una dosispromedio de concentrado de factor VIII (2,000 UI) cuestaentre $1,000 y $2,000 dólares US. Una dosis promediode desmopresina (21 μg) es mucho más económica (US$100) y es aún menos costosa en Europa (el equivalenteentre US $20 y $40).
La desmopresina (DDAVP) en el tratamiento de los trastornos de la coagulación 5Las ventajas de la desmopresina no se limitan al ahorroeconómico. El compuesto podría ser necesario para satisfacerpeticiones religiosas tales como las de los Testigosde Jehová, de prescindir de hemoderivados. Aún másimportante es que muy probablemente haya evitado quemuchos pacientes resultaran infectados con el tipo 1 delvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En Italia,donde se usó la desmopresina antes y más ampliamenteque en otros países, la prevalencia de la infección porVIH en pacientes con hemofilia A leve (2.1%) es muchomenor que en pacientes con hemofilia B leve (13.5%)[41]. Este último es un grupo de comparación adecuadoporque estos pacientes necesitan tratamiento al menostan frecuentemente como los pacientes con hemofilia A,pero no responden a la desmopresina. Por lo tanto, sólopodían recibir tratamiento con concentrados de plasmadurante los años críticos entre 1977 (la primera vez enque se usó la desmopresina con fines médicos y cuandocomenzó la epidemia del VIH) y 1985-1987 (periodo enel que se detuvo la epidemia mediante la implementaciónde métodos de inactivación viral y su aplicación a concentradosde plasma). Otras pruebas del efecto protector dela desmopresina contra el VIH se derivan de la comparaciónentre la prevalencia de la infección por VIH enpacientes italianos con hemofilia A leve y en pacientesequivalentes de otros países donde el compuesto se utilizómás tarde. En Estados Unidos, por ejemplo, donde duranteel periodo 1977-1985 los pacientes con hemofilia leverecibieron tratamiento principalmente con concentradosde plasma porque la desmopresina no había sido autorizada,la prevalencia anti-VIH es del 18.4%, nueve vecesmás elevada que en Italia [41].La desmopresina en trastornos de lacoagulación adquiridos e inducidos pormedicamentosEl defecto hemostático en la uremia se caracteriza porun tiempo de sangrado prolongado, una anormalidadde laboratorio correlacionada con los síntomas hemorrágicosde estos pacientes, principalmente epistaxis, yhemorragias del tracto gastrointestinal. La diálisis puedemejorar el tiempo de sangrado y la tendencia hemorrágica,pero esto no siempre ocurre. En la búsqueda de agentesfarmacológicos que pudieran mejorar la hemostasia enla uremia se consideró a la desmopresina, a pesar de queel factor VIII y el FVW son normales o aun elevados enpacientes urémicos [42]. El tiempo de sangrado postinfusiónse normalizó en aproximadamente el 75% de loscasos, y regresó a sus valores basales después de 8 horasaproximadamente [42].Estudios clínicos bien realizados pero no controladoshan demostrado que la desmopresina puede usarseexitosamente para prevenir hemorragias antes de procedimientosinvasores (biopsias y cirugía mayor), así comopara detener hemorragias espontáneas [42]. Los estrógenosconjugados constituyen una alternativa de largaduración para la desmopresina porque acortan el tiempode sangrado con un efecto más sostenido que dura entre10 y 15 días [43]. Los dos productos pueden administrarsesimultáneamente para aprovechar los diferentesmomentos de sus efectos máximos. Actualmente, lamayoría de los pacientes con insuficiencia renal crónicahabitualmente reciben tratamiento con eritropoyetina.Esta práctica ha llevado a la mejoría sostenida no sólode la anemia sino también del defecto hemostático [44],de manera que los compuestos de corta acción como ladesmopresina y los estrógenos conjugados por lo generalno son necesarios.El tiempo de sangrado es prolongado en algunos pacientescon cirrosis hepática. Generalmente presentan trombocitopenialeve o moderada, pero el recuento plaquetario nose correlaciona negativamente con el tiempo de sangrado.El factor VIII y el FVW se encuentran en el rango altonormal,o aún más elevados; no obstante, la desmopresinaintravenosa acorta el tiempo de sangrado en pacientescirróticos [45, 46]. Sin embargo, un ensayo clínico controladoha demostrado que la desmopresina no es útil en elmanejo de hemorragias agudas de várices en pacientescirróticos [47]. Debido a que este es el problema hemorrágicomás frecuente y grave, el impacto clínico generalde la desmopresina para la cirrosis hepática es relativamentemenor.En las mediciones hemostáticas, la desmopresina contrarrestalos efectos de algunos fármacos antitrombóticos.Acorta el tiempo de sangrado prolongado de pacientes quetoman agentes antiplaquetarios, el tiempo de sangradoprolongado y el tiempo de tromboplastina parcial activadade pacientes que reciben heparina [48], así comoel tiempo de sangrado de conejos tratados con estreptoquinasa[49] o hirudina [50] (sin datos correspondientesen seres humanos). También contrarresta los efectos
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