Epilepsia vascular - Grupo de Epilepsia de la SEN

Epilepsia vascular
José Ángel Mauri Llerda, Carlos Tejero Juste
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Concepto y clasificación
de la epilepsia vascular
El ictus es una causa frecuente de crisis epilépticas
y de epilepsia en el adulto y la causa más frecuente
en el anciano. Estudios recientes nos muestran
que podemos identificar la causa de la epilepsia
en pacientes mayores de 60 años hasta en un
77% de los casos, y de estos el 45% corresponde a
pacientes con enfermedad cerebrovascular 1 .
El ictus en fase aguda tiene una mortalidad al mes
de un 20%, un 10% adicional en el siguiente año y
un 10% acumulado en años sucesivos 2 . Alrededor
del 20% de los pacientes que sobreviven a un ictus
quedan con secuelas funcionales importantes. La
prevalencia del ictus se ha mantenido estable en
los últimos años debido principalmente al incremento
de la población anciana.
Resulta muy importante definir y diferenciar dos
tipos diferentes de crisis que aparecen después de
un ictus, pues tienen mecanismos fisiopatológicos
y pronóstico diferentes 3 :
• Crisis precoces: suponen alrededor de una tercera
parte de todas las crisis y su definición temporal
varía según los estudios entre 24 horas y 4
semanas, aunque el periodo de tiempo más
aceptado es el de su presentación hasta una semana
tras el ictus.
• Crisis tardías: son aquellas que se presentan a
partir de la primera semana después del ictus.
• Epilepsia vascular: se define como “la presentación
de crisis recurrentes (dos o más) después
de la primera semana del ictus”.
La Liga Internacional contra la Epilepsia define la
epilepsia vascular como la “presentación de dos o
más crisis no provocadas que se presentan al menos
una semana después de un ictus”.
Epidemiología
La enfermedad cerebrovascular es causa de epilepsia
global en un 11% de todas las etiologías 4,5 .
Esta tasa es mucho mayor si consideramos los pacientes
ancianos, en los que un tercio de las crisis
epilépticas son de etiología vascular.
La incidencia de crisis epilépticas después del ictus
varía entre el 2% y el 67% 6 . Los trabajos sobre
crisis en pacientes con ictus isquémicos son más
consistentes, con unos datos de crisis precoces
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J. Á. Mauri Llerda, C. Tejero Juste
que oscilan entre el 2,2% y el 6,5% y de crisis tardías
y de epilepsia entre el 2% y el 4% 4,7 .
En lo que respecta al estatus epiléptico, el ictus representa
el 24,8% de todas las etiologías. El riesgo
global de estatus epiléptico tras el ictus se sitúa
entre el 0,14% y el 0,9% 8,9 .
Fisiopatología
• Crisis precoces. La mayoría de los estudios sitúan
su origen en el área de penumbra isquémica
que rodea la zona del infarto. Básicamente se
debe a una concentración incrementada del glutamato
(que da lugar a excitotoxicidad), alteración
del balance electrolítico, destrucción de
los fosfolípidos de membrana y secreción de
ácidos grasos libres. En resumen, se trata de
crisis relacionadas con una disfunción bioquímica
celular 10 .
En los pacientes con hemorragia subaracnoidea
las crisis precoces se han relacionado con la cantidad
de sangre en las cisternas basales, que se
encuentra en contacto directo con los lóbulos
frontales y temporales 11 .
En la hemorragia cerebral se pueden combinar
como factores productores de crisis la existencia
de una lesión ocupante de espacio, la isquemia focal
y depósitos de hemosiderina, que consiguientemente
producen una irritación cerebral focal 11 .
• Crisis tardías y epilepsia. Las crisis tardías y la
epilepsia se han relacionado básicamente con la
producción de una cicatriz meningovascular
que da lugar a un incremento de la excitabilidad
neuronal 12 .
Basándonos en los datos comentados, el momento
más probable para la presentación de epilepsia
vascular se sitúa entre los dos y los tres años
después del ictus.
Factores de riesgo de presentación
de epilepsia vascular
• Gravedad del ictus. Aunque los estudios no son
concluyentes, un estudio reciente 13 nos muestra
que una puntuación de la escala escandinava de
ictus por debajo de 30 predice el riesgo de epilepsia
vascular con un riesgo mayor de 4,9. No
obstante, existen otros trabajos que no encuentran
una asociación significativa entre el tamaño
del infarto o la hemorragia y el desarrollo de
epilepsia vascular 14 .
• Localización del ictus. Los ictus de localización
cortical son el factor de riesgo más consistente
de crisis precoces 10,15 si se comparan con infartos
subcorticales. No obstante, las crisis epilépticas
también pueden presentarse entre el 2,6% y el
3,5% de los infartos lacunares. Otros estudios no
han sido tan concluyentes a la hora de valorar la
localización cortical como factor de riesgo independiente.
Se ha debatido y considerado en otros
trabajos si los islotes de tejido cerebral conservado
dentro del infarto podrían representar otro
factor de riesgo de epilepsia vascular.
• Subtipo de ictus. Los ictus hemorrágicos, las
trombosis venosas cerebrales y la hemorragia
subaracnoidea se han correlacionado con un
riesgo mayor de crisis epilépticas si lo comparamos
con el ictus isquémico, al menos de crisis
precoces 4,16 . No obstante, no está totalmente
aclarado si el riesgo de crisis tardías y epilepsia
es mayor con las entidades mencionadas. Un estudio
reciente 6 ha encontrado que el riesgo de
epilepsia vascular fue de un 12,8% en ictus hemorrágicos
frente a un 2,7% en infartos isquémicos.
De la misma manera, la tasa de epilepsia varía
entre el 5% y el 26,6% en los pacientes con trombosis
venosa cerebral, y se aproxima al 7% en la
hemorragia subaracnoidea 4 .
• Presentación de crisis precoces o una crisis tardía.
Existen varios trabajos que encuentran un
mayor riesgo de epilepsia en pacientes que presentan
crisis precoces dentro de la primera semana
tras el ictus 17 . El riesgo de epilepsia en los
pacientes que presentan una crisis tardía se sitúa
entre el 54% y el 66%.
• Enfermedades médica previas al ictus. Se ha objetivado
que la hipercolesterolemia previa al ictus
es un factor preventivo frente a las crisis tras
el ictus y la demencia previa incrementa el riesgo
de crisis tardías tras el infarto cerebral 18,19 . De
la misma forma, los pacientes con crisis epilépticas
precoces presentan un riesgo más elevado de
demencia de nuevo comienzo 20 .
Tipos de crisis epilépticas
Dado que la mayor parte de las crisis epilépticas en
estos pacientes se deben a una lesión localizada, la
mayoría de las crisis son de tipo focal. Un estudio 21
observó que la mayoría son crisis parciales simples
(61%), seguidas de las crisis con generalización secundaria
(28%). Las crisis precoces con mayor frecuencia
suelen ser parciales, mientras que las tardías
suelen ser secundariamente generalizadas. En
4
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Epilepsia vascular
un 9% de todos los pacientes puede presentarse
estatus epiléptico.
Repercusión de las crisis
en la evolución del ictus
El impacto de las crisis epilépticas en la mortalidad
y el grado de dependencia constituye un tema
de debate. Hay estudios que encuentran un incremento
de la tasa de mortalidad en pacientes con
ictus y crisis precoces de forma opuesta a otras
que no objetivan diferencias. En los ictus hemorrágicos
las crisis precoces se han asociado con un
empeoramiento en la puntuación de las escalas de
ictus, así como con un incremento del efecto de
masa en lo referente al desplazamiento de la línea
media en los estudios seriados de TC cerebral 22 .
Las crisis tardías también podrían tener influencia
en la evolución funcional a largo plazo de los pacientes
con ictus, aunque los resultados de diferentes
trabajos no han sido concluyentes. La mayor
parte de los estudios están a favor de que las crisis
tardías empeorarían la evolución funcional tras el
ictus, aunque existen limitaciones de tipo metodológico
para sentar una conclusión definitiva 23 .
Los pacientes que presentan una crisis epiléptica
después de la edad de 60 años y sin antecedentes de
ictus tienen un riesgo más elevado de sufrir un ictus,
lo cual sostiene la hipótesis de que la epilepsia
en el anciano podría representar la manifestación
inicial de una patología cerebrovascular oculta.
Pruebas diagnósticas
complementarias en la
epilepsia vascular
El EEG suele ser anormal en los pacientes con ictus
agudo, pero las alteraciones son inespecíficas. Los
pacientes cuyo EEG muestra enlentecimiento focal,
puntas, ondas agudas o descargas periódicas lateralizadas
epileptiformes (PLED) presentan un riesgo
más elevado de presentar crisis epilépticas 24 . Los
PLED se presentan en un 25% de los pacientes con
crisis precoces y solamente en un 1% de las crisis
tardías. Por lo tanto, este patrón epileptiforme es un
factor de riesgo de crisis epilépticas 15 .
El EEG es un estudio muy útil para el manejo de
los pacientes con estatus epiléptico, en especial el
estatus no convulsivo. No obstante, el EEG puede
ser normal en el estatus epiléptico focal motor asociado
con pequeños infartos corticales.
Las pruebas de neuroimagen (TC cerebral o resonancia
magnética) también son imprescindibles en los
pacientes con crisis epilépticas para descartar un
nuevo ictus. Los pacientes que presentan un empeoramiento
transitorio de sus déficits neurológicos tras
un ictus isquémico deben ser evaluados por la posibilidad
de presentación de crisis inhibitorias 25 . Se ha
visto también en algunos trabajos que los pacientes
con áreas de tejido cerebral aparentemente conservado
dentro de la zona del infarto tienen un mayor
riesgo de presentar crisis epilépticas y epilepsia.
Tratamiento
El tratamiento antiepiléptico en el paciente con
epilepsia vascular estará indicado siempre que presenten
dos o más crisis tardías. En el caso de una
primera crisis no hay un consenso al respecto;
hemos comentado que el riesgo de recurrencia se
sitúa entre el 50% y el 66%, por lo cual, dado el mayor
riesgo de morbilidad en el paciente por lo general
anciano con epilepsia vascular, lo más aceptado
es iniciar el tratamiento tras una primera crisis
tardía. No obstante, algunos trabajos recientes 26
no muestran diferencias entre la tasa de remisión a
largo plazo el tratamiento precoz tras una primera
crisis y el tratamiento diferido. En lo referente a las
crisis precoces tras el ictus, está claro que el tratamiento
antiepiléptico deberá mantenerse durante
un corto espacio de tiempo, nunca superior al mes.
Prácticamente no existen estudios específicos del
tratamiento en la epilepsia vascular, a excepción
del de Álvarez Sabin et al. 27 , que muestra una alta
tasa de respuesta de los pacientes tras el tratamiento
con gabapentina. Por lo tanto, el resto de
los estudios se centran más en el tratamiento de la
epilepsia en el anciano.
La eficacia del tratamiento antiepiléptico en el anciano
es elevada, con alrededor del 80% de los pacientes
libres de crisis con el fármaco adecuado 28 .
La elección del tratamiento va a depender de diversos
factores: el tipo de crisis, las características del
fármaco y del paciente, en especial características
farmacocinéticas, efectos adversos, interacciones,
intervalos de dosis, eficacia o empeoramiento de
otras posibles enfermedades asociadas con frecuencia
en estos pacientes (dolor neuropático, problemas
cognitivos, ansiedad y depresión).
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J. Á. Mauri Llerda, C. Tejero Juste
Consideraciones farmacológicas
del tratamiento en el anciano
La farmacocinética y la farmacodinámica de los
antiepilépticos es diferente en el paciente anciano.
Las alteraciones en la farmacocinética incluyen
reducción en la absorción oral, alteraciones en la
unión a proteínas plasmáticas, alteraciones en el
volumen de distribución (incrementado), metabolismo
hepático disminuido, inducción enzimática,
interacciones y excreción renal. Las interacciones
farmacológicas son más probables en pacientes
polimedicados, como suele ser la población anciana.
Las alteraciones farmacodinámicas que se deben
considerar serán alteraciones relacionadas
con la edad en la distribución y densidad de receptores,
afinidad y función de los receptores, la liberación
de neurotransmisores y la función en el sistema
autónomo y en la homeostasis 29 . La
polifarmacia va a contribuir a la presencia de interacciones
farmacológicas complejas e impredecibles,
con la consiguiente alteración de la cinética
y la dinámica de los fármacos, lo que va a resultar
en una tolerabilidad disminuida y unos efectos
adversos más frecuentes. Como la mayoría de los
antiepilépticos son efectivos en el anciano, el tratamiento
debe guiarse básicamente por los posibles
efectos adversos y las interacciones con los
fármacos concomitantes.
Selección del tratamiento antiepiléptico
Hoy en día disponemos de un amplio número de
fármacos antiepilépticos, prácticamente todos eficaces
en el control de las crisis epilépticas en el
anciano, por lo que, como ya hemos mencionado,
va a resultar básico elegir fármacos con mejor tolerabilidad
y que carezcan de interacciones en pacientes,
por lo general, polimedicados.
Fármacos antiepilépticos clásicos
En este apartado mencionaremos las benzodiacepinas
(diacepam, loracepam y midazolam), el fenobarbital,
la fenitoína, la carbamacepina y el ácido
valproico.
• Benzodiacepinas: son de utilidad en situaciones
agudas. Para el tratamiento crónico no suelen
utilizarse en el anciano debido a su toxicidad.
• Fenobarbital: debido a sus interacciones y a su
toxicidad no solemos usarlo en el anciano.
• Carbamacepina y ácido valproico: los más utilizados
en el tratamiento de la epilepsia en el anciano
son la carbamacepina y el ácido valproico.
Un aspecto importante que hay que recordar de
ambos es que se unen de forma marcada a proteínas,
por lo que pueden presentarse síntomas de
neurotoxicidad en casos (frecuentes en el anciano
con otras enfermedades crónicas) de hipoalbuminemia,
con concentraciones totales del fármaco
dentro del rango terapéutico; en estos casos
resulta útil la determinación de los niveles de
fármaco libres. Lo mismo sucedería con la fenitoína,
que prácticamente ya no utilizamos debido
a sus efectos adversos a corto y largo plazo 30 .
Nuevos fármacos antiepilépticos
Los nuevos fármacos antiepilépticos de segunda
generación, tales como gabapentina, oxcarbacepina,
lamotrigina, topiramato y levetiracetam, resultan
fármacos preferidos como tratamiento de elección
en la epilepsia del anciano debido a su mejor
tolerancia, al menor número de efectos adversos
en general, y en especial cognitivos o sedantes y al
menor número de interacciones y/o alteraciones
de tipo metabólico (tabla I).
Los pocos estudios comparativos llevados a cabo
en el anciano entre los fármacos antiepilépticos
clásicos y los nuevos antiepilépticos podemos
resumirlos en: nos muestran un perfil de eficacia
similar, un porcentaje de efectos adversos menor
con los nuevos antiepilépticos y un alto porcentaje
de pacientes que abandonan los estudios tanto
con los fármacos clásicos como con los nuevos
antiepilépticos. La recomendación, por lo tanto,
para este grupo de enfermos es comenzar el tratamiento
a dosis muy bajas con lentos incrementos
hasta conseguir el control de las crisis epilépticas.
Necesitamos un número más elevado de estudios
para establecer las órdenes de preferencia en la
elección del tratamiento antiepiléptico 31 .
Tabla I. Interacciones hepáticas o renales
de los antiepilépticos
Metabolismo hepático. Alto potencial de interacción
• Fenitoína • Primidona • Fenobarbital
• Valproato • Carbamacepina
Metabolismo hepático. Bajo potencial de interacción
• Lamotrigina • Zonisamida • Oxcarbacepina • Topiramato
Metabolismo renal. Bajo potencial de interacción
• Gabapentina • Levetiracetam • Pregabalina
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Epilepsia vascular
Alrededor del 10% de ancianos institucionalizados
en Estados Unidos se encuentran en tratamiento
con uno o más fármacos antiepilépticos, en comparación
con el 1,6% de los ancianos que residen
en la comunidad. Los estudios epidemiológicos en
residencias de ancianos en EE.UU. nos muestran
que los fármacos antiepilépticos más empleados
siguen siendo los clásicos 32 : fenitoína (52%), ácido
valproico (19%), gabapentina (17%) y carbamacepina
(11%). La fenitoína ha mostrado un número
muy elevado de posibles efectos adversos e interacciones,
entre ellos un gran incremento del
riesgo de caídas y de fracturas, en especial debido
a osteoporosis y osteopenia (esto se ha correlacionado
con todos los fármacos que se metabolizan
por el sistema enzimático hepático P-450, es
decir, fenobarbital, fenitoína y carbamacepina).
Los estudios en residencias de ancianos también
han mostrado que un número elevado de ancianos
en tratamiento antiepiléptico se encuentran tomando
otros fármacos que pueden presentar interacciones
como antidepresivos (18,9%), antipsicóticos
(12,7%), benzodiacepinas (22,4%), hormonas tiroideas
(14%), antiácidos (8%), calcioantagonistas 6,9 ,
anticoagulantes (5,9%) y cimetidina (2,5%). La media
de medicaciones que toman estos pacientes además
de sus antiepilépticos es de cinco fármacos 33,34 .
Directrices futuras
En primer lugar, creo es necesario un número
mayor de estudios comparativos entre antiepilépticos
clásicos y nuevos antiepilépticos en el tratamiento
de la epilepsia en el anciano, en especial
valorando las comorbilidades asociadas como
demencia, dolor neuropático, trastornos conductuales
o afectivos.
No existe ningún estudio sobre la posibilidad de
discontinuación del tratamiento antiepiléptico en
este grupo de pacientes, debido a que la mayoría
de las crisis son de tipo sintomático y por lo tanto
se presupone un alto riesgo de recaída tras la retirada.
No obstante, nos interesarían datos objetivos
sobre el riesgo real de recurrencia tras la retirada.
Necesitaremos también orientar los trabajos hacia
la valoración funcional y social mediante escalas
de calidad de vida en este tipo de pacientes (QUO-
LIE 31 u otras).
Existen pocos casos de pacientes ancianos con
epilepsia refractaria a los que se les ha realizado
cirugía de la epilepsia mediante lobectomía temporal,
en general con baja morbimortalidad pero con
peores resultados globales. Por lo tanto, aunque
son necesarios más estudios, el paciente anciano
no debe ser excluido del tratamiento quirúrgico en
función únicamente de la edad.
En ancianos epilépticos farmacorresistentes hay
también un número reducido de casos a los que se
les ha colocado un estimulador vagal, con buenos
resultados en cuanto a mejoría del número de crisis
y escalas de calidad de vida.
En el anciano epiléptico el pilar básico del tratamiento
continúan siendo los fármacos. La mayoría quedarán
libres de crisis, pero resulta muy importante, y
más en este grupo de pacientes, minimizar los efectos
adversos, reducir el número de interacciones y
mejorar la farmacocinética y la farmacodinámica;
con todo esto lograremos mayores probabilidades
de eficacia y en este sentido los nuevos fármacos
antiepilépticos son superiores a los clásicos.
El tratamiento se basará en el análisis cuidadoso de
los riesgos y beneficios de los diversos fármacos
antiepilépticos. Basándonos en criterios de tolerabilidad,
farmacocinética e interacciones, está claro que
los antiepilépticos clásicos, en especial la fenitoína y
los barbitúricos, deben evitarse en el anciano.
Lamotrigina, gabapentina o levetiracetam deberían
ser considerados como tratamiento antiepiléptico
de inicio en el anciano con crisis de inicio parcial,
siendo también oxcarbacepina, topiramato o valproato
potencialmente eficaces. En el caso raro de crisis
primariamente generalizadas en el anciano, carecemos
de datos viables de eficacia, pudiendo ser
útiles carbamacepina, lamotrigina, oxcarbacepina,
topiramato o valproato. No obstante, son necesarios
ensayos comparativos de eficacia para evaluar los
fármacos de elección en estos pacientes. Sólo en
casos raros de epilepsia farmacorresistente podríamos
considerar la cirugía de la epilepsia.
Resumen y conclusiones
Las crisis epilépticas y la epilepsia son frecuentes
en los pacientes que han sufrido un ictus cerebral
(2-4%). Resulta importante diferenciar el momento
en el que se presentan las crisis tras el ictus,
pues su epidemiología, sus mecanismos fisiopatológicos,
su pronóstico y su tratamiento son diferentes.
La gravedad del ictus y el ictus hemorrágico
parecen ser los factores de riesgo más impor-
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J. Á. Mauri Llerda, C. Tejero Juste
tantes para el desarrollo de epilepsia vascular. Las
crisis epilépticas pueden incrementar la mortalidad
del ictus en fase aguda y a largo plazo empeorar
las secuelas funcionales.
Únicamente existe un estudio que valora de forma
específica el tratamiento de la epilepsia vascular,
con buenos resultados con gabapentina. Por lo
tanto, el tratamiento de la epilepsia vascular deberá
ser el mismo que el de otras epilepsias parciales
en el anciano. En este sentido, los nuevos antiepilépticos
(gabapentina, lamotrigina y levetiracetam)
mejoran la tolerabilidad si los comparamos
con los clásicos y no interaccionan con otros
tipos de fármacos que, por lo general, toman los
pacientes ancianos.
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