Terapia fotodinámica tópica en el tratamiento de queratosis actínicas

ORIGINALTerapia fotodinámica tópica en el tratamientode queratosis actínicasÁ. ESCUDERO VILLANUEVA, C. GUILLÉN BARONA, E. NAGORE ENGUÍDANOS, A. SEVILA LLINARES, O. SANMARTÍN JIMÉNEZ,R. BOTELLA ESTRADAServicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología (IVO). Valencia.Introducción: La combinación de sustancias fotosensibilizantescon la exposición a la luz, constituyeuno de los tratamientos más antiguos en Dermatología.Fue Von Tappeiner quien introduce el términoPhotodynamisagerscheinung o reacción fotodinámicacomo aquella que necesitaba luz, una sustanciafotosensibilizante y oxígeno. Dougherty y colaboradores,en 1978, presentaron numerosos estudiosacerca de la aplicación de esta nueva técnica en eltratamiento de tumores cutáneos. La terapia fotodinámica,incluye la administración de un profármacofotosensibilizante, el ácido Delta 5-aminolevulínico,precursor de la Protoporfirina IX y su activación mediantela exposición a una fuente de luz.Material y método: Incluimos en este trabajo 216queratosis actínicas tratadas con terapiafotodinámica con un seguimiento de 3 años. El ácidodelta 5-aminolevulínico formulado en crema al 20%se aplica sobre la piel lesionada durante 3-4 horasen cura oclusiva. Transcurrido este tiempo se quitala crema y se expone la lesión a una luz roja (585-720 nm) a una potencia de 140 mW/Cm 2 durante 15minutos, recibiendo una dosis total de 126 J/Cm 2 .Resultados: Conseguimos la completa curaciónde 138 lesiones (63%), 6 de ellas recidivaron; unaremisión parcial en 72 lesiones (33%) y noobtuvimos ninguna respuesta en 6 lesiones (2%).Conclusiones: En nuestra experiencia,consideramos que la terapia fotodinámica usando elácido Delta 5-aminolevulínico tópico es una buenaalternativa a los tratamientos convencionales de lasqueratosis actínicas ya que esta terapia, fue muybien tolerada por todos los pacientes sin observarefectos adversos importantes.Palabras clave: Queratosis actínica, terapiafotodinámica, ácido Delta 5-aminolevulínico.Introduction: The combination of light andchemicals to treat skin diseases is widely practicedin dermatology. The term photodynamic was coinedby von Tappeiner to describe oxygen-consumingchemical reaction induced by photosensitization.The expanding clinical use of photodynamictherapy (PDT) is based on the pioneering work ofDougherty et al, who presented extensive data onthe successful application of this novel techniquefor the treatment of cutaneous cancer and othermalignancies in 1978. PDT involves administrationof a photosensitizer prodrug 5-aminolevulinic acid(5-ALA), a precursor in the heme biosyntheticpathway and the activation of the photosensitizerby light.Materials and methods: 216 actinic keratosessuccessfully treated with PDT were included in this3-year follow-up study. 5-ALA 20% oil in watercream base was applied on the skin for 3-4 hoursand then removed. The lesions were then exposedto 140 mW/Cm 2 at 585-720 nm red light during 15minutes for each cycle with a light dose of 126J/Cm 2 .Results: We observed a complete remission in 138lesions (63%) with 6 recurrences; a partialremission in 72 lesions (33%) and no response wasobserved in 6 lesions (2%).Conclusions: In our experience, 5-ALA-PDTtreatment seems to be an viable alternative toconventional therapy for actinic keratoses.Treatments were well tolerated and no side effectswere observed.Key words: Actinic keratoses, photodynamictherapy, 5-delta-aminolaevulinic acid.190

Tratamiento de queratosis actínicas■ IntroducciónLas queratosis actínicas son lesiones epidérmicasde pequeño tamaño bien definidas, de superficie queratósica,rugosa y base eritematosa producto de la proliferaciónde queratinocitos en la unión dermoepidérmica.Estas lesiones tienen potencial de malignizaciónpudiéndose transformar con el tiempo en carcinomasinvasivos de células escamosas. Su tratamiento consisteen la destrucción con láser de dióxido de carbono,nitrógeno líquido, electrocoagulación; aplicación tópicade ácido tricloroacético al 35%, 5-fluorouracilo al1-5%, retinoides a concentraciones entre el 0,025% yel 0,1%. La terapia fotodinámica (TF), se está imponiendocomo una alternativa útil en el tratamiento deeste tipo de lesiones. En 1999 la Food and Drug Administration(FDA) aprobó la TF usando el ácido delta 5-aminolevulínico (5-ALA) tópico para el tratamiento delas queratosis actínicas (1).La combinación de sustancias fotosensibilizantescon la exposición a la luz, constituye uno de los tratamientosmás antiguos en Dermatología. Ya en la Indiay en el antiguo Egipto, se ingería una planta rica enpsoralenos, la Ammi majus, para el tratamiento del vitíligo,lepra y otras lesiones cutáneas.Fue Von Tappeiner quien introduce el término Photodynamisagerscheinungo reacción fotodinámica comoaquella que necesitaba luz, una sustancia fotosensibilizantey oxígeno. En 1904 combinó una soluciónal 5% de eosina aplicada tópicamente y luz para tratartumores cutáneos, condilomas y lupus cutáneo.La era moderna de la Terapia Fotodinámica, comienzaen 1960 cuando Lipson y su equipo estudianel uso de hematoporfirina para la detección de tumores.En la década de los setenta, Diamond consiguedestruir tumores en ratones de laboratorio con luzblanca tras la inyección de hematoporfirina. Kelly ySnell consiguen necrosar tumores papilares de vejigasin dañar el tejido sano usando un derivado de la hematoporfirina.Weishaupt, demostró la producción desinglet oxigen tras la absorción de la energía lumínicapor la hematoporfirina y su papel en la necrosis tumoral.En 1978, Dougherty y su equipo presentaron numerososestudios acerca de la aplicación de esta nuevatécnica en el tratamiento de tumores cutáneos conhematoporfirina administrada por vía endovenosa comosustancia fotosensibilizante. La hematoporfirinaparcialmente purificada dio como resultado la aparicióndel Photofrin® aprobado para su uso en el tratamientode tumores gástricos, de esófago, pulmón, yvejiga (2).La administración sistémica de estas sustancias fotosensibilizantesde primera generación, producen unafotosensibilización cutánea durante varias semanas, loque constituye uno de sus principales inconvenientes.Para evitar este efecto no deseado, Kennedy y colaboradoresestablecieron los actuales protocolos de TF tópicautilizando un precursor de la Protoporfirina IX, elácido delta 5-aminolevulínico como profármaco, quea diferencia de las grandes moléculas de porfirinas incapacesde penetrar la piel, sí es capaz de atravesar fácilmentela capa córnea alterada (3).Entendemos por terapia fotodinámica, la destrucciónselectiva oxígeno dependiente de los tejidos expuestosa una fuente de luz previamente fotosensibilizados.Esta modalidad implica el uso combinado deluz, un agente fotosensibilizante y oxígeno para causarfototoxicidad al material biológico (4). Nosotros utilizamoscomo agente fotosensibilizante al ácido 5-aminolevulínicoel cual se forma a partir de la glicina y elsuccinil coenzima A en el interior de la mitocondria.La formación del 5-ALA es el primer paso de la víabiosintética del grupo hemo. Al final de dicha vía seencuentra la protoporfirina IX (Pp IX) a la cual se le incorporaráel hierro gracias a la acción de la enzima ferroquelatasa.Succinil Co A+Glicina5 - ALAmitocondria=======================================PorfobilinógenoUroporfirinógeno IIIcitosol=======================================Protoporfirinógeno IX mitocondriaPp IX+ FerroquelatasaFeHemoLa administración tópica de 5-ALA, estimula la síntesisdel grupo hemo dentro de la célula, produciendouna acumulación de porfirinas endógenas, principalmentede Pp IX. Este acúmulo intramitocondrial de PpIX es debido a que la capacidad de la Ferroquelatasaes limitada, y a que se consigue sobrepasar el mecanismode retroalimentación negativa que produce laconcentración del grupo hemo sobre la síntesis de 5-ALA. El fenómeno de sobreproducción de Pp IX tras la191

Tratamiento de queratosis actínicasFig. 2b. Aspecto de la zona tratada con 2 ciclos de TF transcurridos3 meses.Fig. 2a. Queratosis actínicas antes de ser tratadas con TF.mas y por persistencia de la lesión cuando tras eltratamiento no observamos ningún cambio, es decir,ausencia de respuesta.De las 138 lesiones curadas completamente, 61(46,2%) necesitaron un ciclo de TF; 10 (7,5%) necesitaron2 ciclos; 50 (37,8%) necesitaron 3 ciclos y11 (8,3%) precisaron 5 ciclos. El intervalo de tiempoentre los ciclos es de un mes. El seguimientomáximo de estas lesiones ha sido de 3 años, duranteel cual 6 de estas lesiones, han recidivado: 2 reaparecierona los 3 meses; 2 a los 5 meses y otras 2recidivaron a los 10 meses.En ningún caso fue necesario utilizar anestesialocal durante el tratamiento, ya que éste fue muybien tolerado por todos los pacientes. El edema yeritema de las zonas tratadas con TF desaparece porcompleto a los 7- 10 días. No hemos tenido ningúncaso de infección tras el tratamiento incluso sinaplicar pomadas antibióticas tal y como venimoshaciendo desde hace 2 años, lo único que recomendamosa nuestros pacientes es que se apliquen fríolocal si lo precisan.■ DiscusiónEn Dermatología, la TF es una modalidad terapéuticaque emerge como alternativa a los tratamientosconvencionales para el cáncer cutáneo y otros procesosproliferativos. Los protocolos actuales de TF, aunqueno consiguen resultados superiores a las terapiasconvencionales, sí ofrecen una serie de ventajas: laaplicación tópica de 5-ALA, no produce efectos adversossistémicos ya que no se detectan niveles significativosen plasma de porfirinas (7); no es un tratamientoinvasivo; se consiguen excelentes resultados cosméticossiendo especialmente útil en pacientes con tendenciaa hacer queloides; es muy bien tolerada por lospacientes; se puede utilizar para tratar múltiples lesionescomo en el síndrome del nevo basocelular; enqueratosis extensas; en pacientes que rehusan la cirugía;con marcapasos; de edad avanzada; anticoaguladoso con alteraciones de la coagulación así como enpacientes con algún tipo de riesgo quirúrgico que contraindiquela cirugía; puede utilizarse como terapia paliativay puede aplicarse repetidamente (4).La acción selectiva de la TF viene condicionadapor que la Pp IX se acumula en mayor cantidad en lascélulas tumorales debido al anormal metabolismo delas protoporfirinas, que produce una mayor actividadde enzimas como la porfobilinógeno-deaminasa, responsablede la producción de porfobilinógeno mientrasque la actividad de la ferroquelatasa, es menor (4).Esta especificidad celular así como el hecho de ser uneficaz agente fotosensibilizante, forman la base del usode la Pp IX sintetizada de forma endógena tras la administraciónde 5- ALA en TF (8).Existe una relación directa entre la acumulación dePp IX intracelular y el efecto fototóxico. Si aplicamosla luz en el momento en que la concentración de PpIX sea máxima en las células tumorales y mínima enlas sanas, conseguiremos una mayor selectividad en ladestrucción tumoral. En las células tumorales, se detectaun pico de concentración de Pp IX tras 4 horasde incubación con 5-ALA, mientras que en las célulassanas, este pico se obtiene más tardíamente (9). Tras24 horas, la PpIX ha desaparecido de todas las células(10). No obstante, todavía no existen estudios clínicosamplios que fijan cuál es el tiempo exacto y óptimode aplicación del ALA para cada tipo de tumor.193

Vol. 4, Núm. 3. Abril 2001■ ConclusionesSegún nuestra experiencia, consideramos que la TFes un tratamiento seguro, fácil de aplicar, muy bien toleradopor los pacientes, sin efectos secundarios importantes,que permite tratar zonas extensas o múltipleslesiones con un resultado estético excelente. Enun futuro, serán de gran utilidad los estudios que sevienen realizando para mejorar la eficacia de la TF:métodos que favorezcan la penetración del 5-ALA;mejoras en las fuentes de luz así como la aparición denuevas generaciones de sustancias fotosensibilizantescapaces de conseguir mayores concentraciones en lascélulas alteradas para aumentar el efecto fototóxico.Bibliografía1. Marks R, Ronnie G, Selwood TS. Malignanttransformation of solar keratosesto squamous cell carcinoma. Lancet1988; I: 795-7.2. Dougherty TJ. Photodynamic therapy.Photochem Photobiol 1993; 58: 895-900.3. Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC.Photodynamic therapy with endogenousprotoporphyrin IX: basic principles andpresent clinical experience. J PhotochemPhotobiol B 1990; 14: 275-92.4. Peng Q, Warloe T, Berg K, Moan J, etal. 5-aminolaevulinic acid – based photodynamictherapy. Cancer 1997; 79:2282-2308.5. Patterson MS, Madsen SJ, Wilson BC.Experimental tests of the feasibility ofsinglet oxygen luminiscence monitoringin vivo during photodynamic therapy. JPhotochem Photobiol B Biol 1990; 5:69-84.6. Henderson BW, Dougherty TJ. Howdoes photodynamic therapy works? PhotochemPhotobiol 1992; 55: 145-147.7. Fritsch C, Goerz G, Ruzicka T. Photodynamictherapy in Dermatology.Arch Dermatol 1998; 134: 207-214.8. Kennedy JC, Pottier RH. Endogenousprotoporphyrin IX, a clinically usefulphotosensitizer for photodynamic therapy.J Photochem Photobiol B Biol1992; 275-292.9. Fukuda H, Batlle AMC, Riley PA. Kineticsof porphyrin acumulation in culturedepithelial cells exposed to ALA.Int J Biochem 1993; 25: 1407-1410.10. Linuma S, Farschi SS, Ortel B, HassanT. A mechanistic study of cellularphotodestruction with 5-aminolaevulinicacid – induced porphyrin. Br J Cancer1994; 70: 21-28.Correspondencia:A. Escudero VillanuevaServicio de DermatologíaInstituto Valenciano de Oncología (IVO)C/ P. Beltrán Bágena 8 y 19Valencia194