(12) Práctica 2. Pielonefritis.en

Reseñas
combinado con tasas de resistencia a la meticilina de hasta el
86%, ha llevado a los investigadores a investigar la patogenia deS.
aureusITU113,125. El cateterismo urinario es el factor de riesgo más
importante para complicaciones resistentes a la meticilina.S.
aureus(SARM) ITU125,127. Al igual que conenterococoCAUTI, la
interacción con el fibrinógeno es clave para la patogénesis de
MRSA en varios hábitats128. Sin embargo, las cepas de MRSA no
codifican pili, sino que utilizan componentes microbianos de la
superficie que reconocen moléculas de matriz adhesiva
(MSCRAMM) para mediar la unión a catéteres recubiertos de
fibrinógeno.129(Higo.3). Específicamente, se ha demostrado que el
factor de aglomeración B (ClfB) tiene un papel activo en la
patogenia de la CAUTI por SARM, mientras que ClfA es
importante para la infección sistémica.130,131. Además, MRSA
potencia la inflamación mediada por catéter al aumentar la
expresión de IL-1α, IL-1β, IL-6 y TNF para promover la liberación
de fibrinógeno y la persistencia bacteriana en la vejiga en un
modelo de ratón con CAUTI130(Higo.3).
Proteus mirabilis.Aunque las ITU y CAUTI adquiridas en la
comunidad a corto plazo son causadas principalmente por
infecciones monomicrobianas, la mayoría de las ITUAC en
pacientes con catéteres durante períodos prolongados (más de
30 días) son de naturaleza polimicrobiana132,133.P. mirabilis, una
bacteria gramnegativa que es casi omnipresente en el suelo y el
agua, es un componente común de las comunidades
polimicrobianas de CAUTI en pacientes con catéteres durante
períodos prolongados133,134.P. mirabilisutiliza varios factores
canónicos de virulencia para establecer la infección en la vejiga,
incluidos los flagelos y los resistentes a la manosa adhesiva
Proteo-como (MR/P) fimbrias135(Higo.3). Además,
P. mirabilisexpresa altos niveles de ureasa, una enzima que
puede hidrolizar la urea a amoníaco y elevar el pH de la orina
para facilitar la formación de cálculos renales135. Aunque el
transporte de esta enzima no es infrecuente en uropatógenos,P.
mirabilisLa actividad de la ureasa genera un pH urinario
sustancialmente más alto que cualquiera de sus contrapartes
uropatógenas, lo que permite la formación de biopelículas
cristalinas que brindan un nicho protector durante el tratamiento
con antibióticos, lo que promueve la recurrencia.136. Trabajos
recientes han revelado que, al igual que la UPEC,P. mirabilis
invade las células paraguas superficiales de la vejiga y forma IBC
en el urotelio137. Sin embargo, estos IBC son más pequeños y más
escasos que sus contrapartes de la UPEC. En cambio, la mayoríaP.
mirabilisLas bacterias forman grandes grupos extracelulares en
la luz de la vejiga que funcionan como el nido para la formación
de cálculos en la vejiga.137. Estos grupos dependen tanto de las
fimbrias MR/P como de la ureasa.(Higo.3). Además, la coinfección
conEscherichia, enterococo,KlebsiellaoPseudomonasespecies en
un modelo de ratón de CAUTI aumenta la actividad de la ureasa
de
P. mirabilis, lo que resulta en una mayor gravedad de la enfermedad y
diseminación a otros sistemas de órganos138.
Terapéuticas emergentes
Los conocimientos mecanísticos proporcionados por los estudios
interdisciplinarios descritos hasta ahora han informado el desarrollo
de nuevos enfoques terapéuticos que ahorran antibióticos para el
tratamiento y la prevención de las infecciones urinarias. Estos
enfoques, que se enfocan tanto en los procesos bacterianos como en
los del huésped, se describen brevemente en las siguientes secciones y
se resumen enMesa2. Dado que el 9% de todos
las prescripciones de antibióticos en el entorno ambulatorio en los
Estados Unidos están escritas para el tratamiento de la ITU, las ITU
están a la vanguardia del problema de la resistencia a los antibióticos
139. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar terapias
que ahorren antibióticos para el tratamiento de la UTI.
Antiadherentes glucomiméticos.Muchos uropatógenos
comunes han desarrollado varias estrategias para adherirse a los
tejidos del huésped para colonizar hábitats específicos y causar
infección. La unión mediadora de pilus de UPEC y otras bacterias
gramnegativas a los restos de azúcar en las glucoproteínas
puede inhibirse mediante la presencia de pequeñas moléculas
glucomiméticas que superan competitivamente las interacciones
con el receptor al ocupar el bolsillo de unión de la adhesina
fimbrial. Los manósidos son análogos de manosa de alta afinidad
que se unen a la adhesina FimH en la punta de los pelos tipo 1,
evitando la adhesión a las glicoproteínas manosiladas en la vejiga
y el colon.53,140–142. La elucidación de la relación estructuraactividad
ha permitido el desarrollo de manósidos que inhiben la
función de FimH con un 106- veces mayor potencia que la α-dmanosa
y han aumentado considerablemente la
biodisponibilidad y la vida media de estos compuestos143,144. Los
estudios que examinan el papel de la dinámica conformacional
en las interacciones FimH-glicano han revelado nuevas clases de
análogos de manosa, cuya flexibilidad aprovecha los cambios
conformacionales conocidos dentro de los bucles de unión del
dominio adhesivo para aumentar aún más la afinidad.145. Los
manósidos son biodisponibles por vía oral y el tratamiento
reduce la carga bacteriana de la vejiga hasta en 4 unidades
logarítmicas en modelos de UTI en ratones después de solo 6
horas después de la infección144.
El tracto gastrointestinal es el reservorio final de UPEC, y
se ha demostrado que FimH tiene un papel fundamental en
el mantenimiento de la colonización de este hábitat en
ratones. Se esperaría que el agotamiento de este reservorio
dentro de un huésped determinado reduzca la tasa de rUTI.
En ratones, la administración oral de manósidos extirpa
selectivamente la UPEC de los hábitats urinario y
gastrointestinal simultáneamente. A diferencia de los
antibióticos, que reducen la complejidad de la microbiota
intestinal, los manósidos no alteran la estructura de la
microbiota nativa en modelos de ratón con cistitis aguda y
colonización gastrointestinal53. Esos mismos experimentos
revelaron que, si bien la UPEC se agotó selectivamente, la
abundancia de enterobacterias intestinales en la microbiota
sana no se vio afectada por el tratamiento con manósido, lo
que llevó a los autores a especular que no todasE. colilas
cepas expresan pili tipo 1 en el entorno gastrointestinal53.
Estudios recientes también se han centrado en el uso de análogos
de receptores de moléculas pequeñas para la inhibición de la adhesión
mediada por pilus Fml a receptores que contienen GalNAc expresados
en el epitelio de riñones y vejigas crónicamente infectadas.52. Estos
'galactósidos' de alta afinidad tienen una afinidad 2000 veces mayor
por FmlH que GalNAc y pueden reducir los títulos bacterianos de vejiga
y riñón en ratones infectados en aproximadamente 1,5 unidades
logarítmicas146. Cuando se administran a ratones en combinación con
manósidos, los galactósidos pueden reducir la carga renal por debajo
del límite de detección y reducir la carga vesical en mayor medida que
la monoterapia con galactósidos o manósidos.146. Estos datos sugieren
que los compuestos glucomiméticos son prometedores como terapias
ahorradoras de antibióticos para la prevención
www.nature.com/nrmicro