(12) Práctica 2. Pielonefritis.en

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com
RESEÑAS
Infecciones del tracto urinario: patogenia
microbiana, interacciones huéspedpatógeno
y nuevas estrategias de
tratamiento
roger d klein1,2y Scott J. Hultgren1,2✉
Resumen | Las infecciones del tracto urinario (ITU) son infecciones frecuentes y
recurrentes que pueden ser leves o potencialmente mortales. La continua aparición
de resistencia a los antibióticos, junto con nuestra creciente comprensión de los
efectos perjudiciales que confiere el uso de antibióticos de amplio espectro sobre la
salud de la microbiota beneficiosa del huésped, ha subrayado las debilidades de
nuestro paradigma de tratamiento actual para las ITU. En esta revisión, discutimos
cómo los estudios microbiológicos, estructurales, genéticos e inmunológicos
recientes han ampliado nuestra comprensión de las interacciones huésped-patógeno
durante la patogénesis de la ITU.
Meato urinario
La abertura de la uretra a
través de la cual sale la orina
en hombres y mujeres, a veces
denominada orificio uretral
externo.
Cistitis no complicada
una infección aislada de la
vejiga y/o del tracto urinario
inferior sin signos o
síntomas de infección del tracto
urinario superior o sistémica en un
paciente sin condiciones comórbidas
significativas, como embarazo o
anomalías estructurales del tracto
urinario.
1Departamento de Microbiología
Molecular, Facultad de Medicina de la
Universidad de Washington, St Louis,
MO, EE. UU.
2Centro de Investigación de
Enfermedades Infecciosas de la Mujer,
Facultad de Medicina de la Universidad
de Washington, St Louis, MO, EE. UU.
✉correo electrónico:hultgren@wustl.edu
https://doi.org/10.1038/
s41579-020-0324-0
Las infecciones del tracto urinario (ITU) son infecciones comunes
causadas predominantemente por uropatógenos.Escherichia coli(
UPEC), que causan aproximadamente el 80% de las ITU. La incidencia
anual de UTI diagnosticadas por un médico en los Estados Unidos es
superior al 10 % para las mujeres y al 3 % para los hombres, y se
diagnosticará una UTI en más del 60 % de las mujeres a lo largo de su
vida1,2. El riesgo individual de infección depende de varios factores,
como la edad, la actividad sexual, los antecedentes familiares, las
comorbilidades médicas y los antecedentes individuales de infección
urinaria.3(Caja1). UTI recurrentes (rUTI; definidas como tres o más UTI
durante un período de 12 meses)4contribuyen en gran medida a las
tasas de incidencia y morbilidad de las infecciones urinarias, ya que
más del 30 % de las mujeres experimentarán una infección posterior
dentro de los 12 meses posteriores a la resolución de los síntomas
iniciales a pesar de la terapia antibiótica adecuada5. Las infecciones
urinarias son cada vez más difíciles de tratar debido a la rápida
propagación de la resistencia a los medicamentos entre los
organismos gramnegativos, incluido el UPEC.6.
La mayoría de las infecciones urinarias se inician cuando las
bacterias UPEC ingresan al tracto urinario a través delMeato
urinarioantes de ascender por la uretra y hacia la luz de la vejiga.
Las infecciones aisladas de la vejiga y del tracto urinario inferior
sin signos o síntomas de infección del tracto urinario superior o
sistémica se denominan 'cistitis no complicada' o 'cistitis simple'(Mesa
1). La cistitis aguda en pacientes premenopáusicas no
embarazadas sin anomalías funcionales del tracto urinario se
clasifica como sin complicaciones7. La cistitis se clasifica como '
cistitis complicada'en embarazo o
pacientes inmunocomprometidos y pacientes con anomalías
funcionales del tracto urinario, un catéter permanente o
antecedentes de trasplante renal8. En aproximadamente el 0,34 %
de los casos, los patógenos que causan la cistitis ascienden más a
través de los uréteres hacia el riñón, donde provocan una
infección de la pelvis, los cálices y la corteza renales que conduce
a los signos y síntomas clínicos depielonefritis9. Si no se tratan, los
patógenos pueden propagarse desde el riñón al torrente
sanguíneo (bacteriemia) y, si se presenta una respuesta
inflamatoria sistémica concurrente, esto puede provocar
septicemia.10. En los pacientes que acuden al servicio de
urgencias con sepsis, el 27 % de todos los casos se pueden
atribuir a un aislamiento urinario anterior y, por lo tanto, se
denominan "urosepsis".11. En pacientes hospitalizados, la
proporción de casos de sepsis atribuidos a ITU aumenta al 42%12.
Existe una necesidad urgente de desarrollar terapias que ahorren
antibióticos que puedan romper el círculo vicioso de la rUTI, la
resistencia a los antibióticos y la interconexión con la sepsis.
El riesgo de progresión de la ITU a pielonefritis y urosepsis
depende, en parte, del entorno en el que se adquirió la ITU. Por
ejemplo, la población de patógenos que causa infecciones
urinarias asociadas a la atención de la salud debido a catéteres
uretrales permanentes (ITU asociadas a catéteres [CAUTI])
compone un grupo más grande de bacterias de las responsables
de las infecciones urinarias adquiridas en la comunidad. La
inserción de un catéter urinario en la uretra y la vejiga da como
resultado la liberación de factores del huésped comofibrinógeno,
que recubren el catéter. Estos factores permiten diversos
patógenos, incluidos los miembros de los géneros
Reseñas de la naturaleza|Microbiología

Reseñas
Caja 1 |Comprender la susceptibilidad del huésped
Muchos factores de riesgo establecidos, como el sexo femenino y la actividad sexual, son consistentes con la
hipótesis de que la transferencia mecánica de patógenos residentes desde las áreas perianal y perineal al
meato urinario conduce a la inoculación del tracto urinario3,18. Sin embargo, la base molecular de otras
asociaciones notificadas solo ha comenzado a apreciarse recientemente. Aunque se sabe desde hace mucho
tiempo que los antecedentes de infecciones del tracto urinario (ITU) son el mayor factor de riesgo
independiente para el desarrollo de una ITU, el establecimiento reciente de un modelo de ratón de cistitis
recurrente ha brindado una nueva perspectiva del mecanismo molecular de la susceptibilidad. Figura
complementaria 1). Infección transuretral de ratones C3H/HeN con uropatógenosEscherichia coli(uPeC) aislar
UTI89 dio como resultado dos resultados distintos: desarrollo de cistitis crónica persistente o resolución
espontánea de la infección dentro de los 14 días171. Estos hallazgos son consistentes con el rango de resultados
de infección observados en infecciones urinarias humanas no tratadas.15. El resultado de la infección inicial se
correlacionó fuertemente con la respuesta del ratón a un segundo desafío bacteriano después del tratamiento
con antibióticos y un período de convalecencia. Los ratones que resolvieron espontáneamente la primera
infección fueron resistentes a las infecciones urinarias subsiguientes, mientras que los ratones que habían
progresado previamente a una cistitis crónica fueron más susceptibles a las infecciones urinarias recurrentes
graves, incluso si la cepa de desafío difería de la cepa sensibilizadora inicial171. El examen del epitelio de la
vejiga reveló que las células paraguas superficiales de los ratones sensibilizados eran más pequeñas que las de
los ratones resueltos o los controles adultos ingenuos de la misma edad y carecían de marcadores de
diferenciación terminal.171. Además, los análisis proteómicos y transcriptómicos revelaron que la infección
puede dejar una huella molecular en la vejiga, incluso después de la eliminación de la infección con terapia
antibiótica, lo que puede predisponer a la recurrencia. La susceptibilidad a la IU recurrente se correlacionó
fuertemente con la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX2) después de la infección de desafío y podría
reducirse mediante el tratamiento con un inhibidor selectivo de la COX2. Esto es consistente con observaciones
previas que muestran que la activación de un punto de control entre el huésped y el patógeno influye en el
resultado de la infección.40,172.
al disminuir la colonización con sustancias productoras de
peróxido Lactobacillusespecies que suprimen la colonización
vaginal por UPEC y la subsiguiente ascensión bacteriana19,20. Así,
paradójicamente, los antibióticos utilizados para tratar las ITU
también son factores de riesgo de ITUr, probablemente por su
efecto sobre la microbiota intestinal y vaginal.dieciséis,21,22.
En esta revisión, discutimos los avances recientes en nuestra
comprensión de la interacción dinámica y diversa entre los patógenos
y el huésped durante la infección, y cómo estos conocimientos
moleculares sobre las interacciones huésped-patógeno están guiando
el diseño y el desarrollo de terapias que ahorran antibióticos. En
primer lugar, describimos la cascada patogénica de la UTI aguda no
complicada y los factores críticos de virulencia involucrados en la
progresión de la enfermedad, seguido de una discusión sobre la
patogenia de la CAUTI y los factores de virulencia involucrados en el
establecimiento de la colonización y la infección. Discutimos cómo los
nuevos conocimientos sobre las interacciones huésped-patógeno
están conduciendo al desarrollo de terapias prometedoras que
ahorran antibióticos, incluidos inhibidores de adhesión de molécula
pequeña, inhibidores de la absorción de nutrientes, terapia
inmunomoduladora que altera la respuesta del huésped a la infección
y vacunación contra dianas microbianas. Estas terapias prometedoras
que ahorran antibióticos tienen el potencial de frenar la recurrencia y
eludir la resistencia antimicrobiana existente.
estudios recientes también han revelado una base molecular para la asociación entre disbiosis
vaginal y aumento del riesgo de ITU173. colonización transitoria conGardnerella vaginalis, un
organismo que crece demasiado en pacientes con vaginosis bacteriana, desencadenado activación
de reservorios latentes de uPeC en un modelo de ratón de infección174.g vaginalis la colonización
conduce a la exfoliación de las células paraguas superficiales al inducir la apoptosis en el epitelio de
la vejiga. Estos efectos no se observaron con la colonización transitoria de Lactobacillus crispatus, un
componente normal de una microbiota vaginal saludable con eficacia comprobada para reducir el
riesgo de IU recurrente175. Además,g vaginaliscausas inflamación renal de manera dependiente de
interleucina-1α (IL-1α), que predispone a los animales colonizados a la pielonefritis dependiente de
UPEC174. Juntos, estos hallazgos brindan apoyo mecánico para observaciones previas que señalan la
superposición entre los factores de riesgo de vaginosis bacteriana y pielonefritis.176,177.
Cistitis complicada
una infección del tracto urinario superior
que provoque signos o síntomas
sistémicos del tracto urinario superior, o
cualquier infección del tracto urinario en
mujeres embarazadas, pacientes
inmunocomprometidos o pacientes con
anomalías funcionales del tracto urinario.
pielonefritis
una infección de la pelvis
renal, cálices y/o corteza.
fibrinógeno
una glicoproteína liberada en la
luz de la vejiga en respuesta a la
inflamación y la infección, y que
puede recubrir los catéteres
urinarios y servir como nido para
la unión bacteriana.
enterococoyEstafilococo, para unir y ensamblar
biopelículasen la superficie del catéter13. Los genomas de estos
patógenos codifican adhesinas de unión a fibrinógeno que son
cruciales para la formación de biopelículas en el catéter y dan
como resultado una mayor mortalidad si las infecciones
progresan a pielonefritis y urosepsis.14,15.
Tradicionalmente, los antibióticos de amplio espectro han sido el
fármaco de elección para combatir las infecciones urinarias tanto
adquiridas en la comunidad como asociadas al hospital. Sin embargo,
la continua aparición de resistencia a los antibióticos, junto con nuestra
creciente apreciación del papel de los miembros comensales de la
microbiota huésped, ha subrayado la necesidad urgente de terapias
que ahorren antibióticos que puedan tratar selectivamente las ITU sin
alterar la estructura de la microbiota intestinal y vaginal. . En el tracto
gastrointestinal, el consumo de antibióticos aumenta la inflamación,
socava el entorno inmunitario del huésped y promueve la proliferación
deE. coliaumentando la disponibilidad de nitratodieciséis. Dado que el
tracto gastrointestinal es con frecuencia el reservorio final de UPEC, la
expansión de UPEC dentro del hábitat gastrointestinal también se
asocia con un mayor riesgo de recurrencia de IU posterior.17,18. El
tratamiento con antibióticos también puede alterar la microbiota
vaginal protectora
Patogénesis de la UPEC durante la ITU
Recientes estudios metagenómicos y
metatranscriptómicos en un panel de aislamientos
clínicos, combinados con estudios in vitro, in vivo, en
animales y humanos, han brindado una gran
comprensión molecular de la amplia gama de factores
de virulencia utilizados por UPEC para superar la
respuesta inmunitaria innata y adaptativa del huésped
para facilitar la colonización de la vejiga durante la UTI23.
Estos estudios también se han extendido a los factores
de virulencia que promueven la colonización de los
tejidos del tracto extraurinario, incluidos los tractos
vaginal, periuretral y gastrointestinal en el camino hacia
la ITU ascendente. En esta sección, brindamos una
descripción general de las interacciones huéspedpatógeno
críticas en la UTI no complicada. EnCaja2.
El ciclo de la UTI y la respuesta inmune del huésped.Durante los
últimos 20 años, se han desarrollado varios modelos de ratones para
diseccionar mejor los mecanismos moleculares de la patogenia de las
ITU (Figura 1 complementaria). Debido a que la biopsia generalmente
no se realiza en pacientes con UTI, la citología de orina y el análisis
metabólico a menudo son necesarios para correlacionar los hallazgos
en modelos de ratones con la enfermedad humana. Esto se ha logrado
recientemente mediante análisis metatranscriptómicos de UPEC
aislado directamente de la orina de pacientes con infecciones urinarias.
24. Se ha demostrado que el conocimiento obtenido de numerosos
modelos de ratón de la patogenia de la UTI es traducible a los
humanos. Después de llegar a la luz de la vejiga del ratón, las bacterias
UPEC se adhieren a la superficie de la superficie.
células paraguasusando filamentos adhesivos delgados llamados 'pili tipo
1'(Higo.1). Después de la unión, las bacterias se internalizan en las
células epiteliales, donde se multiplican dentro de este nicho
intracelular protegido para formar grandes comunidades bacterianas
intracelulares (IBC) similares a biopelículas. Aquí, la UPEC puede evadir
la transmisión mediada por el receptor tipo Toll 4 (TLR4).
www.nature.com/nrmicro

Reseñas
Tabla 1 |clasificación de ITU, síntomas, factores de riesgo del huésped y tratamiento
Parámetro cistitis (infección de la vejiga) Pielonefritis (infección renal)
Clasificación ITU no complicada; IU complicada IU complicada
Síntomas
Riesgo del anfitrión
factores
Diagnóstico
Tratamiento (bajo
riesgo MDR)a
Tratamiento (alto
riesgo MDR)a
dolor al orinar (disuria); frecuencia
urinaria; urgencia urinaria; dolor
suprapúbico; sangre en la orina
(hematuria)
Historial individual de ITU; historia familiar;
actividad sexual; nueva pareja sexual; edad
posmenopáusica; disbiosis vaginal; uso
reciente de antibióticos
cultivo de orina positivo; piuria;
hematuriab
tratamiento empírico con
nitrofurantoína o fosfomicina
Tratamiento con β-lactámicos orales y
fluoroquinolonas hasta adquirir
resultados de sensibilidad al cultivo
Fiebre; dolor de costado; dolor en el ángulo costovertebral
Historial individual de ITU; historia familiar; actividad sexual;
nueva pareja sexual; edad posmenopáusica; disbiosis vaginal; uso
reciente de antibióticos; anomalías urogenitales anatómicas;
reflujo vesicoureteral; diabetes mellitus; el embarazo;
cateterismo; urolitiasis; inmunosupresión; antecedentes de
pielonefritis
cultivo de orina positivo; piuria; hematuriab
Tratamiento con ciprofloxacino o levofloxacino
Tratamiento con ceftriaxona o ertapenem y
trimetoprimsulfametoxazol, amoxicilina-clavulánico o una
cefalosporina de tercera generación
MDR, resistencia a múltiples fármacos; ITU, infección del tracto urinario.aLos factores de riesgo de MDR incluyen una estadía prolongada en un centro hospitalario,
viajes recientes a India, Israel, España y México y/o uso reciente de antibióticos.bEl diagnóstico y el tratamiento de la cistitis simple aguda a menudo se realizan
empíricamente sobre la base de los síntomas únicamente, aunque los síntomas no se consideran diagnósticos.
Biopelículas
grandes colecciones de
organismos microbianos
incrustados dentro de una
matriz extracelular compleja que
comprende polisacáridos, fibras
proteicas y ADN extracelular.
Células paraguas
También conocidas como células facetarias,
las células paraguas son células superficiales
polarizadas grandes que recubren la luz de
la vejiga.
ratones C3H/HeN
una cepa de ratón endogámica
comúnmente utilizada para el estudio de
una variedad de enfermedades
procesos, incluyendo infecciones del
tracto urinario.
Hiperplasia linfonodular
agrandamiento de la mucosa
Nódulos linfoides vistos por
histología.
bacteriuria
La presencia de bacterias en la
orina no atribuible a la
contaminación. Puede ser
sintomático o asintomático.
expulsión y replicación en el citoplasma de las células uroteliales
antes de la filamentación y el reingreso en la luz de la vejiga y la
adhesión a las células cercanas25,26. La formación de IBC es el
resultado de la expansión clonal de una sola bacteria, lo que
permite que la infección evite la eliminación eficiente de las
bacterias extracelulares del huésped y, al mismo tiempo,
disminuya la diversidad genética general de la población.27.
Aunque la cinética de unión, internalización y formación de IBC
en humanos puede diferir de sus contrapartes en ratones, la
presencia de IBC se ha verificado en varios estudios de UTI
pediátrica y en adultos humanos.28–31.
En respuesta a la infección de naiveratones C3H/HeNcon
aislamientos de UTI humana, la secreción del huésped de
interleucina-6 (IL-6), IL-17, factor de necrosis tumoral (TNF),
CXC-ligando de quimiocina 1 (CXCL1), CXCL2 y CXCL5 da
como resultado un amplio reclutamiento de neutrófilos en el
urotelio32–35. A esta respuesta le sigue el reclutamiento de
monocitos y la inducción de la muerte celular programada y
la exfoliación, lo que da como resultado una disminución
inicial de la carga bacteriana en la vejiga, pero también
expone el epitelio de transición subyacente.36,37.
Histológicamente, estos procesos van acompañados de
hiperplasia linfonodulary pérdida de marcadores terminales
de diferenciación en células facetarias superficiales de ratón, las
cuales también se han observado en humanos con rUTI38. En
modelos de ratón, esta exfoliación inmunomediada puede
conducir a la unión bacteriana y la invasión del epitelio de
transición, lo que da como resultado la formación de pequeños
reservorios intracelulares inactivos que persisten incluso después
de la resolución debacteriuriay son capaces de sembrar rUTI39.
Aunque aún no se ha observado la presencia de reservorios
intracelulares inactivos en humanos, estos modelos sugieren que
la exfoliación puede ser un arma de doble filo en la que la carga
bacteriana inicial de UPEC se reduce a expensas de la persistencia
y recurrencia a largo plazo.
La regulación positiva de la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX2)
en las células uroteliales y los neutrófilos en respuesta a la UTI se
asocia con la transmigración de los neutrófilos a través de
el epitelio de la vejiga, y es crucial para el daño de la mucosa
asociado que se produce40. Después de esta transmigración en
modelos de infección en ratones, se puede desarrollar bacteriuria
persistente de alto título acompañada de inmunopatología grave
y ablación de las células paraguas superficiales diferenciadas
terminalmente.39,41. La cistitis crónica es una infección prolongada
observada en ratones que se caracteriza por una bacteriuria
persistente de alto título con una alta carga bacteriana en la
vejiga. Histológicamente se manifiesta como una inflamación
crónica con hiperplasia linfonodular de la submucosa e
hiperplasia urotelial con pérdida de la diferenciación terminal.41.
Los estudios con placebo han demostrado que el 50 % de las
infecciones en humanos no se resuelven en ausencia de un
tratamiento antibiótico eficaz, y las características histológicas de
la cistitis crónica observadas en ratones también se han
observado en humanos38,42. Los estudios de biomarcadores
séricos en mujeres premenopáusicas con cistitis aguda causada
por UPEC revelan que la cistitis crónica y recurrente se puede
predecir 24 horas después de la infección por niveles elevados de
biomarcadores séricos IL-5, IL-6, CXCL1 y factor estimulante de
colonias de granulocitos40,41. De manera similar, en muestras de
suero de mujeres jóvenes con cistitis aguda, los niveles elevados
de biomarcadores solubles involucrados en el desarrollo de
células mieloides y la quimiotaxis predijeron la futura recurrencia
de ITU41.
Un episodio de cistitis aguda puede resultar en una respuesta
protectora o puede hacer que el huésped sea más susceptible a las
recurrencias. En un modelo de ratón de rUTI, la dinámica de la
activación de la señalización de TNF difería cuando la infección inicial
era crónica (sensibilizada) en comparación con la autolimitación
(resuelta). La inoculación de ratones que habían experimentado una
infección de la vejiga con UPEC resultó en un inicio más temprano de la
inflamación mediada por TNF en comparación con ratones ingenuos
de la misma edad. Se demostró que esta señalización de TNF de fase
temprana disminuye la colonización al facilitar el rápido reclutamiento
de neutrófilos y la exfoliación de las células de la vejiga infectadas. Por
el contrario, los ratones que tenían UTI crónica después de la infección
inicial experimentaron una prolongada
Reseñas de la naturaleza|Microbiología

Reseñas
Período de señalización de TNF, que exacerbó la inflamación y
empeoró la infección. Por lo tanto, la regulación de la dinámica
de TNF y la expresión de COX2(Caja1)podría explicar cómo una
infección previa puede modular la susceptibilidad a futuras
infecciones43.
Vía chaperona-ujier pili.Los pili de la vía Chaperone-Usher (CUP)
son apéndices extracelulares proteicos que se encuentran en la
membrana externa de las bacterias Gram negativas. ElE. coli
pangenoma codifica 38 CUP pili distintos, y individualE. coliLos
genomas codifican un promedio de 12 operones CUP, cada uno
de los cuales probablemente media la unión a un receptor
molecular específico en superficies bióticas o abióticas.44. La
especificidad de unión de cada tipo de pilus generalmente la
confiere una adhesina de dos dominios ubicada en la punta distal
de una fibra que comprende cientos de subunidades
estructurales principales.(Higo.2a). Los pili P y los pili tipo 1 son dos
pili CUP que tienen funciones bien establecidas en la patogénesis
de la UTI. La adhesina PapG en la punta de los pili P se une a un
núcleo Galα1–4Gal en glicolípidos globosidos en el riñón y
contribuye a la pielonefritis, mientras que la adhesina FimH en la
punta del tipo 1
Caja 2 |Comprensión de los determinantes bacterianos y del huésped de la urovirulencia de UPEc
A pesar de nuestra creciente apreciación de la función de diferentes factores de virulencia durante
uropatógenosEscherichia coli(UPEC) patogénesis de la infección del tracto urinario (ITU), la
identificación de firmas genómicas que pueden predecir de manera confiable la urovirulencia ha
demostrado ser un desafío. Análisis de 43E. colicepas recolectadas de mujeres con uti recurrente y 46
cepas de referencia que abarcan múltiples clados revelaron un conjunto de genes "centrales" que
constituyen del 60 al 75 % del genoma total, mientras que el 25 al 40 % restante difería entre cepas23.
PatógenoE. coliLas cepas se clasifican tradicionalmente en uno de varios patotipos, cada uno de los
cuales contiene una combinación de factores de virulencia que facilitan una cascada patógena
específica dentro de un hábitat huésped definido.178. A pesar deE. coli las cepas dentro de un patotipo
dado a menudo se agrupan en los mismos grupos filogenéticos sobre la base de estudios genéticos de
población, este no es el caso de UPEC179. Por ejemplo, más del 50% deE. colilas cepas aisladas de
pacientes con UTI en los Estados Unidos y Europa pertenecen al clado B2, mientras que el 25-50%
pertenecen a los clados A, B1 y D180,181. Además, esta proporción está sujeta a un alto grado de
variación geográfica; El 42% de los aislamientos urinarios del este de Asia pertenecen al grupo D,
mientras que menos del 30% pertenecen al B2 (árbitro.182). Aunque los estudios han demostrado que las
cepas B2 suelen codificar una mayor cantidad de factores de urovirulencia putativos que las cepas de
otros grupos, el análisis del transporte del factor de virulencia por sí solo no aclara una firma
genómica clara de urovirulencia23,165,180,183. Sin embargo, el análisis deE. colila actividad metabólica
durante la colonización, junto con el patrón de expresión de ciertos genes que participan en funciones
bacterianas centrales durante el crecimiento en cultivo líquido in vitro, pueden predecir de manera
eficaz el potencial uropatógeno23,184. Un estudio sistemático e interdisciplinario de diversas clínicas
asociadas a la orina
E. coliLos aislamientos revelaron un nuevo modelo conceptual de ITU en el que el riesgo y el resultado de la
ITU están determinados por una combinación de determinantes dinámicos de susceptibilidad del huésped y
diversos fenotipos de urovirulencia bacteriana que son impulsados no solo por variaciones en el contenido
genético sino también por la expresión diferencial de funciones conservadas.23.
El transporte y la expresión del factor de virulencia putativo también se correlacionan con el
antibiótico. resistencia75,78. Un estudio que examinó la relación entre el transporte del factor de
virulencia y la resistencia a las fluoroquinolonas en UPEC reveló que la resistencia se asocia
negativamente con el transporte de factores de virulencia específicos, incluidos P pili y α-hemolisina180.
Asociaciones específicas, como la que existe entre la susceptibilidad a la ciprofloxacina y la portación
depapG-2,hylAykpsMTK1(un gen de la cápsula), también se han descrito185. Sobre la base de estos
datos, parece que la capacidad de los individuosE. coli cepas para colonizar el tracto urinario depende
de la interacción entre los determinantes bacterianos de la virulencia y los factores de susceptibilidad
individuales del huésped. Otros estudios sugieren que las infecciones urinarias recurrentes y la
colonización persistente de la vejiga por diversos patógenos también pueden estar asociadas con una
respuesta deficiente al tratamiento en pacientes con hiperactividad. vejiga186. Estos estudios ilustran
las capas de complejidad que subyacen a la urovirulencia y subrayan la necesidad de un interrogatorio
continuo de laE. coliGenoma y transcriptoma en aislamientos de UTI.
pilus se une a glicoproteínas manosiladas en células epiteliales
superficiales con especificidad estereoquímica36,45–47
(Higo.2a). Esta adhesión mediada por pilus tipo 1 interviene en
la colonización y la invasión del epitelio de la vejiga y facilita
la formación de IBC similares a biopelículas (discutido
anteriormente).
En los últimos años, ha surgido una gran cantidad de
información nueva sobre el papel de otros tipos de pilus CUP en
la patogenia de las ITU.48,49. Por ejemplo, se demostró que la
expresión del pilus similar a Fim (Fml), que está enriquecido en
los genomas de aislados clínicos de UPEC, se produce en la orina
de mujeres con ITU, y en ratones, la presencia del pilus Fml
confiere una aptitud ventaja a UPEC en la vejiga inflamada50–52. La
adhesina Fml pilus FmlH reconocenorte-receptores que
contienen acetilgalactosamina (GalNAc) expresados en tejido
vesical inflamado, Gal(β1–3)GalNAc en el núcleo 1 Antígeno de
Thomsen-Friedenreich y núcleo 2O-glicanos que se encuentran
en las glicoproteínas excretadas por el epitelio renal52.
CUP pili también facilita la colonización de muchos otros
hábitats, como el tracto gastrointestinal. La observación de que
las cepas UPEC aisladas de la orina de mujeres con ITU a menudo
dominan simultáneamente la flora rectal de esas mujeres sugiere
que las adhesinas CUP con tropismo por el tracto gastrointestinal
pueden influir en la urovirulencia de una cepa.18. Los análisis
genómicos de aislamientos clínicos de UTI que causan
recurrencia revelaron un fuerte enriquecimiento para el
transporte del pilus similar a F17, también conocido como pilus
Ucl, en relación con el generalE. colipangenoma53. En un modelo
de ratón de colonización gastrointestinal, la eliminación de lauclEl
operón se asoció con un marcado defecto competitivo, lo que
valida su papel en la colonización de este hábitat.53. La adhesina
similar a F17 UclD utiliza una topología de sándwich β canónica
para unirO-glicanos en las células epiteliales de las criptas
inferiores del colon53. Los análisis filogenéticos indican que la
UPEC adquirió laucloperón deProteus mirabilis, y que las cepas
que codifican este operón se adaptaron mejor posteriormente
para la persistencia gastrointestinal y la siembra del tracto
urinario53. Además, FimH también tiene un papel en la
colonización gastrointestinal al unirse a las criptas superiores del
intestino de una manera dependiente de manosa.53.
Los análisis estructurales y cinéticos revelaron que UPEC puede
participar en enlaces multivalentes mediados por FimH de baja
afinidad con manosiladosnorte-glicanos en las células huésped dentro
de la vejiga en condiciones estáticas, mientras que las fuerzas de
cizallamiento inducidas por el flujo rápido de orina inducen una
conformación de enlace de alta afinidad que evita la expulsión de
bacterias en el chorro de orina54. Un análisis biofísico reciente también
ha revelado que la adhesina FimH soluble existe en dos estados
conformacionales distintos que interactúan con la manosa a través de
modos de unión únicos con afinidades marcadamente diferentes.55.
Además del mecanismo catch-bond, también se encontró que los
residuos seleccionados positivamente identificados por estudios
genéticos previos modulan la interconversión alostérica entre estos
estados de baja y alta afinidad.55–57. En el estado de alta afinidad, la
adhesina FimH puede hacer la transición entre una amplia gama de
estados conformacionales, lo que permite que las bacterias se
adhieran a la superficie luminal de la vejiga. Las variantes alélicas que
favorecen la conformación de alta afinidad se unen a las células de la
vejiga con alta afinidad e invaden las células epiteliales de transición in
vitro.
www.nature.com/nrmicro

Reseñas
a
Aorta abdominal
Arteria renal
Vena cava inferior
b
FimH
Riñón
Vena renal
Adhesión a la UPEC
uroplaquinas en la vejiga
células uroteliales
Invasión del urotelio
Uréter IBC Filamento
células
Uréter
Vejiga
Uretra
Tracto gastrointestinal
Expansión clonal de una sola
bacteria para formar IBC
Fluxing y filamentación
de población clonal
bacterias uropatógenas
Figura 1 |descripción general de la patogenia de la infección del tracto urinario por la UPEc. a|uropatógenoEscherichia coli(UPEC) las
bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal, el perineo o la vagina inoculan la uretra y ascienden a la vejiga. Las infecciones aisladas de la
vejiga se denominan "cistitis" y provocan los síntomas clásicos de infección del tracto urinario, como frecuencia urinaria, urgencia urinaria,
disuria y sensibilidad suprapúbica. Las bacterias también pueden ascender por los uréteres hasta los riñones, donde provocan una infección
renal denominada "pielonefritis" que puede provocar fiebre, escalofríos y dolor en el costado. Finalmente, las bacterias pueden invadir el
torrente sanguíneo y causar una bacteriemia que eventualmente puede conducir a un shock séptico.b|En la vejiga, las bacterias individuales se
adhieren e invaden las células paraguas uroteliales superficiales de una manera dependiente de FimH. Allí, experimentan una expansión clonal
para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC) similares a biopelículas, donde pueden evadir los mecanismos de eliminación
mecánicos e inmunológicos del huésped. Luego, las bacterias forman filamentos que salen de las células paraguas hacia la luz de la vejiga, donde
posteriormente pueden unirse a las células vecinas y comenzar un nuevo ciclo de infección.
pero se atenúan en modelos de ratón in vivo de cistitis55. Por lo
tanto, parece que la selección evolutiva ha afinado los estados
conformacionales de la adhesina FimH en solución para modular
la unión molecular a los receptores que son cruciales para la
virulencia en las ITU.
El papel de la dinámica de los bastones de tipo 1 también ha sido
objeto de investigaciones recientes. Las subunidades principales de
muchos pili CUP se ensamblan en una varilla helicoidal que es capaz de
desenrollarse en una fibra lineal al aplicar una fuerza externa para
amortiguar la fuerza en la interfaz adhesina-receptor, lo que
proporciona un efecto de "amortiguador" que evita la disociación
bacteriana. de los tejidos del huésped58,59(Higo.2a). Debido a que las
interacciones formadas entre las subunidades de pilina vecinas dentro
de la barra helicoidal dictan la fuerza de esta fuerza de desenrollado,
las propiedades biomecánicas de las pilinas individuales parecen
seleccionarse evolutivamente para optimizar la adhesión dentro de
diferentes hábitats.60. Por ejemplo, los pili P se han adaptado al flujo
constante de orina en el riñón al requerir una mayor fuerza para
desenrollarse, mientras que las fimbrias CS20 que median
unión intestinal en enterotoxigénicoE. colilas cepas se desenrollan más
fácilmente para adaptarse a las fuerzas cortas e intensas que
experimentan las bacterias en el intestino60. Los estudios estructurales
y biofísicos de la varilla de pilus tipo 1 revelaron que los residuos
responsables de la interacción entre las subunidades de pilus
adyacentes involucradas en enrollar y desenrollar están sujetos a una
selección purificadora. La sustitución de residuos responsables del
empaquetamiento entre subunidades conduce a una atenuación
sustancial durante la infección in vivo en un modelo de ratón61,62. Por lo
tanto, la dinámica de desenrollado de la vara del pilus tiene una
función crucial en las interacciones huésped-patógeno. Por el
contrario, la alta tasa de polimorfismo entre los residuos de la barra
que miran hacia afuera refleja altas tasas de selección positiva y
diversificadora, que es probable que ayude en la evasión inmune.61.
Finalmente, el papel del ujier de la membrana externa
también ha sido objeto de una extensa investigación bioquímica y
estructural. Las estructuras recientes de alta resolución del pilus
P y el pilus tipo 1 marcan el comienzo del complejo con sus
respectivos complejos de chaperona-adhesina.
Reseñas de la naturaleza|Microbiología

Reseñas
inmunidad nutricional
Secuestro de nutrientes por un
organismo huésped para prevenir
la colonización por y
proliferación de patógenos.
a
reveló un mecanismo putativo por el cual el complejo de
chaperonaadhesina se transfiere desde el dominio
periplásmico amino-terminal (N-terminal) al carboxi-terminal
(C-terminal) del ujier donde se cataliza posteriormente la
reacción de intercambio de la cadena donante.63,64. Para los
pili P, la transferencia requiere la formación de una interfaz
tripartita entre la chaperona PapD entrante y los dominios N-
terminal y C-terminal del ujier de PapC. La estructura PapC-
PapD-PapG reveló un mecanismo potencial de cómo los
compuestos bicíclicos de 2-piridona pueden inhibir la
biogénesis del pilus al bloquear las interacciones.
Pili tipo 1 (Fim) Pili tipo F17 (Ucl) Pili tipo fim (Fml) P (Pap) pilus
α-D-manosa
(vejiga,
gastrointestinal
tracto)
Vara Punta de fibrilio
O-glicanos
(gastrointestinal
tracto)
GalNAc
(vejiga,
riñón)
FimH UclD FmlH
FimG
FimF
FmlG
FmlF
Globosidos
(riñón)
PapG
Papanicolaou
Papanicolaou (5–10
subunidades)
Papanicolaou
Adhesina
punta de fibra
FimH-A62S
FimH-A27V/
V163A
necesario para la formación del complejo tripartitosesenta y cinco.
Dichos compuestos son prometedores en el tratamiento de
enfermedades infecciosas.
Secuestro de metales.El secuestro de metales y otros minerales
traza por parte del huésped es quizás el ejemplo mejor estudiado
deinmunidad nutricional66,67. Por ejemplo, la respuesta del huésped a
la infección incluye una mayor expresión de varias proteínas de
unión al hierro, incluidas la lactoferrina y las lipocalinas, para
secuestrar el hierro de los patógenos invasores.68–70. Para
combatir esto, los patógenos bacterianos han
b
Fe
E. coli
cobre
HMWP2
YbtP–YbtQ
Fe
cobre
HMWP1
FyuA
Fe
Ybt
Esc
Fima UclA FMLA Papá
Fe
cobre
Fe
Fe
FimD UclB FmlD PapC
FimC
UclB
FmlC
Papanicolaou
varilla helicoidal
pio
Fe
Fe
Fe
FptA
acompañante
Membrana externa
periplasma
P. aeruginosa
C
d
Estrés de membrana
HlyA Bacterias incrustadas en biopelículas curli Vía biosintética de Curli
periplasma
Citoplasma
HlyA
CpxR
CpxA
CpxR
colónico
Célula epitelial
CsgA
CsgB
CsgF
Tipo salvaje
Δcpxr
ΔcpxrHlyA
Caspasa 4
NLRP3
Caspasa 1
IL-1α
IL-1β
muerte celular
Mediado por FimH
vinculante para
criptas superiores
CsgG 9
FimH UclD CsgE estructuraured
CsgA
mediado por UclD
vinculante para
criptas inferiores
Unstr ucturado
CsgA
SecYEG
CsgC
www.nature.com/nrmicro

Reseñas
sideróforos
bajo peso molecular
compuestos secretados por los sistemas
huésped para unir iones metálicos y
transportarlos a través de las membranas
celulares.
evolucionaron varios genes que codificansideróforos71(Higo.2b).
Caracterización metabolómica deE. colidurante la colonización ha
dilucidado la diversidad entre especies en los sistemas de
adquisición de metales entreE. coliaislado de varios hábitats72.
Los aislamientos clínicos de UPEC expresan preferentemente dos
sideróforos, yersiniabactina y salmoquelina, a niveles más altos
que los gastrointestinales.E. coliaislados, lo que sugiere que la
optimización de la absorción de hierro en la vejiga
◀ Figura 2 |factores de urovirulencia bacterianos. a|Cuatro pili de la vía chaperona-usher, incluidos pili tipo 1
(también conocidos como pili Fim), pili similares a F17 (también conocidos como pili Ucl), pili similares a Fim
(también conocido como Fml pili) y P pili (también conocido como Pap pili), están involucrados en
infecciones del tracto urinario (ITU) a través de varios mecanismos (panel izquierdo). Los pili tipo 1 se unen
a uroplaquinas manosiladas en la vejiga y componentes mucosos manosilados en el tracto
gastrointestinal utilizando la adhesina FimH de dos dominios. Unión de pili similar a F17O-glicanos en el
tracto gastrointestinal, lo que ayuda a establecer un reservorio para las infecciones urinarias recurrentes.
Unión de pili tipo fim norte-los restos de acetilgalactosamina (GalNAc) que se encuentran en la vejiga y los
riñones inflamados, lo que promueve las infecciones urinarias crónicas. Los pili P se unen a globosidos en
el riñón y son esenciales para la progresión a pielonefritis. Estudios biofísicos realizados en pili tipo 1
revelaron la importancia de la dinámica conformacional en la adhesina y la varilla del pilus durante la
infección (panel derecho). Más concretamente, selección positiva en las posiciones 27, 62 y 163 influye en
los cambios conformacionales en la adhesión FimH que modulan la afinidad de el bolsillo de unión para
los residuos de manosa en el epitelio de la vejiga. El FimH-A62S variante adopta preferentemente una
conformación 'tensa' con una baja afinidad por manosa, mientras que la variante FimH-A27V/V163A
adopta preferentemente una conformación 'relajada' con alta afinidad por la manosa. En la proteína de
tipo salvaje, se cree que es necesario un equilibrio entre estas especies para lograr la máxima virulencia.
Estas subunidades de adhesina están unidas de forma no covalente a la punta y la varilla del pilus a través
de un proceso conocido como intercambio de hebra donante, en el que una hebra donante del pilus
anterior completa la hebra β. del pliegue tipo inmunoglobulina. Además, las interacciones entre vecinos
Las subunidades dentro del bastón del pilus Fim cuando adopta su conformación helicoidal natural
modulan las características fuerza-longitud del pilus tipo 1 en respuesta a la fuerza externa. Las
alteraciones de estas interacciones conducen a la atenuación de la virulencia en modelos de cistitis en
ratones.b|uropatógenoEscherichia coli(UPEC) expresan preferentemente un subconjunto de sideróforos,
incluida la yersiniabactina (Ybt), durante la infección de la vejiga. Ybt se une a los iones extracelulares de
hierro y cobre y los entrega al receptor de la membrana externa FyuA para su internalización. El complejo
YbtP-YbtQ luego transporta los complejos de cobre-Ybt al citoplasma. La presencia de niveles de metales
citoplasmáticos reducidos regula al alza la transcripción de la proteína de alto peso molecular 1 (HMWP1)
y HMPW2, que posteriormente sintetizan Ybt. Un subproducto metabólico de la vía de síntesis de Ybt
mediada por HMWP1/ HMWP2, la escherichelina (Esc), participa en la competencia interbacteriana al
interrumpir la absorción de hierro mediada por prochelina (Pyo) a través del transportador de membrana
externa FptA enPseudomonas aeruginosa.C|CpxA periplásmica (la quinasa del sistema de dos
componentes CpxA-CpxR) puede detectar el plegamiento incorrecto de proteínas (estrés periplásmico) en
E. colidurante la UTI, lo que conduce a la inducción de genes responsables de la producción de la toxina
formadora de poros α-hemolisina (HlyA) por el regulador de respuesta CpxR. Aproximadamente el 40-50%
de las cepas UPEC codifican HlyA, lo que contribuye a activación del inflamasoma 3 (NLRP3) que contiene
el dominio NOD, LRR y pirina, caspasa 1, caspasa 4, interleucina-1β (IL-1β) e IL-1α, lo que conduce a la
muerte de las células uroteliales en el anfitrión. Eliminación decpxren UPEC da como resultado la
sobreexpresión de HlyA y la pérdida de aptitud bacteriana en modelos de ratón de cistitis aguda y crónica
al desencadenar la vía de muerte celular inflamatoria mediada por caspasa y la exfoliación urotelial
vigorosa temprana. Tal exfoliación vigorosa supera la capacidad de UPEC de tipo salvaje para subvierte la
respuesta de exfoliación e invade el epitelio subyacente.d|Mecanismos de colonización gastrointestinal y
formación de biopelículas curli. en el aparato digestivo ambiente,E. coliLas bacterias pueden incrustarse
en una matriz extracelular compleja que contiene fibras curli, celulosa y fragmentos de ADN para
promover la persistencia y impedir el despacho. Curli comprende subunidades CsgA amiloidogénicas
repetitivas que son ensamblados en fibras extracelulares. La chaperona periplásmica CsgE interactúa con
CsgA desplegada para facilitar el transporte de CsgA hacia y a través del poro de la membrana externa de
CsgG no américo. CsgE y la proteína chaperona CsgC previenen la polimerización prematura de CsgA en el
periplasma. Después del transporte al poro CsgG, CsgA se secreta a través de la membrana externa,
donde CsgB facilita la formación de fibras curli, que se mantiene en la membrana externa por CsgF. CsgB
nuclea el plegamiento de CsgA, lo que da como resultado la polimerización de la fibra. La adhesina FimH
en la punta de los pili tipo 1 y la adhesina UclD en la punta de los pili similares a F17 también median la
unión a las criptas intestinales, lo que ayuda a establecer un reservorio gastrointestinal estable.
el medio ambiente es importante para la patogenia de la UPEC73.
La yersiniabactina se une a los iones extracelulares de hierro y
cobre y los entrega al receptor de la membrana externa FyuA.
(Higo.2b), que se asocia con la virulencia de la UPEC en la vejiga y se
requiere para el establecimiento de la septicemia71,74–76. cepas
UPEC que carecen de lafyuAel gen experimenta un defecto de
colonización de la vejiga y el riñón en relación con un control de
tipo salvaje77. Expresión de un péptido esencial para la síntesis de
yersiniabactina, proteína de alto peso molecular 2 (HMWP2),
codificada por elirp2gen, está regulado por los niveles
ambientales de hierro y está asociado con una mayor virulencia
de UPEC y resistencia a los antibióticos74,78. HMWP2 se asocia con
HMWP1 para catalizar la formación de yersiniabactina a través de
una serie de precursores biosintéticos en presencia de niveles
bajos de hierro. La caracterización metabolómica y bioquímica
adicional de las vías biosintéticas de los sideróforos reveló
precursores metabólicos que pueden tener funciones
secundarias, como el antagonismo microbiano.79. Por ejemplo, la
producción de escherichelina, un producto de la vía biosintética
de la yersiniabactina, interfiere con la absorción de hierro de la
pioquelina en Pseudomonas aeruginosa79.
Sistemas de dos componentes.α-La hemolisina (HlyA) es una
toxina proteinácea formadora de poros que se ensambla en un
canal lleno de agua que perfora la membrana externa de las
células huésped, lo que lleva a la lisis y muerte celular que
aumenta la disponibilidad de nutrientes para los patógenos80.
HlyA se encuentra en aproximadamente el 50 % de los
aislamientos clínicos de rUTI de mujeres de 18 a 39 años de edad
frente al 37 % de los aislamientos de las primeras ITU y el 31 % de
los aislamientos de las segundas ITU. Esto representa un
enriquecimiento sobre los aislamientos encontrados en los
ambientes periuretral y fecal de mujeres en esos mismos grupos
de edad, donde la prevalencia es del 26% y 15%, respectivamente.
81. Se sabe que HlyA daña las células tubulares renales y
uroteliales, promoviendo la exfoliación y los cambios
inflamatorios.82–84. Expresión dehlyAenE. coliestá regulado, en
parte, por el sistema de transducción de señales de dos
componentes CpxR-CpxA84(Higo.2c). La desregulación del sistema
CpxR-CpxA altera los perfiles de expresión de varios factores de
virulencia, incluidoshlyA, ya que la eliminación del regulador de
respuesta CpxR en UPEC da como resultado una sobreexpresión
de hemolisina y pérdida de aptitud bacteriana en modelos de
ratón con cistitis aguda y crónica84. Los estudios mecanicistas han
revelado que HlyA contribuye a la activación del inflamasoma del
huésped al activar la caspasa 1 y la caspasa 4. El sistema CpxR-
CpxA en sí mismo está regulado por la interacción de CpxP con
las subunidades de pilus desplegadas, lo que destaca aún más la
compleja interacción entre los reguladores de la virulencia
bacteriana.85,86. Los sistemas adicionales de dos componentes
que se sabe que afectan la virulencia de UPEC incluyen los
sistemas YdpA-YdpB y BtsS-BtsR, que juntos regulan al alza los
genes transportadores en modelos de UTI aguda y crónica en
ratones y en respuesta a la presencia de biomoléculas
ambientales como el piruvato.87,88. Se sabe que el sistema QseB-
QseC, que está compuesto por el regulador de respuesta QseB y
la quinasa QseC, regula los factores de virulencia de la UPEC en
respuesta a niveles elevados de hierro férrico.89–91. Finalmente, un
trabajo reciente ha demostrado que la diafonía entre los sistemas
de dos componentes QseB-QseC y PmrA-PmrB tiene un papel en
la resistencia a los antimicrobianos.92,93.
Reseñas de la naturaleza|Microbiología

Reseñas
Biopelículas.La formación de biopelículas por aislamientos de UPEC se
asocia con una mayor aptitud de la vejiga y resistencia a los
antimicrobianos. En un estudio prospectivo de 105 pacientes con
E. coliUTI, la producción de biopelícula se observó en el 62 % de
los aislamientos de UPEC frente a solo el 1 % de los aislamientos
de control, y se asoció con tasas más altas de resistencia a los
antimicrobianos94. Estudios recientes han revelado que la tensión
de oxígeno reducida que se encuentra en la vejiga, junto con la
presencia de receptores de electrones terminales dentro de la
orina, facilita la expresión preferencial deE. colibiopelículas95. La
expresión de otros factores, como el citocromo quinol oxidasabd,
facilita la complejidad del biofilm y la resistencia a los factores
estresantes extracelulares al alterar la abundancia de
componentes de la matriz extracelular96.
Las fibras de Curli son un amiloide funcional que forma el
principal componente proteínico de muchas biopelículas
bacterianas Gram negativas.97–100(Higo.2d). La presencia de fibras
curli dentro de estas biopelículas proporciona una ventaja
competitiva en modelos de UTI en ratones al promover la
adhesión a las células epiteliales de la vejiga.101,102. Esta adhesión
se ve reforzada por la presencia de fosfoetanolamina celulosa
producida simultáneamente por UPEC102. Los análisis
estructurales, bioquímicos y biofísicos han aclarado los
mecanismos moleculares de la biogénesis de curli porE. coliy
otros patógenos. Curli comprende subunidades CsgA
amiloidogénicas repetitivas que se ensamblan en fibras
extracelulares resistentes al dodecilsulfato de sodio y resistentes
a la proteasa mediante varios factores de ensamblaje
extracelulares y periplásmicos. Específicamente, la CsgE es una
chaperona periplásmica que interactúa con la CsgA desplegada a
través de una serie de interacciones carga-carga para facilitar el
transporte de la CsgA hacia y a través del poro de la membrana
externa de la CsgG no américa.103(Higo.2d). Los esfuerzos
concertados de CsgE y la proteína chaperona CsgC previenen la
polimerización prematura de CsgA en el periplasma.104
(Higo.2d). Después del transporte al poro CsgG, CsgA se secreta a
través de la membrana externa, donde CsgB facilita la formación
de fibras curli, que se mantiene en la membrana externa por
CsgF. CsgB nuclea el plegamiento de CsgA en su conformación de
solenoide β fibrilar, lo que da como resultado una reacción de
nucleación-alargamiento que promueve la polimerización de la
fibra105. Después de un proceso de nucleación de un solo paso, la
elongación de las fibras curli individuales procede a través de una
dinámica intermitente y puede ser inhibida por CsgC106. Además,
la detección genética avanzada que examinó la producción de
curli reveló una serie de genes esenciales para la biosíntesis de
curli en un aislado de pielonefritis humana que no se había
caracterizado previamente.107. Cuatro genes con funciones
recientemente confirmadas en la biosíntesis de curli (puro,puro,
puroypuro) pertenecen al operón de biosíntesis de purinas, y un
gen (yrfF) controla el sistema de fosforescencia Rcs, que es
importante para la biosíntesis del ácido colónico108,109.
ITU asociada a catéter
Aunque las bacterias UPEC son los agentes causales más
comunes tanto en la ITU adquirida en la comunidad como en la
ITUAC, la proporción de infecciones atribuidas a bacterias
grampositivas y hongos aumenta en la ITUAC.14,110. Aunque las
tasas de prevalencia informadas difieren según la ubicación
geográfica, la técnica de muestreo y los límites de diagnóstico, un
estudio multiestatal reciente en los Estados Unidos
reveló queEnterococcus faecium,estafilococo aureus,Klebsiella
pneumoniae,Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa
yEnterobacter(ESKAPE) son los patógenos de ITU asociados a la
atención de la salud causantes más comunes después deE. coli110,
y muchas de estas especies se asocian comúnmente con
infecciones nosocomiales y resistencia a los antibióticos111,112. Al
igual que con la UPEC, la proliferación de cepas bacterianas
resistentes a los antibióticos en el entorno de la atención médica
ha aumentado el costo y la complejidad del tratamiento de estas
infecciones.113. Los esfuerzos para reducir la incidencia de ITUAC
al limitar la frecuencia y la duración del uso del catéter han tenido
éxito hasta cierto punto.114,115. Sin embargo, se necesita un
cumplimiento estricto de las pautas clínicas para limitar la
detección y el tratamiento de la bacteriuria asintomática en
ausencia de indicaciones sintomáticas durante el cateterismo,
junto con nuevos enfoques de tratamiento, para limitar la carga
total de la enfermedad y la proliferación de resistencia a los
antimicrobianos entre las cepas de CAUTI.116. Estudios recientes
que examinan la interacción de la respuesta del huésped a los
catéteres urinarios permanentes y los factores de virulencia
bacteriana han revelado mecanismos hasta ahora no apreciados
de colonización del catéter, como se describe a continuación.
El cateterismo altera la ecología vesical.La implantación
de un catéter urinario en la vejiga se acompaña de diversos
cambios inmunológicos e histológicos, que incluyen edema,
exfoliación epitelial, metaplasia e inflamación.117,118. En un
modelo de ratón de cateterismo urinario, el edema ocurre
dentro de las 3 horas posteriores a la implantación de la
vejiga y continúa hasta 24 horas después de la implantación
(como lo indica el contorno de la vejiga más grueso enHigo.3)
119. También se observa una respuesta inflamatoria mediada
por IL-1β, IL-6, IL12 p40 e IL-17, que puede inhibirse
parcialmente con el tratamiento con glucocorticoides
(Higo.3). La respuesta fisiológica al cateterismo también
incluye la liberación en la luz de la vejiga de fibrinógeno, que
recubre el catéter.120. Un estudio realizado en un modelo
porcino de cateterismo estéril reveló un aumento de la
migración de neutrófilos a los tejidos de la vejiga mediado
por el factor nuclear TLR9-κB impulsado por niveles
aumentados de ADN mitocondrial circulante (que se asocia
con daño tisular y disfunción orgánica)121. Esto da como
resultado congestión de la vejiga, edema y hemorragia que
pueden mitigarse parcialmente recubriendo los catéteres
con cloroquina ynorte-acetilcisteína para disminuir los
niveles de citocinas circulantes121. En resumen, el cateterismo
altera la ecología de la vejiga y crea un ambiente que es más
propicio para la colonización por patógenos comunes de
CAUTI, que incluyenenterococoyEstafilococoespecies.
Enterococo.enterococo faecalisyE. faeciumson bacterias Grampositivas
responsables de hasta el 17% de las CAUTI
nosocomiales110,113. Más del 85% deE. faecium y 7% deE. faecalis
Se encontró que los aislamientos clínicos de CAUTI analizados
eran resistentes a la vancomicina113. Con el uso de un modelo de
UTI de implantación de cuerpo extraño en ratón (Fig. 1
complementaria), se descubrió que los enterococos utilizan pili
(Ebp) asociado a endocarditis y biopelícula para formar
biopelículas en catéteres y superar la respuesta inmune mediada
por neutrófilos119(Higo.3). Los pelos de Ebp tienen en la punta una
adhesina de unión a fibrinógeno conocida como EbpA,
www.nature.com/nrmicro

Reseñas
Vejiga
cateterismo
Ebp pilus fibrinógeno FmlH FimH
GelE
SprE
enterococoespecies
Catéter
IL-1β
IL-6
IL-12p40
IL-17
Glucocorticoides
Escherichiaespecies
ClfB
ureasa
fimbria MR/P
flagelo
Piedras de estruvita
Estafilococoespecies
Proteoespecies
Figura 3 |Patogenia de las infecciones del tracto urinario asociadas al catéter.La introducción de un catéter urinario en el entorno de la vejiga
produce inflamación y la generación de fibrinógeno, que se deposita en el catéter urinario. Los patógenos urinarios explotan este depósito de
fibrinógeno de varias formas. Los enterococos usan Ebp pili para unirse directamente al fibrinógeno y usan las proteasas GelE y SprE para
promover la escisión del fibrinógeno y el crecimiento urinario usando el fibrinógeno como fuente de alimento. Los estafilococos utilizan el factor
de aglomeración B (ClfB) para adherirse al catéter recubierto de fibrinógeno y potenciar la inflamación de la vejiga para promover la persistencia.
Proteoespecies usan varios factores de virulencia, incluyendo resistentes a manosaProteo- como (MR/P) fimbrias, flagelos y ureasa para promover
la formación de cálculos vesicales y biopelículas cristalinas que permiten la persistencia bacteriana en la vejiga cateterizada. Finalmente,
Escherichia coliutilice la adhesina FimH para unir el fibrinógeno que recubre los catéteres. IL, interleucina.
que se une al fibrinógeno que recubre el catéter. La mutación del
dominio de unión a fibrinógeno dependiente de iones metálicos
N-terminal de la adhesina EbpA, o el bloqueo con anticuerpos
generados contra el dominio N-terminal de EbpA, previene la
adhesión bacteriana a catéteres recubiertos de fibrinógeno in
vitro y en modelos de infección en ratones120. Los enterococos
también usan fibrinógeno como fuente de nutrientes, lo que
permite su crecimiento en la orina.120. La virulencia enterocócica
depende de dos proteasas secretadas, GelE y SprE, que
aumentan durante la infección para escindir las cadenas α, β y γ
del fibrinógeno para potenciar la formación de biopelículas.122(
Higo.3). Esto proporciona una prueba más de queenterococoLas
especies utilizan fibrinógeno como plataforma de unión y fuente
de alimento durante la formación y el crecimiento de biopelículas.
Activación de
Se demostró además que SprE por las proteasas del huésped promueve la
diseminación bacteriana en los riñones, mientras que la inhibición de las
proteasas del huésped o bacterianas pudo frenar la diseminación bacteriana.
120. Los pili de Ebp también son importantes para la agregación de células y la
transferencia de genes entre especies, lo que facilita la propagación de
elementos genéticos que codifican la resistencia a los antibióticos y otros
factores de virulencia.123.
Staphylococcus aureus.A pesar deS. aureusrepresenta menos
del 3% de todos los cultivos de orina positivos,S. aureus es más
probable que la bacteriuria progrese a bacteriemia que la
bacteriuria causada por otros patógenos14,113,124,125. Además,S.
aureuses una de las principales causas de bacteriuria
asintomática e ITU durante el embarazo en muchos países en
desarrollo126. La frecuencia de las complicaciones,
Reseñas de la naturaleza|Microbiología

Reseñas
combinado con tasas de resistencia a la meticilina de hasta el
86%, ha llevado a los investigadores a investigar la patogenia deS.
aureusITU113,125. El cateterismo urinario es el factor de riesgo más
importante para complicaciones resistentes a la meticilina.S.
aureus(SARM) ITU125,127. Al igual que conenterococoCAUTI, la
interacción con el fibrinógeno es clave para la patogénesis de
MRSA en varios hábitats128. Sin embargo, las cepas de MRSA no
codifican pili, sino que utilizan componentes microbianos de la
superficie que reconocen moléculas de matriz adhesiva
(MSCRAMM) para mediar la unión a catéteres recubiertos de
fibrinógeno.129(Higo.3). Específicamente, se ha demostrado que el
factor de aglomeración B (ClfB) tiene un papel activo en la
patogenia de la CAUTI por SARM, mientras que ClfA es
importante para la infección sistémica.130,131. Además, MRSA
potencia la inflamación mediada por catéter al aumentar la
expresión de IL-1α, IL-1β, IL-6 y TNF para promover la liberación
de fibrinógeno y la persistencia bacteriana en la vejiga en un
modelo de ratón con CAUTI130(Higo.3).
Proteus mirabilis.Aunque las ITU y CAUTI adquiridas en la
comunidad a corto plazo son causadas principalmente por
infecciones monomicrobianas, la mayoría de las ITUAC en
pacientes con catéteres durante períodos prolongados (más de
30 días) son de naturaleza polimicrobiana132,133.P. mirabilis, una
bacteria gramnegativa que es casi omnipresente en el suelo y el
agua, es un componente común de las comunidades
polimicrobianas de CAUTI en pacientes con catéteres durante
períodos prolongados133,134.P. mirabilisutiliza varios factores
canónicos de virulencia para establecer la infección en la vejiga,
incluidos los flagelos y los resistentes a la manosa adhesiva
Proteo-como (MR/P) fimbrias135(Higo.3). Además,
P. mirabilisexpresa altos niveles de ureasa, una enzima que
puede hidrolizar la urea a amoníaco y elevar el pH de la orina
para facilitar la formación de cálculos renales135. Aunque el
transporte de esta enzima no es infrecuente en uropatógenos,P.
mirabilisLa actividad de la ureasa genera un pH urinario
sustancialmente más alto que cualquiera de sus contrapartes
uropatógenas, lo que permite la formación de biopelículas
cristalinas que brindan un nicho protector durante el tratamiento
con antibióticos, lo que promueve la recurrencia.136. Trabajos
recientes han revelado que, al igual que la UPEC,P. mirabilis
invade las células paraguas superficiales de la vejiga y forma IBC
en el urotelio137. Sin embargo, estos IBC son más pequeños y más
escasos que sus contrapartes de la UPEC. En cambio, la mayoríaP.
mirabilisLas bacterias forman grandes grupos extracelulares en
la luz de la vejiga que funcionan como el nido para la formación
de cálculos en la vejiga.137. Estos grupos dependen tanto de las
fimbrias MR/P como de la ureasa.(Higo.3). Además, la coinfección
conEscherichia, enterococo,KlebsiellaoPseudomonasespecies en
un modelo de ratón de CAUTI aumenta la actividad de la ureasa
de
P. mirabilis, lo que resulta en una mayor gravedad de la enfermedad y
diseminación a otros sistemas de órganos138.
Terapéuticas emergentes
Los conocimientos mecanísticos proporcionados por los estudios
interdisciplinarios descritos hasta ahora han informado el desarrollo
de nuevos enfoques terapéuticos que ahorran antibióticos para el
tratamiento y la prevención de las infecciones urinarias. Estos
enfoques, que se enfocan tanto en los procesos bacterianos como en
los del huésped, se describen brevemente en las siguientes secciones y
se resumen enMesa2. Dado que el 9% de todos
las prescripciones de antibióticos en el entorno ambulatorio en los
Estados Unidos están escritas para el tratamiento de la ITU, las ITU
están a la vanguardia del problema de la resistencia a los antibióticos
139. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar terapias
que ahorren antibióticos para el tratamiento de la UTI.
Antiadherentes glucomiméticos.Muchos uropatógenos
comunes han desarrollado varias estrategias para adherirse a los
tejidos del huésped para colonizar hábitats específicos y causar
infección. La unión mediadora de pilus de UPEC y otras bacterias
gramnegativas a los restos de azúcar en las glucoproteínas
puede inhibirse mediante la presencia de pequeñas moléculas
glucomiméticas que superan competitivamente las interacciones
con el receptor al ocupar el bolsillo de unión de la adhesina
fimbrial. Los manósidos son análogos de manosa de alta afinidad
que se unen a la adhesina FimH en la punta de los pelos tipo 1,
evitando la adhesión a las glicoproteínas manosiladas en la vejiga
y el colon.53,140–142. La elucidación de la relación estructuraactividad
ha permitido el desarrollo de manósidos que inhiben la
función de FimH con un 106- veces mayor potencia que la α-dmanosa
y han aumentado considerablemente la
biodisponibilidad y la vida media de estos compuestos143,144. Los
estudios que examinan el papel de la dinámica conformacional
en las interacciones FimH-glicano han revelado nuevas clases de
análogos de manosa, cuya flexibilidad aprovecha los cambios
conformacionales conocidos dentro de los bucles de unión del
dominio adhesivo para aumentar aún más la afinidad.145. Los
manósidos son biodisponibles por vía oral y el tratamiento
reduce la carga bacteriana de la vejiga hasta en 4 unidades
logarítmicas en modelos de UTI en ratones después de solo 6
horas después de la infección144.
El tracto gastrointestinal es el reservorio final de UPEC, y
se ha demostrado que FimH tiene un papel fundamental en
el mantenimiento de la colonización de este hábitat en
ratones. Se esperaría que el agotamiento de este reservorio
dentro de un huésped determinado reduzca la tasa de rUTI.
En ratones, la administración oral de manósidos extirpa
selectivamente la UPEC de los hábitats urinario y
gastrointestinal simultáneamente. A diferencia de los
antibióticos, que reducen la complejidad de la microbiota
intestinal, los manósidos no alteran la estructura de la
microbiota nativa en modelos de ratón con cistitis aguda y
colonización gastrointestinal53. Esos mismos experimentos
revelaron que, si bien la UPEC se agotó selectivamente, la
abundancia de enterobacterias intestinales en la microbiota
sana no se vio afectada por el tratamiento con manósido, lo
que llevó a los autores a especular que no todasE. colilas
cepas expresan pili tipo 1 en el entorno gastrointestinal53.
Estudios recientes también se han centrado en el uso de análogos
de receptores de moléculas pequeñas para la inhibición de la adhesión
mediada por pilus Fml a receptores que contienen GalNAc expresados
en el epitelio de riñones y vejigas crónicamente infectadas.52. Estos
'galactósidos' de alta afinidad tienen una afinidad 2000 veces mayor
por FmlH que GalNAc y pueden reducir los títulos bacterianos de vejiga
y riñón en ratones infectados en aproximadamente 1,5 unidades
logarítmicas146. Cuando se administran a ratones en combinación con
manósidos, los galactósidos pueden reducir la carga renal por debajo
del límite de detección y reducir la carga vesical en mayor medida que
la monoterapia con galactósidos o manósidos.146. Estos datos sugieren
que los compuestos glucomiméticos son prometedores como terapias
ahorradoras de antibióticos para la prevención
www.nature.com/nrmicro

Reseñas
y tratamiento de UTI UPEC aguda, crónica y recurrente. Sin
embargo, la eficacia de los inhibidores de la adhesión de
molécula pequeña debe evaluarse completamente en humanos;
un candidato a manósido ha sido seleccionado para el desarrollo
clínico en humanos147.
Inmunización.La vacunación activa ha demostrado ser muy
eficaz para reducir la incidencia y la gravedad de la ITU en varios
modelos animales. Se ha demostrado que la vacunación con la
adhesina de pilus tipo 1 FimH reduce en gran medida la
incidencia de ITU en modelos de infección en ratones y en
primates no humanos.148. La vacunación con el dominio adhesivo
N-terminal de FmlH reduce la carga bacteriana 2 o 3 días después
de la infección en un modelo de ratón con cistitis crónica52.
Impulso de la respuesta inmune humoral utilizando la proteína
flagelina truncada (FliC) de enteroagregativoE. colicomo
adyuvante también se ha mostrado prometedor en un modelo de
ratón de inmunización149.
Un ensayo clínico de fase Ia/Ib para evaluar la seguridad y la
respuesta de IgG a la inmunización con el complejo de chaperonaadhesina
FimCH tanto en mujeres sanas como en mujeres que
experimentaron al menos cinco infecciones urinarias en los 24 meses.
antes de que se completara recientemente la inscripción (SJH
y G. Eldridge, observaciones no publicadas). La
coadministración con un adyuvante sintético, hexaacil
disacárido fosforilado, provocó un aumento de 152 a 330
veces en los títulos de anticuerpos a los 7 meses y un
aumento sostenido de 50 veces en los títulos de anticuerpos
a los 12 meses, sin reacciones sistémicas graves. En los 8
meses posteriores a la inmunización con FimCH, las mujeres
en las cohortes de rUTI experimentaron una disminución del
72 % en la recurrencia total de ITU en relación con los 8
meses anteriores a la inmunización. Sobre la base de estos
resultados, y la falta de complicaciones graves derivadas de
la vacunación, la FDA ha permitido la administración de la
vacuna FimCH para uso compasivo para personas con rUTI
que ya no responden al estándar de atención, incluidos los
de última línea. agentes carbapenémicos (SJH y G. Eldridge,
Las proteínas de adquisición de hierro de la membrana externa,
incluidos los sideróforos y los receptores del hemo, también son
candidatas prometedoras para vacunas contraE. coliITU150. Estos
objetivos proteináceos de la membrana externa son necesarios para la
colonización del tracto urinario por UPEC, se expresan durante la
infección y son inmunogénicos durante la fase experimental.
Tabla 2 |Terapéuticas emergentes para el tratamiento de la ITU
Terapéutico objetivo bacteriano objetivo de la enfermedad Evidencia
Antiadhesivos
Manósidos UPEC; pilos tipo 1
(FimH)
Cistitis aguda
Cargas bacterianas reducidas en la vejiga de un ratón
después del tratamiento y como agente profiláctico en
modelos de ratón53,143,144
galactósidos
UPEC; como una película
(Fml) pili
Crónico
cistitis y/o
pielonefritis
Reducción de la carga bacteriana en la vejiga y el riñón en modelos
de ratón con infecciones urinarias crónicas146,187
Vacuna
FimCH
expresando la UPEC
pilos tipo 1
Agudo y crónico
cistitis
Ensayo clínico de fase I que no muestra problemas de
seguridad y una reducción en la recurrencia total de ITU en la
cohorte de tratamiento; aprobado para uso compasivo como
intervención en investigación (SJH y G. Eldridge,
observaciones no publicadas)
EbpANTD
enterococo
especies
CAUTI
Reduce los títulos bacterianos en la vejiga y el catéter
adhesión en modelos de ratón in vitro152
4 componentes
(2 capsulares
polisacáridos,
toxina α mutada,
factor de agrupamiento A)
Otro
Estafilococo
especies
ITU estafilocócica
AINE UPEC crónica y
cistitis recurrente
Eficacia demostrada en modelos de ratón, ha completado
ensayos clínicos de fase I sin problemas de seguridad153
Los modelos de ratón in vivo demuestran vejiga reducida
remodelación, y los estudios clínicos en humanos demuestran
una resolución efectiva de los síntomas con una reducción en el
uso general de antibióticos cuando se usan en lugar de
antibióticos40,155–157
AKB-4924 UPEC estabilización HIF1α Disminución de la adherencia a UPEC e invasión de células
uroepiteliales humanas cultivadas, disminución de la inflamación y
carga bacteriana en modelos de infección en ratones159
Probióticos UPEC ITUr Frecuencia reducida de infección en una variedad de
poblaciones de pacientes con rUTI160–162
lactoferrina UPEC Cistitis Reducción en la adherencia de UPEC a líneas celulares
epiteliales de vejiga humana y reducción de la carga
bacteriana de la vejiga de ratón después del tratamiento
con lactoferrina exógena70
CAUTI, infección del tracto urinario asociada a catéter; HIF1α, factor 1α inducible por hipoxia, MRSA, resistente a la meticilinaestafilococo
aureus; NSAID, medicamento antiinflamatorio no esteroideo; NTD, dominio amino-terminal; rUTI, infección recurrente del tracto urinario;
UPEC, uropatógenoEscherichia coli; ITU, infección del tracto urinario.
Reseñas de la naturaleza|Microbiología

Reseñas
infección51,151. Un estudio reciente centrado en cuatro antígenos,
incluidos el receptor de yersiniabactina FyuA, el receptor de hemo
Hma, el receptor de catecolatos IreA y el receptor de aerobactina
IutA, reveló la presencia de títulos de IgG contra estos antígenos
en pacientes mujeres con antecedentes de ITU y en pacientes
hombres con sin antecedentes de ITU150. Estos datos sugieren
que la exposición a estos antígenos en otros sitios del cuerpo
crea respuestas inmunológicas de referencia subprotectoras que
podrían aumentar con la administración de vacunas
multivalentes.
La vacunación también es prometedora contra los patógenos
bacterianos Gram-positivos durante la CAUTI. Inmunización de
ratones con el dominio N-terminal de EbpA (EbpANTD) puede
reducir la carga bacteriana de la vejiga y el catéter y proteger
contra la CAUTI causada por diversas cepas de enterococos,
incluidos los aislados resistentes a la vancomicina120,152.
Anticuerpos generados por EbpANTD-los ratones vacunados
pueden prevenir la adhesión bacteriana a los catéteres
recubiertos de fibrinógeno in vitro, y la transferencia pasiva de
anticuerpos puede reducir la carga bacteriana de la vejiga y el
catéter en ratones con infecciones preexistentes y ratones
ingenuos después de un desafío bacteriano posterior152. También
se encontró que la inflamación de la vejiga inducida por catéter
aumenta los niveles de anticuerpos séricos presentes en el lumen
de la vejiga, incluso en ausencia de infección. Exposición de
ratones aE. faecalis da como resultado una respuesta de
anticuerpos ~ 1,000 veces menor que con EbpANTDvacunación y
no protege contra la infección de desafío posterior152. Estos
resultados sugieren que la inmunidad activa y pasiva puede ser
prometedora como opción terapéutica y profiláctica para el
tratamiento de CAUTI. Las vacunas contra MRSA que han sido
prometedoras en modelos de ratón no han demostrado ser
eficaces en los ensayos clínicos, aunque una vacuna más nueva
de cuatro componentes completó con éxito los ensayos clínicos
de fase I sin problemas de seguridad.153. Por lo tanto, la
inmunización contra mediadores proteináceos de la adhesión
bacteriana es un enfoque prometedor contra varios
uropatógenos grampositivos y gramnegativos.
Terapias inmunomoduladoras.Los estudios con ratones han
implicado la remodelación inducida por la inflamación del epitelio
de la vejiga como un mediador de una mayor susceptibilidad a las
infecciones urinarias(Caja1). En humanos con bacteriuria e rUTI
persistentes, las biopsias revelaron migración de células B y
células plasmáticas con el desarrollo de nódulos linfoides en la
submucosa38. COX1 y COX2 son responsables de la síntesis de
prostaglandinas proinflamatorias, que son el objetivo de la clase
de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos el
naproxeno, el ibuprofeno, la aspirina y la indometacina.154. La
actividad de COX2 predomina en los sitios de inflamación,
aumenta en los neutrófilos y las células uroteliales en las vejigas
humanas y de ratón durante la cistitis aguda y es un fuerte
predictor de progresión a cistitis crónica40(Caja1). La COX2 se
puede inhibir selectivamente con el uso de celecoxib para evitar
la ulceración gastrointestinal asociada con la inhibición no
específica de la COX1. La inhibición de COX2, pero no de COX1,
reduce la gravedad de la cistitis aguda y disminuye la incidencia
de infección crónica en modelos de cistitis en ratones al prevenir
el daño de la mucosa y permitir la regeneración del epitelio de la
vejiga.40. Estos datos están respaldados por ensayos en humanos
que muestran algunos
eficacia del uso de AINE orales para la resolución sintomática de
las ITU en pacientes humanos155. Aunque las mujeres tratadas
solo con AINE generalmente informan una duración más
prolongada de los síntomas y algunas requieren el uso posterior
de antibióticos, los AINE parecen ser una posible opción de
tratamiento para el tratamiento sintomático en mujeres que
desean evitar el uso de antibióticos.156,157. Desafortunadamente,
un perfil de efectos secundarios que incluye nefritis intersticial
crónica y ulceración gastrointestinal puede limitar el uso de la
terapia con AINE no selectivos en mujeres con IVU crónica.
Los factores del huésped que facilitan la respuesta
inflamatoria de la vejiga a la colonización por UPEC también
se han examinado como objetivos terapéuticos putativos.
Uno de esos objetivos, el factor inducible por hipoxia 1α
(HIF1α) es un activador transcripcional maestro que ha
demostrado tener un papel inmunomodulador importante
en condiciones hipóxicas en modelos de infección bacteriana
en ratones.158. La estabilización de HIF1α por el nuevo
fármaco candidato AKB-4924 (desarrollado inicialmente para
el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal) en
modelos de infección en ratones in vivo disminuye la
respuesta inflamatoria del huésped a la infección al reducir
los niveles de IL-1β, IL-6, IL- 8 (también conocido como
CXCL8) y CXCL1(árbitro.159). Esto, a su vez, redujo el nivel de
hiperplasia epitelial en la vejiga y la subsiguiente carga
bacteriana. Si estos hallazgos son traducibles a humanos,
proporcionarían información sobre la posibilidad de
reutilizar AKB-4924 para el tratamiento de la ITU.
probióticosAunque el uso de probióticos se asocia más
comúnmente con el tracto gastrointestinal, el uso clínico
de la competencia e interferencia antibacteriana
también se ha implicado en el tracto urinario. La eficacia
de la colonización asintomática del tracto urinario con
E. coliaislado 83972 como una alternativa ahorradora de
antibióticos para la prevención de rUTI se ha demostrado en
varias poblaciones de pacientes y fue respaldado por el
Directrices de la Asociación Europea de Urologíaen 2015(REFS160–162
). la habilidad deE. coliaislado 83972 para mantener una
colonización estable del tracto urinario durante períodos
prolongados sin el desarrollo de ITU sintomática se ha atribuido a
la formación de biopelículas sólidas y al rápido crecimiento en la
orina, expresión deficiente de flagelos y falta de pili P funcionales
o pili tipo 1. Tres aislamientos alternativos de bacteriuria
asintomática que pueden superarE. coli El aislamiento 83972 in
vivo en ausencia de urovirulencia se ha identificado
recientemente sobre la base de estos criterios.163. Estas cepas
pertenecen a diferentes filogrupos y muestran diferentes
conjuntos de factores de urovirulencia, y se cree que su mayor
aptitud en la orina se debe principalmente a la expresión de vías
de absorción de nutrientes y síntesis de metabolitos.164,165.
Aunque la competitividad de estas cepas frente a varios
aislamientos bacterianos uropatógenos sigue en estudio, el uso
de la colonización asintomática de las vías urinarias con cepas
avirulentas para explotar la interferencia bacteriana es
prometedor en la prevención de la UTI. Estudios
complementarios dirigidos a la ingenieríaE. coliLas cepas que
contienen proteínas de fusión CsgA han demostrado que la
fusión de moléculas bioactivas con la subunidad curli de CsgA
puede mejorar las interacciones bacterianas con las mucinas
intestinales y promover la persistencia166. Este trabajo sugiere
que la bioingeniería dirigida, junto con
www.nature.com/nrmicro

Reseñas
la caracterización microbiológica de los miembros existentes
de la microbiota beneficiosa del huésped puede conducir al
desarrollo de cepas terapéuticas con actividad probiótica
mejorada para la prevención de la UTI. El potencial adicional
para el uso de probióticos se extiende a la microbiota
vaginal. Una reciente revisión de la literatura sugiere que los
probióticos que contienenLactobacillusespecies, junto con
cremas de estrógeno vaginal, pueden tener uso clínico en la
prevención de la UTI167.
Otros enfoques.También se ha propuesto la selección de otros
factores de virulencia que se sabe que participan en la interacción
huésped-patógeno de los uropatógenos. Debido a que CpxA y
CpxR están altamente conservados entre muchas especies de
bacterias Gram negativas y se sabe que regulan varios factores
de virulencia, los inhibidores de CpxA tienen un uso potencial en
el tratamiento de las infecciones urinarias.168. La expresión
diferencial de sideróforos, incluida la yersiniabactina y la
salmoquelina, en aislamientos de UPEC sugiere que dirigirse a los
sistemas de secuestro de metales también puede ser eficaz para
atenuar selectivamente la virulencia en la vejiga, especialmente
dado el alto grado de diafonía entre los sistemas de sideróforos.
72. Además, el tratamiento de las células epiteliales de la vejiga
humana con lactoferrina humana exógena reduce la adherencia
a la UPEC y aumenta la destrucción bacteriana mediada por
neutrófilos.70. La promesa terapéutica de este enfoque está
respaldada por estudios en ratones que muestran una mayor
eliminación de UPEC in vivo con un solo tratamiento
extravesicular de lactoferrina humana. Sin embargo, el
mecanismo preciso por el cual ocurren estos efectos requiere
más estudio.
La patogénesis única de CAUTI también presenta
varios objetivos antivirulentos tentadores. El papel de las
fimbrias MR/P y la ureasa en la CAUTI monomicrobiana y
polimicrobiana sugiere que atacar estos factores
centrales de virulencia puede ser una opción terapéutica
viable que ahorra antibióticos. Además, nuestra
creciente comprensión de los cambios inflamatorios que
siguen al cateterismo y la posterior infección de la vejiga
han sugerido que un enfoque inmunomodulador puede
ser eficaz para el tratamiento de algunas CAUTI para
disminuir la morbilidad y la mortalidad asociadas con la
bacteriuria por MRSA.
panorama
Las infecciones urinarias adquiridas en la comunidad y las infecciones urinarias
asociadas a la atención médica afectan a millones de mujeres en todo el mundo cada
año. En los Estados Unidos, las hospitalizaciones por una enfermedad primaria
diagnóstico de UTI resultan en un costo total de $2.8 mil millones
anuales, además de un millón de visitas al departamento de
emergencias y siete millones de visitas al consultorio169. El
desarrollo de UTI en pacientes hospitalizados, especialmente
aquellos con un catéter urinario permanente, extiende la
duración de la estadía del paciente y aumenta la complejidad del
tratamiento del paciente. Además, la urosepsis constituye el 25 %
de todos los casos de sepsis en adultos y se asocia con una
mortalidad general del 20 al 40 %.170. Los pacientes con una UTI
sintomática se tratan comúnmente con antibióticos de amplio
espectro; sin embargo, el aumento de la resistencia a los
antibióticos y el impacto de los antibióticos en la microbiota
intestinal plantean la necesidad de terapias alternativas
ahorradoras de antibióticos que puedan tratar selectivamente las
ITU. Una comprensión mecánica detallada de la patogénesis de
las ITU es crucial para nuestra capacidad de desarrollar nuevos
agentes antimicrobianos para tratar las ITU de manera efectiva.
Aunque las infecciones urinarias son causadas por diversos
patógenos que albergan varios factores de virulencia, estamos
ganando una mayor apreciación de la complejidad de la interfaz
huésped-patógeno durante la colonización y la infección. A través
de estudios metabolómicos y de expresión génica, estamos
comenzando a comprender la regulación dinámica de la
virulencia bacteriana a lo largo del ciclo infeccioso, lo que nos
permite identificar los determinantes de la virulencia bacteriana y
abordarlos adecuadamente. Dichos tratamientos incluyen
inhibidores de adhesión de molécula pequeña, inhibidores de la
absorción de nutrientes e inmunización contra antígenos
bacterianos. De manera similar, los estudios de modelos
animales de infección y la inmunología humana han identificado
componentes de la respuesta inmunitaria humana que influyen
en el resultado de la infección, lo que sugiere un posible papel
para la terapia inmunomoduladora en el tratamiento de las
infecciones urinarias.
Aunque todavía queda mucho trabajo por hacer para
traducir nuestra comprensión estructural y funcional de los
factores de urovirulencia en terapias eficaces que ahorren
antibióticos para humanos, los nuevos avances prometen
mejorar la vida y la salud de millones de mujeres con
infecciones urinarias. Además, las estrategias que se han
desarrollado para traducir la comprensión de la patogenia
de las ITU en pistas terapéuticas pueden aplicarse al
tratamiento de otras infecciones, lo que nos permite
expandir nuestro arsenal terapéutico al enfocarnos en las
bacterias en el hábitat preciso en el que causan la infección o
residen de forma asintomática. como reservorio.
Publicado en línea xx xx xxxx
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Reseñas de la naturaleza|Microbiología

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Este estudio proporciona información inmunológica
sobre la larga historia de datos epidemiológicos que
sugieren que un historial de ITU es el mayor factor de
riesgo para el desarrollo de una ITU posterior al
identificar el daño a largo plazo causado por la
exfoliación urotelial inmunomediada..
Agradecimientos
Los autores agradecen a KW Dodson y TJ Hannan por sus útiles
sugerencias y comentarios sobre el manuscrito. El trabajo en el
laboratorio de los autores fue apoyado por las subvenciones
AI099099, AI095542, AI029549 y AI048689 de la Institución Nacional
de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., las subvenciones
DK051406 y DK108840 del Instituto Nacional de Diabetes y
Enfermedades Digestivas y Renales de EE. UU. y la Subvención del
Programa de Capacitación de Científicos Médicos T32GM07200 del
Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de EE. UU. Los
autores se disculpan con los investigadores cuyo trabajo no se
incluyó en esta Revisión debido a limitaciones de espacio.
Contribuciones de autor
RDK y SJH investigaron los datos del artículo, discutieron el
contenido, escribieron el artículo y revisaron y editaron el
manuscrito antes de enviarlo.
Conflicto de intereses
SJH tiene una participación en la propiedad de Fimbrion Therapeutics
y puede beneficiarse si la empresa tiene éxito en la comercialización
de manósidos. SJH es también el director científico de QureTech Bio.
RDK no declara intereses en competencia.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información suplementaria
La información complementaria está disponible para este documento
en https://doi.org/10.1038/s41579-020-0324-0.
Enlaces relacionados
Directrices de la Asociación Europea de Urología:https://
uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Extended-
Guidelines-2015-Edn..pdf
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