[ ] POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS - Grupo de ...

CAPÍTULO 19POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS¿Cuándo iniciar la politerapiacon fármacos antiepilépticos?Entre el 60 y el 70 % de los pacientes diagnosticados de epilepsia en países desarrolladosconsiguen la remisión a largo plazo de las crisis gracias al tratamientocrónico con fármacos antiepilépticos (1). La gran mayoría de estos pacientes permanecenlibres de crisis con el primer o segundo fármaco usado en monoterapiay solamente cuando ésta fracasa se utilizan las asociaciones de fármacos antiepilépticos(politerapia).Esta práctica de amplio uso en las dos últimas décadas se ha basado fundamentalmenteen la creencia de que existe un mayor número de efectos secundarioscon la politerapia. No obstante, en un estudio multicéntrico reciente, aleatorizadoy doble ciego, que incluyó a 130 pacientes diagnosticados de crisisparciales o generalizadas tónico-clónicas no tratados previamente, en el que secomparaba la monoterapia con carbamazepina con la politerapia con carbamazepinay ácido valproico, centrado primariamente en la tolerabilidad, no se encontrarondiferencias significativas ni en los efectos secundarios neurológicos o sistémicosni en la eficacia (2). A pesar de esto, el tratamiento antiepiléptico con unsolo fármaco facilita el cumplimiento terapéutico, tiene un menor coste y disminuyela teratogénesis y las interacciones farmacológicas (entre sí y con otros fármacosno antiepilépticos), por lo que existe consenso universal sobre la convenienciade iniciar siempre el tratamiento antiepiléptico en un régimen demonoterapia (3).Si el primer fármaco antiepiléptico en monoterapia, a la dosis máxima tolerada,no consigue el control de las crisis, existe la opción de sustituirlo progresivamentepor otro compuesto en monoterapia (1) o de asociar un segundo anticomicialal primero (4). En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto con 157pacientes con epilepsia parcial sintomática o criptogénica no controlada, tratadoscon un solo fármaco antiepiléptico, en el que se comparaba la monoterapiaalternativa con la politerapia con diversos fármacos antiepilépticos, no se encontrarondiferencias significativas ni en la eficacia ni en la tolerabilidad (5).En este supuesto, puede recomendarse una actitud intermedia, o sea, si el primercompuesto es mal tolerado o falla totalmente en el control de las crisis, debe[ 155 ]

guíaoficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsiaintentarse una monoterapia alternativa y si por el contrario, el primer fármaco esbien tolerado y existe una mejoría parcial en el control de las crisis, debe iniciarsela asociación de un segundo antiepiléptico (3). En todo caso, cuando la adiciónde un nuevo fármaco antiepiléptico consigue dejar al paciente totalmentelibre de crisis, se debe proponer la posibilidad de ensayar la retirada paulatinadel fármaco que tomaba previamente para intentar la conversión a monoterapia.En el caso de que fallen dos intentos de monoterapia, es recomendable comenzartratamiento con politerapia de fármacos antiepilépticos, dado el reducidoporcentaje de éxito con una tercera monoterapia (1).¿Qué fármaco antiepiléptico utilizaren terapia añadida?La elección del fármaco antiepiléptico que se debe utilizar en terapia añadidadepende del tipo de crisis y/o síndrome, de factores dependientes del paciente(edad, sexo y patología asociada), fármacos concomitantes, experiencia delmédico con un determinado compuesto y fundamentalmente de la efectividad(suma de tolerabilidad y eficacia) del fármaco antiepiléptico de elección (6).La eficacia de los fármacos antiepilépticos de uso habitual disponibles en nuestropaís en los distintos tipos de crisis queda reflejada en la Tabla 1. La granmayoría de ellos han demostrado su eficacia en terapia añadida en epilepsiaparcial, secundariamente generalizada o no (3, 6). El ácido valproico, la etosuximida(sólo en crisis de ausencia), el clonazepam, el clobazam, la lamotrigina, eltopiramato y, probablemente, el levetiracetam son eficaces en epilepsia generalizadaidiopática (3, 6). El ácido valproico, el clobazam, la lamotrigina y el topiramatoson eficaces en el tratamiento de las crisis atónicas y tónicas de la epilepsiageneralizada criptogénica o sintomática (3, 6).La edad y sexo también son condicionantes a la hora de utilizar un determinadofármaco antiepiléptico, dado que algunos efectos secundarios, interacciones, eincluso el nivel de eficacia son diferentes en las distintas edades. Algunos efectossecundarios son casi exclusivos de la mujer y se debe tener en cuenta laposibilidad de gestación en edad fértil, por los riesgos de efectos secundariosen el neonato y por la teratogénesis. La patología médica asociada podríamodular la elección del fármaco antiepiléptico que se añada, puesto que éstepuede exacerbar determinadas enfermedades, las vías de eliminación del antie-[ 156 ]

CAPÍTULO 19POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOSpiléptico pueden estar alteradas por insuficiencia renal o hepática (es deseableutilizar un compuesto cuya eliminación sea diferente al del órgano afecto) y porla posibilidad de interacciones con otra medicación. Los fármacos que estétomando el paciente constituyen un punto importante a la hora de asociar unanticomicial, dada la posibilidad de efectos secundarios neurológicos o generalesaditivos y de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas (7).No se han realizado comparaciones entre los fármacos antiepilépticos dereciente introducción y los clásicos en ensayos que analicen la efectividad dife-TABLA 1. Eficacia de los fármacos antiepilépticos en los distintos tipos de crisis(modificada de la Ref. 3).GeneralizadasAtónicas/Fármaco Parciales tónico-clónicas Ausencias Mioclonías tónicasÁcido valproico + + + + +Carbamazepina + + — — 0Clonazepam/clobazam + + ¿ + +Etosuximida 0 0 + 0 0Fenitoína + + — — 0Fenobarbital/primidona + + 0 ¿+? ¿Gabapentina + + — — 0Lamotrigina + + + + +Levetiracetam + + + + ¿Oxcarbazepina + + 0 0 0Pregabalina + — — — —Tiagabina + + — — 0Topiramato + + ¿ + +Vigabatrina + + — — ¿+ = Eficaz // ¿+? = Probablemente eficaz // 0 = Ineficaz— = Empeoramiento de crisis // ¿ = Desconocido[ 157 ]

guíaoficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsiaTABLA 2. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos(modificada de las Refs. 3 y 11).FármacoÁcidovalproicoBloqueocanalesNa +PotenciaciónGABABloqueocanalesCa 2+ tipo TBloqueootros canalesCa 2+Modulacióncanales K +++ ++ + +AntagonismoglutámicoCarbamazepina +++ + +Clonazepam/clobazam+ +++ +Etosuximida +++Fenitoína +++ + +Fenobarbital/primidona++ +++ + ++Gabapentina + ++ +Lamotrigina +++ +Levetiracetam + + +Oxcarbazepina +++ + + +Pregabalina + ++ ++Tiagabina +++Topiramato ++ ++ ++Vigabatrina ++++++ Acción bien documentada y considerada como la primaria del efecto antiepilépticodel fármaco.++ Acción probable con significado clínico.+ Acción posible o apreciada a concentraciones supraterapéuticas del fármaco.rencial en terapia añadida, aunque globalmente los nuevos antiepilépticos presentanun mejor perfil de tolerabilidad, con menos efectos secundarios neurológicosy sistémicos, y con una eficacia más o menos similar en epilepsia parcialrefractaria (8). En los metaanálisis realizados de ensayos clínicos[ 158 ]

CAPÍTULO 19POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOSpracticados con los nuevos fármacos antiepilépticos en terapia añadida en epilepsiaparcial refractaria, se ha podido estratificar el grado de eficacia de éstos,aunque sin diferencias significativas entre ellos, y los efectos adversos han sidoproporcionales al nivel de eficacia (9, 10). No obstante, estas revisiones sistemáticaspueden ser engañosas, dado que fueron combinadas todas las dosisutilizadas para los análisis y se asumió que las poblaciones estudiadas eransimilares en todos los ensayos (6).Existe evidencia de que la politerapia basada en los mecanismos de acción de losfármacos antiepilépticos puede incrementar la efectividad del tratamiento. En laTabla 2 están reflejados los mecanismos de acción de los principales fármacosantiepilépticos disponibles en nuestro país. En general, los mejores resultados seobtienen con aquéllos con mecanismos de acción complementarios (11), fundamentalmenteen los pacientes con varios tipos de crisis. Dichos mecanismos deacción, no obstante, son todavía parcialmente desconocidos para algunos compuestosy el espectro clínico a veces no se corresponde con el mecanismo deacción establecido. En particular, se ha demostrado una efectividad aumentada (enla eficacia y tolerabilidad) con la combinación de fenobarbital/fenitoína, ácido valproico/fenitoína,ácido valproico/carbamazepina y carbamazepina/vigabatrina encrisis generalizadas tónico-clónicas y crisis parciales; ácido valproico/etosuximidaen crisis de ausencia y ácido valproico/lamotrigina en todos los tipos de crisis.Otras combinaciones, como las de fenitoína/clonazepam, fenobarbital/topiramato,carbamazepina/topiramato y lamotrigina/topiramato, han demostrado su eficaciaen ensayos clínicos, aunque la toxicidad no se ha incluido en los mismos (3, 11).¿Cuántos fármacos pueden asociarseen la politerapia antiepiléptica?Si la primera asociación de fármacos no es efectiva y no existe indicación de tratamientoquirúrgico, se debe intentar una secuencia de combinaciones de fármacoscon mecanismos de acción complementarios. En caso de que alguna deesas combinaciones sea bien tolerada y reduzca la frecuencia y severidad de lascrisis, se puede intentar la asociación de un tercer anticomicial con diferentespropiedades farmacodinámicas.Una reducción de la dosis de los fármacos antiepilépticos consumidos puede ayudara que se tolere mejor el que se va a introducir. Ahora bien, al establecer un tra-[ 159 ]

guíaoficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsiatamiento antiepiléptico crónico en pacientes con crisis no controladas en régimende politerapia, no subsidiarios de tratamiento quirúrgico, es necesario ponderar elgrado de eficacia y los efectos secundarios de los fármacos antiepilépticos asociados,fundamentalmente su neurotoxicidad. En estos pacientes, abolir las crisisepilépticas más severas (generalizadas tónico-clónicas, tónicas o atónicas) conuna reducción global del número de ellas, puede ser el objetivo primordial, con talde evitar efectos indeseables a largo plazo con la asociación de numerosos fármacosantiepilépticos y así poder obtener la mejor calidad de vida posible.En una revisión reciente, de 2881 pacientes en tratamiento antiepiléptico, el 56%habían estado libres de crisis durante el último año, de los cuales 1285 estabanTABLA 3. Asociaciones de fármacos antiepilépticos (14).AsociacionesbeneficiosasAsociacionessupuestamentebeneficiosasPosibles asociacionesbeneficiosas/perjudicialesque deberían vigilarseAsociacionessupuestamenteperjudicialesÁcido valproico+ etosuximida.Carbamazepina/oxcarbazepina + ácidovalproico.Fenobarbital/primidona +fenitoína/carbamazepina/ácido valproico.Fenobarbital/primidona +clonazepam/clobazam.Ácido valproico+ lamotrigina.Carbamazepina/oxcarbazepina/fenitoína + gabapentina/levetiracetam/pregabalina.Ácido valproico +clonazepam.Fenobarbital/primidona +lamotrigina/tiagabina/topiramato.Lamotrigina/ácidovalproico + gabapentina/levetiracetam/pregabalina/tiagabina/topiramato/zonisamida.Carbamazepina +clonazepam.Carbamazepina +fenitoína.Fenitoína + ácido valproico.Carbamazepina/oxcarbazepina/fenitoína + lamotrigina.Carbamazepina/fenitoína +tiagabina/topiramato.Carbamazepina/lamotrigina/ácido valproico + vigabatrina.[ 160 ]

CAPÍTULO 19POLITERAPIA CON FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOSen monoterapia, 287 habían tomado dos fármacos antiepilépticos, 42 habíantomado tres y tan sólo tres pacientes habían tomado cuatro anticomiciales asociados(12). El consumo de cuatro o más antiepilépticos simultáneos, aparte deno mejorar la eficacia, incrementa los efectos adversos, las interacciones y elgrado de incumplimiento terapéutico. Es recomendable usar dos o, a lo sumo,tres fármacos antiepilépticos asociados, que pueden rotarse en caso de toleranciafarmacológica.RecomendacionesSiempre se debe comenzar un tratamiento antiepiléptico con un solo fármaco.Si el primer fármaco se tolera mal o falla totalmente en el control de las crisis,debe intentarse una monoterapia alternativa con otro compuesto.Si el primer fármaco se tolera bien y produce mejoría, pero no un control totalde las crisis, se debe iniciar una asociación con un segundo fármaco.Tras el fracaso de dos fármacos en monoterapia se debe iniciar tratamientocon dos fármacos asociados.En la elección de fármacos en terapia añadida se debe tener en cuenta eltipo de crisis y síndrome epiléptico, la edad, el sexo y la patología asociadadel paciente, los fármacos que toma y, fundamentalmente, la efectividad delfármaco que se va a añadir.Existe evidencia de una mayor efectividad en la asociación de fármacosantiepilépticos con mecanismos de acción complementarios.En pacientes con crisis no controladas, se debe mantener la politerapia crónicacon dos o, a lo sumo, tres fármacos, que pueden rotarse en caso detolerancia farmacológica.Bibliografía1. Kwan, P., Brodie, M.J. Early identification of refractory epilepsy. NEnglJMed2000; 342: 314-319.2. Deckers, C.L., Hekster, Y.A., Keyser, A., Van Lier, H.J., Meinardi, H., Renier,W.O. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blindrandomized study. Epilepsia 2001; 42: 1387-1394.3. Brodie, M.J., Kwan, P. Staged approach to epilepsy management. Neurology2002; 58 (Supl. 5): S2-S8.4. Elger, C.E., Fernández, G. Options after the first antiepileptic drug has failed.Epilepsia 1999; 40 (Supl. 6): S9-S12.[ 161 ]

guíaoficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia5. Beghi, E., Gatti, G., Tonini, C., Ben-Menachem, E., Chadwick, D.W.,Nikanorova, M. y cols. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy inpatients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre,randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res 2003; 57: 1-13.6. French, J.A., Kanner, A.M., Bautista, J., Abou-Khalil, B., Browne, T., Harden,C.L. y cols.; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology; Quality Standards Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Efficacy andtolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy:report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee andQuality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology andthe American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1261-1273.7. Patsalos, P.N., Froscher, W., Pisani, F., Van Rijn, C.M. The importance of druginteractions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002; 43: 365-385.8. Devinsky, O., Cramer, J. Safety and efficacy of standard and new antiepilepticdrugs. Neurology 2000; 55 (Supl. 3): S5-S10.9. Marson, A.G., Kadir, Z.A., Hutton, J.L. The new antiepileptic drugs: asystematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997; 38: 859-880.10. Cramer, J.A., Fisher, R., Ben-Menachen, E., French, J., Mattson, R.H. Newantiepileptic drugs: comparison of key clinical trials. Epilepsia 1999; 40:590-600.11. Deckers, C.L., Czuczwar, S.J., Hekster, Y.A., Keyser, A., Kubova, H., Meinardi,H. y cols. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms ofaction: the evidence reviewed. Epilepsia 2000; 41: 1364-1374.12. Stephen, L.J., Brodie, M.J. Seizure freedom with more than one antiepilepticdrug. Seizure 2002; 11: 349-351.13. Armijo, J.A., Herranz, J.L. Politerapia racional en epilepsia I. Concepto yfundamentos. Rev Neurol 2007; 45 (2): 95-109.14. Armijo, J.A., Herranz, J.L. Politerapia racional en epilepsia III. Posiblesasociaciones de antiepilépticos. Rev Neurol 2007, 45 (4): 236-244.[ 162 ]