Dosis 4/2018
Farmaseuttinen aikakauskirja DOSIS 4/2018 vol.34 Suomen Farmasialiitto ry
Farmaseuttinen aikakauskirja DOSIS 4/2018 vol.34 Suomen Farmasialiitto ry
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Farmaseuttinen aikakauskirja<br />
Vol. 34 | 4/<strong>2018</strong><br />
PÄÄKIRJOITUS<br />
Katri Hämeen-Anttila, Ulla Närhi<br />
Verkostot Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelmaa jalkauttamassa..............................261<br />
ALKUPERÄISTUTKIMUKSET<br />
Kim Rattay, Hanna Kauppinen, Riitta Ahonen, Johanna Timonen:<br />
Mielipiteitä sähköisen reseptin tietosuojasta – kyselytutkimus apteekkien asiakkaille.............264<br />
Suvi T. Häkkinen, Kirsi-Marja Oksman-Caldentey:<br />
Skopolamiinia tuottavien karvajuurien metabolinen<br />
stabiilisuus 16 vuoden ylläpidon jälkeen................................................................................................... 276<br />
KATSAUKSET<br />
Niina Laine, Kirsi Kvarnström, Lotta Schepel<br />
Farmasian ammattilaisten rooli sairaaloiden mikrobilääkehoidon ohjauksessa...........................288<br />
Pirkko Paakkari, Marja Forsell<br />
Munuaisten vajaatoiminta – huomaamatta jäävä lääkehoidon ongelma?......................................296<br />
VÄITÖSKIRJAKATSAUS<br />
Kati Sarnola<br />
Lääkkeiden saatavuus ja saavutettavuus – lääkkeiden saatavuusongelmat<br />
Suomessa ja harvinaislääkkeiden saavutettavuus Euroopassa.........................................................304<br />
Refereet <strong>2018</strong>.....................................................................................................................................................316<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 259<br />
© DOSIS nr0 4/<strong>2018</strong>
Farmaseuttinen aikakauskirja<br />
Vol. 34 | 4/<strong>2018</strong><br />
Julkaisija<br />
Suomen Farmasialiitto ry /<br />
viestintä<br />
Asemamiehenkatu 2<br />
00520 Helsinki<br />
Päätoimittaja<br />
Dosentti Anneli Ritala-Nurmi<br />
VTT<br />
Tietotie 2<br />
Espoo<br />
dosis@farmasialiitto.fi<br />
Toimituskunta<br />
Dosentti Katri Hämeen-Anttila<br />
Proviisori, toksikologi Antti Kataja<br />
Farmasian tohtori Anne Lecklin<br />
Farmasian tohtori Minna Matikainen<br />
Dosentti Ulla Närhi<br />
Farmasian tohtori Joni Palmgrén<br />
Farmasian tohtori Marika Pohjanoksa-Mäntylä<br />
Ulkoasu<br />
Omnipress Oy<br />
Oona Kavasto/Hank,<br />
www.omnipress.fi<br />
ISSN 0783-4233<br />
© DOSIS nr0 4/<strong>2018</strong> 260<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
PÄÄKIRJOITUS<br />
Verkostot Rationaalisen<br />
lääkehoidon toimeenpanoohjelmaa<br />
jalkauttamassa<br />
Rationaalisen lääkehoidon loppuraportti<br />
ja työryhmien raportit<br />
on julkaistu alkuvuodesta <strong>2018</strong><br />
(https://stm.fi/rationaalinenlaakehoito/julkaisut),<br />
kuten Dosiksen<br />
numerossa 2/<strong>2018</strong> todettiin. Samalla<br />
tuotiin esille, että lääkealan kaikkia toimijoita<br />
tarvitaan yhteisten tavoitteiden käytäntöön viemiseen,<br />
etteivät ne jää vain raportteihin kirjatuiksi, käytännössä<br />
toteutumattomiksi tavoitteiksi.<br />
Kansallisesti laajin yhteenliittymä näitä yhteisiä<br />
tavoitteita toteuttamassa on Lääkeinformaatioverkosto.<br />
Sen työryhmät (https://www.innokyla.fi/<br />
web/hanke167840) ovat omalta osaltaan lähteneet<br />
viemään käytäntöön Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelmaa.<br />
Itse asiassa kyseinen toimeenpano-ohjelma<br />
on työryhmien tärkein ohjenuora toimintakaudella<br />
<strong>2018</strong>–2020. Läpileikkaavana teemana<br />
on kaikilla työryhmillä ”Lääkehoito on kumppanuutta”,<br />
joka on nostettu Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelmassa<br />
keskiöön. Konkreettisia esimerkkejä<br />
eri työryhmien toiminnasta ovat seuraavat:<br />
• ”Potilaan ja eri ammattilaisten rooli lääkehoitoprosessissa”<br />
sanomasta viestiminen esimerkiksi potilasjärjestöjen<br />
lehdissä ja koulutuksissa<br />
• Hyvien, lääkehoidon järkevöittämiseen suuntautuvien<br />
toimintamallien esiin nostaminen terveydenhuollon<br />
ammattilaisille suunnatuissa tilaisuuksissa<br />
• Moniammatillisen yhteistyön edistäminen eri<br />
ammattilaisten koulutuksen kautta<br />
Tutkimuksen näkökulmasta Lääkehoito on kumppanuutta<br />
-tavoite haastaa tutkimaan lääkkeiden käyt-<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 261<br />
© DOSIS nr0 4/<strong>2018</strong>
täjien arkea. Ymmärrystä tarvitaan laajemmista ilmiöistä<br />
– esimerkiksi siitä, millaisia lääkekäsityksiä tai<br />
lääkkeiden käyttötapoja on väestötasolla. Tutkimuksen<br />
avulla tunnistetaan lääkehoitojen toteutumisen<br />
ongelmakohtia, jotta näihin voidaan hakea ratkaisuja.<br />
Toisaalta tietoa ja osaamista tarvitaan potilaan yksilölliseen<br />
kohtaamiseen. Tutkimustietoa tarvitaan<br />
myös tukemaan terveydenhuollon ammattilaisten<br />
vuorovaikutustaitojen koulutusta erilaisten potilasja<br />
väestöryhmien kohtaamisessa.<br />
Rationaalisen lääkehoidon aihealueella tehtävää<br />
tutkimusta on lähdetty edistämään Rationaalisen<br />
lääkehoidon tutkimusverkostossa (https://www.<br />
fimea.fi/kehittaminen/tutkimus/rationaalisenlaakehoidon-tutkimusverkosto).<br />
Fimean koordinoiman<br />
verkoston tavoitteena on toteuttaa Rationaalisen<br />
lääkehoidon tutkimusstrategiaa ja lisätä yhteistyötä<br />
tämän aihepiirin tutkimuksessa. Tutkimusverkoston<br />
toiminta muotoutuu aihepiirin tutkijoiden<br />
aktiivisuuden ja tarpeiden mukaisesti. Helmikuussa<br />
2019 kokoonnutaan verkostoitumistilaisuuteen<br />
Tahkovuorelle pohtimaan, mitkä rationaalisen lääkehoidon<br />
tutkimusteemoista ovat sellaisia, joista voisi<br />
muodostua laajempaa tutkimusyhteistyötä ja jopa<br />
konsortiotutkimuksia. Lisäksi tilaisuudessa tunnistetaan<br />
rahoitusinstrumentteja, joista olisi mahdollista<br />
hakea rahoitusta näihin teemoihin. Verkostoitumistilaisuuksia<br />
järjestetään jatkossa eri puolella Suomea.<br />
Verkoston toimintaan pääsee mukaan tilaamalla uutiskirjeen<br />
Fimean verkkosivuilta (https://www.fimea.<br />
fi/tietoa_fimeasta/ajankohtaista/uutiskirjetilaus).<br />
Fimea on selvittänyt sosiaali- ja terveysministeriön<br />
toimeksiannosta reaalimaailman datan käyttöä lääkkeiden<br />
ja lääkinnällisten laitteiden säätelyn, terveydenhuollon<br />
menetelmien arvioinnin ja lääkehoitojen<br />
kansallisen ohjauksen näkökulmista. Tämä selvitystyö<br />
luo pohjaa Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelman<br />
ensimmäisen linjauksen ”Lääkehoitoa<br />
ja lääkehuoltoa johdetaan tiedolla kansallisesti, alueellisesti<br />
ja palveluyksiköissä” toteutukseen. Selvitystyössä<br />
kuvataan tietotarpeet, keskeiset hankkeet, toimintaympäristö<br />
ja tietovarannot sekä rajoitukset reaalimaailman<br />
datan käytössä. Sote-tietovarantoihin,<br />
kuten terveydenhuollon rekistereihin, potilastietojärjestelmiin<br />
ja Kanta-palveluun, kertyvää reaalimaailman<br />
dataa voidaan hyödyntää muun muassa hoidon<br />
hyötyjen ja haittojen sekä palveluiden ja voimavarojen<br />
käytön tutkimiseen. Kaikki tämä luo perustan päätöksenteolle<br />
ja resurssien käytön ohjaamiselle terveydenhuollossamme.<br />
Reaalimaailman datan käyttöön<br />
liittyy myös monenlaisia haasteita ja rajoituksia, joihin<br />
tutkimusta tekevän tulee olla perehtynyt. Reaalimaailman<br />
dataa tutkimuksessaan käyttävällä tulee olla<br />
paitsi ymmärrys eri tietovarantojen datan laadusta<br />
ja kattavuudesta, myös menetelmäosaamista aineiston<br />
muodostamiseen ja analysointiin.<br />
Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelman<br />
jalkauttaminen siis jatkuu monella tasolla. Toimeenpano-ohjelmassa<br />
asetettiin toiminnan tavoitteita<br />
vuoteen 2022 mennessä – näitä kohti edetään<br />
monen eri tahon yhteistyöllä, työkaluina sekä ohjaus,<br />
neuvonta että säädösvalmistelu.<br />
LÄHTEET<br />
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus<br />
Fimea. Rationaalisen lääkehoidon tutkimusverkosto<br />
kokoontuu verkostoitumistilaisuuteen (verkkouutinen):<br />
https://www.fimea.fi/-/rationaalisenlaakehoidon-tutkimusverkosto-kokoontuuverkostoitumistilaisuuteen-14-2-2019-<br />
tahkovuorelle-tule-mukaan- (13.11.<strong>2018</strong>)<br />
Närhi U., Palmgren J. Linjauksista käytäntöön.<br />
Pääkirjoitus. <strong>Dosis</strong> 2:101–102, <strong>2018</strong><br />
Rationaalisen lääkehoidon toimeenpanoohjelman<br />
loppuraportti (8.11.<strong>2018</strong>)<br />
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-3915-8<br />
Tutkimustieto hyötykäyttöön: Rationaalisen lääkehoidon<br />
tutkimusstrategia <strong>2018</strong>–2022 (8.11.<strong>2018</strong>)<br />
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-3905-9<br />
Rannanheimo P, Jauhonen H-M. Mihin reaalimaailman<br />
dataa tarvitaan? Näkökulmana<br />
lääkkeiden ja lääkinnällisten laitteiden valvonta,<br />
arviointi (HTA) ja kansallinen ohjaus.<br />
Sosiaali- ja terveysministeriön raportteja ja<br />
muistioita 44/<strong>2018</strong>, Helsinki <strong>2018</strong><br />
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-3998-1<br />
(27.11.<strong>2018</strong>)<br />
➔ Katri Hämeen-Anttila<br />
FaT, dosentti,<br />
tutkimus- ja kehittämispäällikkö,<br />
Lääkealan turvallisuus- ja<br />
kehittämiskeskus Fimea<br />
➔ Ulla Närhi<br />
FaT, dosentti,<br />
neuvotteleva virkamies,<br />
hyvinvointi- ja palveluosasto,<br />
sosiaali- ja terveysministeriö<br />
© DOSIS nr0 4/<strong>2018</strong> 262<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
<strong>Dosis</strong> – alansa ainoa<br />
suomenkielinen<br />
tieteellinen julkaisu<br />
Dosiksessa julkaistaan farmasian ja sen<br />
lähialojen alkuperäistutkimuksia, katsauksia,<br />
tieteellisiä kommentteja ja referaatteja<br />
sekä väitöskirjojen tiivistelmiä.<br />
<strong>Dosis</strong> on avoin verkkolehti ja se ilmestyy neljä<br />
kertaa vuodessa osoitteessa www.dosis.fi<br />
Sitä kustantaa ja julkaisee Suomen Farmasialiitto.<br />
Dosiksen julkaisut löytyvät myös Terveysportin<br />
kautta Duodecimin lääketietokannasta:<br />
http://www.terveysportti.fi/terveysportti/dlr_laake.koti
Mielipiteitä sähköisen<br />
reseptin tietosuojasta<br />
– kyselytutkimus apteekkien<br />
asiakkaille<br />
➔ Kim Rattay*<br />
Proviisori<br />
Farmasian laitos<br />
Terveystieteiden tiedekunta<br />
Itä-Suomen yliopisto<br />
kim.rattay@outlook.com<br />
➔ Hanna Kauppinen * , **<br />
FaT, projektitutkija<br />
Farmasian laitos<br />
Itä-Suomen yliopisto<br />
hanna.kauppinen@uef.fi<br />
➔ Riitta Ahonen<br />
Apteekkiopin professori<br />
Farmasian laitos<br />
Terveystieteiden tiedekunta<br />
Itä-Suomen yliopisto<br />
riitta.ahonen@uef.fi<br />
➔ Johanna Timonen<br />
FaT, yliopistotutkija<br />
Farmasian laitos<br />
Terveystieteiden tiedekunta<br />
Itä-Suomen yliopisto<br />
johanna.timonen@uef.fi<br />
* Yhdenvertainen kirjoittajuus<br />
** Kirjeenvaihto<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 264<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
TIIVISTELMÄ<br />
Johdanto: Sähköinen resepti on Suomessa laajamittaisessa käytössä. Reseptitiedot ovat arkaluontoisia terveystietoja,<br />
joten potilailla tulee olla luottamus yksityisyydensuojaan ja reseptitietojensa asianmukaiseen<br />
käyttöön. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää apteekkien asiakkaiden mielipiteitä sähköisen reseptin<br />
turvallisuudesta ja tietosuojasta sekä lääkäreiden ja apteekkien farmaseuttisen henkilöstön katseluoikeudesta<br />
sähköisiin resepteihin.<br />
Aineisto ja menetelmät: Kyselytutkimus toteutettiin syksyllä 2015. Kohderyhmänä olivat 18 vuotta täyttäneet<br />
sähköisellä reseptillä itselleen lääkkeitä hakeneet apteekkien asiakkaat. Kyselylomakkeita jaettiin yhteensä<br />
2 915 eri puolelta Suomea sijainneista apteekeista (n=18). Tutkimuksessa käytettiin Likert-asteikollisia<br />
väittämiä ja avointa kysymystä. Likert-asteikon vastaukset analysoitiin suorina jakaumina, ristiintaulukoina,<br />
sekä X<br />
2- ja Fisherin tarkalla nelikenttä -testillä. Avoimen kysymyksen vastaukset luokiteltiin, koodattiin<br />
ja analysoitiin suorina jakaumina.<br />
Tulokset: Tutkimusaineisto koostui 1 288 (vastausprosentti 44 %) kyselylomakkeesta. Lähes kaikkien kyselyyn<br />
vastanneiden apteekkien asiakkaiden mielestä sähköisen reseptin käyttäminen oli turvallista (97 %). Kyselyyn<br />
vastanneet eivät pelänneet reseptitietojensa päätymistä asiattomien käsiin (77 %) tai reseptitietojensa<br />
väärinkäyttöä (82 %). Suurin osa vastaajista piti tärkeänä, että lääkärit (98 %) ja apteekkien farmaseutit/proviisorit<br />
(96 %) pääsevät heidän reseptitietoihinsa. Avoimessa kysymyksessä vastaajat toivat yleisimmin esille,<br />
että heillä on vaikeuksia päästä Omakantaan tai ettei sen käyttöön ole mahdollisuutta.<br />
Johtopäätökset: Apteekkien asiakkaat pitävät sähköistä reseptiä pääsääntöisesti turvallisena ja luottavat<br />
reseptitietojensa asianmukaiseen käyttöön. Osa kuitenkin pelkää reseptitietojensa päätymistä asiattomien<br />
käsiin. Lääkäreiden ja farmaseuttisen henkilöstön pääsyä reseptitietoihin pidetään tärkeänä. Osalla apteekkien<br />
asiakkaista on vaikeuksia päästä katsomaan omia reseptitietojaan Omakannasta. Apteekkien asiakkaille,<br />
joilla on pelkoja tietojensa väärinkäytöstä tai vaikeuksia Omakannan käytössä, tulisi tarjota enemmän tietoa<br />
ja neuvontaa sähköisestä reseptistä ja Omakannan käytöstä.<br />
Avainsanat: sähköinen resepti, tietosuoja, lääkitysturvallisuus, asiakas, apteekki, kysely<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 265<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
JOHDANTO<br />
Sähköinen resepti on otettu Suomessa vaiheittain<br />
käyttöön vuodesta 2010 alkaen (laki sähköisestä lääkemääräyksestä<br />
61/2007). Sähköisten reseptien käyttö<br />
kasvoi nopeasti, ja vuonna 2015 sähköisten reseptien<br />
osuus oli yli 90 prosenttia kaikista noin 55 miljoonasta<br />
toimitetusta reseptistä (Fimea ja Kela 2016,<br />
Kanta <strong>2018</strong>a). Sen käyttö on ollut pakollista koko suomalaisessa<br />
sosiaali- ja terveydenhuollossa vuodesta<br />
2017.<br />
Yksi sähköisen reseptin käyttöönoton keskeisistä<br />
tavoitteista on parantaa potilas- ja lääkitysturvallisuutta<br />
(laki sähköisestä lääkemääräyksestä 61/2007).<br />
Reseptien tallentaminen Reseptikeskukseen parantaa<br />
potilas- ja lääkitysturvallisuutta, koska se mahdollistaa<br />
potilaan suostumuksella hänen kokonaislääkityksensä<br />
selvittämisen ja huomioimisen lääkehoitoa toteutettaessa<br />
(HE 250/2006). Reseptikeskuksessa olevat<br />
potilaan reseptitiedot ovat arkaluonteista terveystietoa,<br />
ja niiden katselu- ja käsittelyoikeudet ovat<br />
tarkoin rajatut (laki sähköisestä lääkemääräyksestä<br />
61/2007). Turvallisen lääkehoidon varmistamiseksi<br />
terveydenhuollon henkilöstöllä tulee kuitenkin olla<br />
pääsy potilaan reseptitietoihin. Potilailla pitää olla<br />
luottamus yksityisyydensuojansa säilymiseen sekä<br />
tietojensa asianmukaiseen käyttöön.<br />
Lääkärillä on oikeus katsoa ja käsitellä potilaan<br />
suostumuksella Reseptikeskukseen talletettuja tietoja<br />
lääkkeen määräämisen yhteydessä ja hoitosuhteen<br />
ollessa voimassa (Kanta <strong>2018</strong>b). Apteekeissa farmaseuttinen<br />
henkilöstö voi katsoa ja käsitellä Reseptikeskuksessa<br />
olevia asiakkaan reseptitietoja reseptintoimituksen<br />
yhteydessä asiakkaan suostumuksella<br />
(laki sähköisestä lääkemääräyksestä 61/2007). Reseptikeskuksen<br />
tietojen katselusta ja käsittelystä tallentuu<br />
aina merkintä (lokitieto), joten jälkikäteen voidaan<br />
selvittää, mihin tarkoitukseen tietoja on käytetty<br />
ja ketkä ovat niitä käsitelleet (Kanta <strong>2018</strong>c). Potilaat<br />
voivat tarkastella omia potilas- ja reseptitietojaan<br />
Omakannassa (Kanta <strong>2018</strong>d).<br />
Apteekkien asiakkaiden kokemuksia sähköisestä<br />
reseptistä on tutkittu jonkin verran (esim. Hammar<br />
ym. 2011, Cochran ym. 2015, Schleiden ym. 2015, Sääskilahti<br />
ym. 2016, Lämsä ym. 2017, Lämsä ym. <strong>2018</strong>a).<br />
Tutkimusten mukaan sähköiseen reseptiin on oltu<br />
pääosin tyytyväisiä (Hammar ym. 2011, Frail ym. 2014,<br />
Cochran ym. 2015, Lämsä ym. <strong>2018</strong>a). Sen on koettu<br />
olevan paperireseptiä vaivattomampi sekä helpottavan<br />
ja nopeuttavan apteekissa asiointia (Duffy ym.<br />
2010, Hammar ym. 2011, Cochran ym. 2015, Sääskilahti<br />
ym. 2016). Lisäksi potilas- ja lääkitysturvallisuuden<br />
on koettu parantuneen (Duffy ym. 2010, Hammar<br />
ym. 2011, Schleiden ym. 2015). Monista sähköisen<br />
reseptin eduista huolimatta apteekkien asiakkaat<br />
ovat kokeneet vaikeuksia pysyä ajan tasalla omasta<br />
lääkehoidostaan (Sääskilahti ym. 2016, Lämsä ym.<br />
2017). Lisäksi potilaiden hoitoon sitoutumisen on raportoitu<br />
heikentyneen sähköisen reseptin aikakaudella<br />
(Bergeron ym. 2013). Terveydenhuollon digitalisoitumisen<br />
myötä osa kuluttajista on huolissaan yksityisyydensuojastaan<br />
ja terveystietojensa päätymisestä<br />
asiattomien käsiin (Pouyan ja Murali 2017). Tutkimustietoa<br />
sähköisen reseptin turvallisuudesta tietosuojan<br />
näkökulmasta on julkaistu vain vähän (Hammar<br />
ym. 2011, Frail ym. 2014, Cochran ym. 2015). Tämän<br />
tutkimuksen tavoitteena oli tutkia suomalaisten<br />
apteekkien asiakkaiden mielipiteitä sähköisen reseptin<br />
turvallisuudesta ja tietosuojasta sekä lääkäreiden<br />
ja apteekkien farmaseuttisen henkilöstön oikeudesta<br />
sähköisten reseptitietojen katseluun.<br />
Tässä tutkimuksessa tietosuojalla tarkoitetaan henkilön<br />
yksityisyyden suojaamista ja henkilötietojen käsittelyä<br />
siten, että henkilöön yhdistettävissä olevat<br />
tiedot eivät päädy ulkopuolisten käytettäviksi tai käsiteltäviksi<br />
(Ruotsalainen 2006). Tietosuoja toteutetaan<br />
teknisten tai muiden keinojen avulla. Lääkitysturvallisuudella<br />
tarkoitetaan lääkkeiden käyttöön ja<br />
lääkehoidon toteuttamiseen liittyvää turvallisuutta<br />
(Stakes ja Rohto 2006, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos<br />
2011). Se käsittää toimintaperiaatteita ja toimenpiteitä<br />
lääkkeiden käyttöön liittyvien haittatapahtumien<br />
ehkäisemiseksi, välttämiseksi ja korjaamiseksi<br />
lääkehoitoketjun eri vaiheissa.<br />
AINEISTO JA MENETELMÄT<br />
Syksyllä 2015 toteutettiin kyselytutkimus 18 vuotta<br />
täyttäneille apteekkien asiakkaille, jotka hakivat sähköisellä<br />
reseptillä lääkettä itselleen. Tutkimukseen<br />
valittiin 18 apteekkia siten, että jokaiselta Aluehallintoviraston<br />
toimialuejaon mukaiselta alueelta (Aluehallintovirasto<br />
2016) otettiin mukaan reseptuuriltaan<br />
yksi iso ja yksi pieni yksityinen apteekki, sekä yksi Yliopiston<br />
Apteekin toimipiste. Ahvenanmaa jätettiin<br />
tutkimuksen ulkopuolelle, koska tutkimusajankohtana<br />
sähköinen resepti ei ollut siellä yleisesti käytössä.<br />
Kyselylomakkeita toimitettiin apteekkeihin niiden<br />
päivittäiseen reseptuuriin suhteutettu määrä (30–200<br />
lomaketta/apteekki) sekä ohjeet niiden jakamiseen.<br />
Apteekin henkilökunta kertoi asiakkaille tutkimuksesta<br />
ja tarjosi mahdollisuutta osallistua siihen asiakastapahtuman<br />
päätteeksi. Asiakas täytti kyselylomakkeen<br />
kotona ja palautti sen valmiiksi maksetus-<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 266<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
sa postikuoressa tutkimusryhmälle. Tutkimuksesta<br />
kieltäytyneistä ei pidetty kirjaa. Apteekit jakoivat lomakkeita<br />
kahden viikon ajan ja ilmoittivat sen jälkeen<br />
jakamatta jääneiden lomakkeiden lukumäärän<br />
tutkimusryhmälle vastausprosentin laskemista varten.<br />
Vastaavaa tutkimusmenetelmää on käytetty aiemmin<br />
esimerkiksi tutkittaessa lääkkeiden käyttäjien<br />
kokemuksia lääkevaihdosta (Heikkilä ym. 2007).<br />
Nelisivuinen kyselylomake sisälsi yhteensä 26<br />
strukturoitua, avointa ja Likert-asteikollista kysymystä.<br />
Lomake suunniteltiin lain tavoitteiden (laki sähköisestä<br />
lääkemääräyksestä 61/2007), sähköisen reseptin<br />
oletettujen vaikutusten (HE 250/2006) sekä aikaisempien<br />
tutkimusten perusteella (Hyppönen ym.<br />
2006, Hammar ym. 2011). Kyselylomake pilotoitiin<br />
paikallisessa apteekissa samalla kohderyhmällä kuin<br />
varsinainen tutkimus keväällä 2015. Tutkijat haastattelivat<br />
kyselylomakkeen täyttäneitä asiakkaita kysymysten<br />
ymmärrettävyydestä. Pilotoinnin perusteella<br />
kyselylomakkeeseen tehtiin vähäisiä muutoksia.<br />
Tässä artikkelissa raportoidaan vastaukset kyselylomakkeen<br />
kahdesta kysymyksestä. Mielipiteitä sähköisen<br />
reseptin turvallisuudesta sekä reseptitietojen<br />
katseluoikeuksista kysyttiin Likert-asteikollisella kysymyksellä.<br />
Kysymys sisälsi viisi väittämää: Sähköisen<br />
reseptin käyttäminen on turvallista; On tärkeää, että<br />
lääkäri pääsee katsomaan myös muiden lääkäreiden<br />
minulle sähköisillä resepteillä määräämät lääkkeet;<br />
On tärkeää, että apteekin farmaseutti/proviisori pääsee<br />
näkemään kaikki minulle sähköisillä resepteillä<br />
määrätyt lääkkeet; Pelkään, että asiattomat henkilöt<br />
saattavat katsella tai käyttää reseptitietoja, ja Pelkään,<br />
että sähköisten reseptien tietoja käytetään väärin.<br />
Väittämiin pyydettiin vastaamaan viisiportaisella<br />
asteikolla: 1 = Täysin samaa mieltä, 2 = Jokseenkin<br />
samaa mieltä, 3 = Jokseenkin eri mieltä, 4 = Täysin<br />
eri mieltä ja 5 = En osaa sanoa. Toinen raportoitava<br />
kysymys oli kyselylomakkeen lopussa ollut avoin<br />
kysymys ”Tähän voitte kirjoittaa kommentteja tästä<br />
kyselystä sekä kokemuksianne sähköisestä reseptistä<br />
ja Omakanta-palvelusta”. Avoimen kysymyksen vastauksista<br />
tutkimukseen sisällytettiin sähköistä reseptiä<br />
tietosuojan ja lääkitysturvallisuuden näkökulmasta<br />
käsittelevät vastaukset. Tällaisia vastauksia olivat<br />
esimerkiksi sähköisen reseptiin turvallisuuteen liittyvät<br />
huolet tai lääkitysturvallisuuteen liittyvät ongelmat,<br />
kuten vaikeus pysyä ajan tasalla resepteistä.<br />
Vastaajien taustatiedoista sukupuoli, asuinalue, koulutus<br />
ja lääkityksen säännöllisyys kysyttiin strukturoiduilla<br />
kysymyksillä ja syntymävuosi avoimella kysymyksellä.<br />
Analysointi<br />
Kyselylomakkeen lopussa olleen avoimen kysymyksen<br />
vastaukset analysoitiin vapaamuotoisella sisällönanalyysilla<br />
(Hämeen-Anttila ja Katajavuori 2008).<br />
Analyysissa käytettiin sekä aineistolähtöistä (induktiivinen)<br />
että teorialähtöistä (deduktiivinen) lähestymistapaa<br />
(Hämeen-Anttila ja Katajavuori 2008, Kylmä<br />
ja Juvakka 2014). Analyysi aloitettiin lukemalla vastauksia<br />
ja kirjaamalla tietosuojaan ja lääkitysturvallisuuteen<br />
liittyvät vastaukset Microsoft Excel for Office<br />
2016 -taulukkolaskentaohjelmaan. Taulukkoon kirjattuja<br />
vastauksia luettiin läpi ja tarvittaessa yksittäinen<br />
vastaus eroteltiin useaksi analyysiyksiköksi. Analyysiyksikkönä<br />
oli sana, lause tai lausejoukko, joka kuvasi<br />
yhden tutkimuskysymyksen kannalta oleellisen asian<br />
(Hämeen-Anttila ja Katajavuori 2008). Näin ollen yksi<br />
vastaus saattoi sisältää useamman analyysiyksikön.<br />
Analyysiyksiköitä tarkasteltiin samankaltaisuuksien<br />
mukaan ja ne ryhmiteltiin luokkiin. Syntyneet luokat<br />
nimettiin, jolloin saatiin alaluokat. Alaluokista etsittiin<br />
yhtäläisyyksiä ja samankaltaiset alaluokat yhdistettiin<br />
omiksi yläluokikseen. Esimerkiksi kommentti:<br />
"Ihmettelen, ketkä pääsevät katsomaan reseptejäni ja<br />
Omakanta-tietojani" ryhmiteltiin alaluokkaan ”kuka<br />
näkee/saa katsoa potilaan reseptitietoja”, joka puolestaan<br />
ryhmiteltiin yläluokkaan ”tietosuojaan liittyvät<br />
epäilykset ja epäselvyydet”. Luokittelun jälkeen kaikki<br />
vastaukset koodattiin syntyneisiin yläluokkiin ja tallennettiin<br />
IBM SPSS for Windows (versio 23.0) -tilasto-ohjelmaan.<br />
Yläluokat analysoitiin suorina jakaumina.<br />
Luokittelun teki yksi tutkija (KR), mutta siitä käytiin<br />
säännöllisesti keskustelua tutkimusryhmässä.<br />
Likert-väittämäsarjan vastaukset analysoitiin SPSS<br />
for Windows -tilasto-ohjelmalla. Analysoinnissa käytettiin<br />
suoria jakaumia, ristiintaulukointia, X<br />
2 - ja Fisherin<br />
tarkkaa nelikenttä -testiä. Tilastollisesti merkitsevänä<br />
tasona oli p < 0,05. Analyysissa viisiportaisen<br />
Likert-asteikon vastausvaihtoehdoista yhdistettiin<br />
Täysin samaa mieltä ja Jokseenkin samaa mieltä<br />
sekä Jokseenkin eri mieltä ja Täysin eri mieltä, koska<br />
osa vastausten lukumääristä oli pieniä ja siten ryhmien<br />
väliset vertailut eivät olleet mahdollisia. Testauksen<br />
ulkopuolelle jätettiin myös väittämäsarjan En<br />
osaa sanoa -vastausvaihtoehto, koska se voidaan tulkita<br />
vastaamatta jätetyksi. Lisäksi osa En osaa sanoa<br />
-vastausten lukumääristä oli hyvin pieniä, joten ryhmien<br />
väliset vertailut eivät olleet mahdollisia.<br />
Tutkimuksen eettisyys<br />
Tutkimus ei sisältynyt niihin ei-lääketieteellisiin ihmisiin<br />
kohdistuviin tutkimuksiin, jotka vaativat Itä-<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 267<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Suomen yliopiston Tutkimuseettisen toimikunnan<br />
lausunnon (Itä-Suomen yliopisto 2017). Tutkimuksessa<br />
noudatettiin Tutkimuseettisen neuvottelukunnan<br />
laatimia eettisiä periaatteita ihmistieteisiin liittyvissä<br />
tutkimuksissa (Tutkimuseettinen neuvottelukunta<br />
2009).<br />
TULOKSET<br />
Kyselylomakkeita jaettiin yhteensä 2 915, ja näistä palautui<br />
1 290. Kaksi kyselylomaketta poistettiin aineistosta,<br />
koska vastaajat eivät olleet täysi-ikäisiä. Näin<br />
ollen lopullinen otos oli 2 913 apteekkien asiakasta,<br />
joista 1 288 (44 %) vastasi kyselyyn. Vastanneiden<br />
taustatiedot on esitetty taulukossa 1.<br />
Valtaosa (97 %) kyselyyn vastanneista apteekkien<br />
asiakkaista piti sähköisen reseptin käyttämistä turvallisena<br />
(Taulukko 2). Suurin osa (77 %) vastaajista ei<br />
pelännyt asiattomien henkilöiden saattavan katsella<br />
tai käyttää reseptitietoja. Lähes neljännes (23 %) vastaajista<br />
kuitenkin pelkäsi asiattomien katselevan tai<br />
käyttävän reseptitietoja. Enemmistö (82 %) vastaajista<br />
ei myöskään pelännyt sähköisten reseptitietojen väärinkäyttöä.<br />
Alemman koulutuksen saaneet vastaajat<br />
pelkäsivät omien reseptitietojensa päätymistä asiattomien<br />
käsiin (p = 0,013) ja tietojensa väärinkäyttöä<br />
(p = 0,001) yleisemmin kuin korkeammin koulutetut.<br />
Lähes kaikkien vastanneiden mielestä oli tärkeää,<br />
että lääkäri (98 %) ja apteekkien farmaseuttinen henkilöstö<br />
(96 %) pääsevät katsomaan asiakkaiden sähköisiä<br />
reseptejä (Taulukko 2).<br />
Iäkkäämmät vastaajat pitivät nuorempia vastaajia<br />
yleisemmin tärkeänä farmaseuttisen henkilöstön<br />
oikeutta nähdä asiakkaiden kaikki reseptitiedot (p =<br />
0,002). Lisäksi alhaisemman koulutuksen saaneet<br />
vastaajat pitivät korkeamman koulutuksen saaneita<br />
vastaajia yleisemmin tärkeänä farmaseuttisen henkilöstön<br />
oikeutta nähdä asiakkaiden kaikki reseptitiedot<br />
(p ≤ 0,000).<br />
Kaikista kyselyyn vastanneista 301 (23 %) kirjoitti<br />
mielipiteitään kyselylomakkeen lopussa olleeseen<br />
avoimeen kysymykseen. Näistä 177 eli 59 prosenttia<br />
vastauksista (14 % kaikista kyselyyn vastanneista) käsitteli<br />
tietosuojaan ja lääkitysturvallisuuteen liittyviä<br />
asioita ja sisällytettiin tämän tutkimuksen aineistoon.<br />
Lopullisessa aineistossa oli yhteensä 201 luokiteltua<br />
vastausta (Taulukko 3). Yleisimmin apteekkien<br />
asiakkaat toivat esille, että Omakantaan pääseminen<br />
oli vaikeaa tai heillä ei ollut mahdollisuutta käyttää<br />
sitä (23 %). Syynä mainittiin esimerkiksi tietokoneen,<br />
internet-yhteyden tai verkkopankkitunnuksien<br />
puuttuminen. Vastaajista 18 prosenttia toi esille,<br />
ettei Omakanta ollut heille lainkaan tuttu. Lisäksi<br />
osalla vastaajista (13 %) oli epäilyksiä tai epäselvyyksiä<br />
sähköisen reseptin tietosuojasta, kuten sähköisen reseptin<br />
turvallisuudesta ja eri tahojen katseluoikeuksista.<br />
Vastaajista 13 prosenttia koki vaikeuksia pysyä<br />
ajan tasalla omasta lääkityksestään. Esimerkiksi reseptitietojen<br />
seuraaminen koettiin hankalaksi sähköisen<br />
reseptin aikana ilman paperista dokumenttia.<br />
POHDINTA<br />
Lähes kaikki apteekkien asiakkaat pitivät sähköistä reseptiä<br />
turvallisena. He luottivat reseptitietojensa asianmukaiseen<br />
käyttöön sekä siihen, että reseptitiedot ovat<br />
asiattomilta suojassa. Vastaajat pitivät tärkeänä, että<br />
terveydenhuollon ammattilaiset pääsevät katsomaan<br />
heidän reseptitietojaan. Noin neljännes vastanneista<br />
kuitenkin pelkäsi reseptitietojensa väärinkäyttöä tai<br />
niiden joutumista asiattomien käsiin. Pienellä osalla<br />
apteekkien asiakkaista oli myös vaikeuksia päästä<br />
Omakantaan itse katselemaan reseptitietojaan.<br />
Tämän tutkimuksen mukaan apteekkien asiakkaat<br />
kokivat sähköisen reseptin käyttämisen turvalliseksi.<br />
Ruotsissa ja Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa<br />
on saatu samankaltaisia tuloksia (Hammar ym.<br />
2011, Frail ym. 2014, Cochran ym. 2015). Tässä tutkimuksessa<br />
noin neljännes vastanneista kuitenkin<br />
pelkäsi reseptitietojensa päätymistä asiattomien käsiin.<br />
Tätä tulosta tukee tuore apteekkien asiakkaiden<br />
tiedonsaantia sähköisestä reseptistä käsitellyt tutkimus,<br />
jonka mukaan asiakkaat toivovat enemmän tietoa<br />
sähköisen reseptin tietosuojasta ja siitä, kuka heidän<br />
tietojaan pääsee katsomaan (Lämsä ym. <strong>2018</strong>b).<br />
Apteekkien asiakkaiden tiedon lisääminen sähköisen<br />
reseptin tietosuojasta mahdollisesti vähentäisi siihen<br />
liittyviä epäselvyyksiä ja pelkoja. Tietosuojaan liittyvät<br />
pelot näyttäisivät kuitenkin vähentyneen sähköisen<br />
reseptin laajamittaisen käytön myötä, sillä tietosuojan<br />
ja tietoturvan puutteellisuus sekä tietojen<br />
väärinkäyttö koettiin merkittävinä sähköisen reseptin<br />
uhkina reseptijärjestelmän pilotointivaiheessa<br />
(Hyppönen ym. 2006). Lisäksi tuoreemmissa suomalaisen<br />
väestön mielipiteitä sosiaali- ja terveydenhuollon<br />
sähköisistä asiointipalveluista selvittäneissä<br />
tutkimuksissa valtaosa vastaajista ei ole ollut huolissaan<br />
henkilökohtaisten tietojensa väärinkäytöstä<br />
tai terveystietojensa päätymisestä asiattomien käsiin<br />
(Hyppönen ym. 2014, Apteekkariliitto, Lääkäriliitto<br />
ja Lääketietokeskus 2017). Luottamuksesta sähköisiin<br />
asiointipalveluihin ja sähköisen reseptin tietosuojaan<br />
voi myös kertoa se, että vuonna 2017 Kela<br />
ei saanut yhtään ilmoitusta Reseptikeskukseen tal-<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 268<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Taulukko 1. Kyselytutkimukseen vastanneiden apteekkien asiakkaiden (n = 1 288) taustatiedot a .<br />
Vastaajat % (n)<br />
Sukupuoli<br />
Nainen<br />
Mies<br />
Ikä (vuotta)<br />
18–34<br />
35–59<br />
60–74<br />
75-<br />
Asuinalue<br />
Etelä-Suomi<br />
Pohjois-Suomi<br />
Lounais-Suomi<br />
Länsi- ja Sisä-Suomi<br />
Itä-Suomi<br />
Lappi<br />
Koulutus<br />
Perusasteen koulutus<br />
(perus-, keski- ja kansakoulu)<br />
Keskiasteen koulutus<br />
(ammatillinen perustutkinto,<br />
opistotutkinto tai ylioppilastutkinto)<br />
Korkea-asteen koulutus (alempi<br />
tai ylempi korkeakoulututkinto)<br />
Reseptilääkkeiden<br />
käytön säännöllisyys<br />
Säännöllisesti käytettäviä<br />
reseptilääkkeitä<br />
Sekä säännöllisesti että tilapäisesti<br />
käytettäviä reseptilääkkeitä<br />
Vain tilapäisesti käytettäviä<br />
reseptilääkkeitä<br />
n = 1287<br />
75 (965)<br />
25 (322)<br />
n = 1167<br />
12 (137)<br />
33 (379)<br />
41 (476)<br />
15 (175)<br />
n = 1276<br />
24 (301)<br />
20 (256)<br />
16 (208)<br />
16 (205)<br />
14 (183)<br />
10 (123)<br />
n = 1263<br />
22 (274)<br />
48 (611)<br />
30 (378)<br />
n = 1272<br />
56 (715)<br />
35 (440)<br />
9 (117)<br />
a Kaikki vastaajat eivät ilmoittaneet sukupuolta, ikää, asuinaluetta, koulutusta tai reseptilääkkeiden käytön säännöllisyyttä.<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 269<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
lennettujen tietojen väärinkäytöksistä (Kanta <strong>2018</strong>e).<br />
Samana vuonna selvityspyyntöjä potilaan reseptitietojen<br />
katseluista tehtiin varsin vähän (noin 80 selvityspyyntöä).<br />
Tämän tutkimuksen mukaan apteekkien asiakkaat<br />
pitivät tärkeänä, että lääkärit ja farmaseuttinen henkilöstö<br />
pääsevät heidän reseptitietoihinsa. Sähköisen<br />
reseptijärjestelmän pilotointivaiheen tutkimukseen<br />
osallistuneista apteekkien asiakkaista vain hieman<br />
yli puolet kannatti ajatusta apteekkien työntekijöiden<br />
oikeudesta nähdä potilaiden sähköiset reseptit<br />
(Hyppönen ym. 2006). Tämän tutkimuksen tulos<br />
tukee suunnitteilla olevan valtakunnallisen Lääkityslistan<br />
näkymistä kaikille potilaan hoitoon osallistuville<br />
tahoille, myös apteekkien farmaseuttiselle<br />
henkilöstölle (Virkkunen ym. <strong>2018</strong>). Valtakunnallisen<br />
Lääkityslistan tavoitteena on muun muassa koota<br />
yhteenveto potilaan ajantasaisesta lääkityksestä, jota<br />
terveydenhuollon ammattilaiset pääsevät tarkastelemaan<br />
ja ylläpitämään. Tämä on tärkeää sen vuoksi,<br />
että potilaiden lääkitystietojen on raportoitu poikkeavan<br />
merkittävästi lääkkeiden todellisesta käytöstä<br />
(Tiihonen ym. 2016), eivätkä Reseptikeskuksen tiedot<br />
ole välttämättä olleet ajan tasalla (Timonen ym.<br />
2016, Kauppinen ym. 2017). Ajantasainen tieto potilaan<br />
lääkehoidosta on yksi keskeisimmistä potilas- ja<br />
lääkitysturvallisuutta edistävistä tekijöistä. Apteekkien<br />
asiakkaiden kannalta olisikin tärkeää, että apteekkien<br />
farmaseuttisella henkilöstöllä olisi mahdollisuus<br />
päivittää asiakkaan lääkityslistaa tämän suostumuksella.<br />
Tällöin apteekissa voisi kirjata lääkityslistaan<br />
myös potilaan käyttämät itsehoitolääkkeet.<br />
Pienellä osalla apteekkien asiakkaista Omakantaan<br />
pääsy oli vaikeaa, tai heillä ei ollut siihen mahdollisuutta,<br />
mikä saattaa vaikeuttaa ajan tasalla pysymistä<br />
omista lääkkeistään. Aikaisemmassa suomalaistutkimuksessa<br />
on arveltu, että erityisesti henkilöillä,<br />
joilla ei ole käytössään tietokonetta, internetiä<br />
tai verkkopankkitunnuksia, oli vaikeuksia omien reseptitietojen<br />
seuraamisessa (Sääskilahti ym. 2016).<br />
Yhdysvalloissa tehdyn tutkimuksen mukaan sähköisen<br />
reseptin käyttöönoton on myös raportoitu<br />
vähentävän apteekkien asiakkaiden tietoa omista<br />
lääkkeistään ja lääkkeiden oikeasta käyttötavasta<br />
(Bergeron ym. 2013). Ne apteekkien asiakkaat, joilla<br />
on vaikeuksia päästä Omakantaan, tulisi tunnistaa<br />
ja heille tulisi kehittää Omakannan rinnalle muita<br />
keinoja reseptitietojensa seurantaan. Asiakkaat tarvitsevat<br />
edelleen tietoa ja neuvontaa sähköisestä reseptistä<br />
ja Omakannan käytöstä. Lisäksi reseptitietojen<br />
seurantaa voisi helpottaa paperille tulostettava<br />
yhteenveto reseptitiedoista ja helppokäyttöinen mobiilisovellus<br />
(Sääskilahti ym. 2016).<br />
Tämän kyselytutkimuksen otos oli suuri ja kyselylomakkeita<br />
jaettiin eri puolelta Suomea. Vastausprosentti<br />
(44 %) on tavanomainen menetelmällä, jolla<br />
uusintakyselyä ei voida järjestää (esim. Heikkilä ym.<br />
2007, Tiihonen 2010). Menetelmän vahvuutena oli<br />
halutun kohderyhmän tavoittaminen: Vastaajat olivat<br />
apteekkien asiakkaita, jotka hakivat lääkkeitä itselleen<br />
sähköisellä reseptillä. Lomakkeen kysymykset<br />
suunniteltiin lain tavoitteiden (laki sähköisestä lääkemääräyksestä<br />
61/2007), sähköisen reseptin oletettujen<br />
vaikutusten (HE 250/2006) sekä aikaisempien<br />
tutkimusten pohjalta (Hyppönen ym. 2006, Hammar<br />
ym. 2011), ja ne vastasivat hyvin tämän tutkimuksen<br />
tavoitteisiin. Lisäksi kyselyn toteutumisen<br />
aikaan sähköinen resepti oli laajamittaisessa käytössä<br />
Suomessa (Fimea ja Kela 2016, Kanta <strong>2018</strong>a), joten<br />
vastaajilla oli kokemusta sähköisen reseptin käytöstä.<br />
Vastaajien edustavuutta perusjoukkoon on kuitenkin<br />
vaikea arvioida, sillä vertailukelpoista tietoa<br />
perusjoukosta ei ole saatavilla. Tässä tutkimuksessa<br />
vastaajat olivat kuitenkin ikä- ja sukupuolijakaumaltaan<br />
vastaavia kuin apteekkien asiakkaille tehdyssä<br />
lääkevaihtoa käsitelleessä kyselytutkimuksessa (Heikkilä<br />
ym. 2007). Vastaajat todennäköisesti edustivat<br />
hyvin reseptilääkkeitä ostavia apteekkien asiakkaita<br />
Suomessa.<br />
JOHTOPÄÄTÖKSET<br />
Apteekkien asiakkaat pitävät sähköistä reseptiä pääsääntöisesti<br />
turvallisena ja luottavat reseptitietojensa<br />
asianmukaiseen käyttöön. Toisaalta neljänneksellä<br />
esiintyy pelkoja reseptitietojensa väärinkäytöksistä.<br />
Apteekkien asiakkaiden mielestä on tärkeää, että<br />
lääkärit ja farmaseuttinen henkilöstö pääsevät katsomaan<br />
heidän reseptitietojaan. Osalla apteekkien<br />
asiakkaista on kuitenkin vaikeuksia päästä itse katsomaan<br />
tietojaan Omakannassa. Apteekkien asiakkaille,<br />
joilla on pelkoja tietojensa väärinkäytöksistä tai<br />
vaikeuksia Omakannan käytössä tulisi tarjota enemmän<br />
tietoa ja neuvontaa sähköisestä reseptistä sekä<br />
Omakannan käytöstä.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 270<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Taulukko 2. Apteekkien asiakkaiden (N = 1288) mielipiteitä sähköisen reseptin turvallisuudesta ja reseptitietojen<br />
katseluoikeuksista. Ryhmien välisiä eroja on tarkasteltu sukupuolen, iän ja koulutuksen mukaan<br />
(vain tilastollisesti merkitsevät erot (p < 0,05) on merkitty taulukkoon).<br />
Kaikki Sukupuoli Ikä (vuotta) Koulutus<br />
Mies Nainen 18–34 35–59 60–74 75- Perus- Keski- Korkeaasteen<br />
asteen asteen<br />
koulutus a koulutus b koulutus c<br />
% (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n)<br />
Sähköisen reseptin käyttäminen on turvallista d<br />
Täysin/Jokseenkin<br />
samaa mieltä 97 (1161) 97 (291) 97 (869) 94 (123) 97 (347) 98 (438) 98 (149) 99 (244) 96 (549) 97 (347)<br />
Täysin/jokseenkin<br />
eri mieltä 3 (34) 3 (9) 3 (25) 6 (8) 3 (12) 2 (8) 2 (3) 1 (2) 4 (20) 3 (12)<br />
Kaikki 100 (1195) 100 (300) 100 (894) 100 (131) 100 (359) 100 (446) 100 (152) 100 (246) 100 (569) 100 (359)<br />
On tärkeää, että lääkäri pääsee katsomaan myös muiden lääkäreiden minulle sähköisillä resepteillä määräämät lääkkeet d<br />
Täysin/Jokseenkin<br />
samaa mieltä 98 (1224) 96 (301) 98 (922) 99 (132) 97 (367) 98 (458) 98 (157) 98 (249) 98 (589) 97 (362)<br />
Täysin/jokseenkin<br />
eri mieltä 2 (30) 4 (11) 2 (19) 1 (2) 3 (10) 2 (7) 2 (4) 2 (4) 2 (14) 3 (11)<br />
Kaikki 100 (1254) 100 (312) 100 (941) 100 (134) 100 (377) 100 (465) 100 (161) 100 (253) 100 (603) 100 (373)<br />
On tärkeää, että apteekin farmaseutti/proviisori pääsee näkemään kaikki minulle sähköisellä resepteillä määrätyt lääkkeet d<br />
Täysin/Jokseenkin<br />
samaa mieltä 96 (1213) 95 (296) 96 (916) 93 (127) 94 (352) 99 (462) 97 (166) 99 (266) 96 (577) 93 (347)<br />
Täysin/jokseenkin<br />
eri mieltä 4 (54) (17) 4 (37) 7 (9) 6 (21) 1 (6) 3 (6) 1 (2) 4 (24) 7 (27)<br />
Kaikki 100 (1267) 100 (313) 100 (953) 100 (136) 100 (373) 100 (468) 100 (172) 100 (268) 100 (601) 100 (374)<br />
p = 0,002 p ≤ 0,000<br />
Pelkään, että asiattomat henkilöt saattavat katsella tai käyttää reseptitietoja d<br />
Täysin/Jokseenkin<br />
samaa mieltä 23 (252) 22 (61) 24 (191) 25 (32) 20 (67) 23 (87) 26 (34) 27 (56) 25 (128) 18 (61)<br />
Täysin/jokseenkin<br />
eri mieltä 77 (831) 78 (215) 76 (615) 75 (37) 80 (272) 77 (295) 74 (98) 73 (149) 75 (388) 82 (284)<br />
Kaikki 100 (1083) 100 (276) 100 (806) 100 (129) 100 (339) 100 (382) 100 (132) 100 (205) 100 (516) 100 (345)<br />
p = 0,013<br />
Pelkään, että sähköisten reseptien tietoja käytetään väärin d<br />
Täysin/Jokseenkin<br />
samaa mieltä 18 (191) 16 (43) 18 (148) 16 (20) 14 (49) 18 (69) 21 (27) 24 (49) 19 (97) 12 (40)<br />
Täysin/jokseenkin<br />
eri mieltä 82 (880) 84 (223) 82 (656) 84 (105) 86 (290) 82 (307) 79 (104) 76 (156) 81 (412) 88 (302)<br />
Kaikki 100 (1071) 100 (266) 100 (804) 100 (125) 100 (339) 100 (376) 100 (131) 100 (205) 100 (509) 100 (342)<br />
p = 0,001<br />
a Perus-, keski- tai kansakoulu<br />
b Ammatillinen perustutkinto, opistotutkinto tai ylioppilastutkinto<br />
c Alempi tai ylempi korkeakoulututkinto<br />
d Väittämäsarjan vastauksista En osaa sanoa -vastaukset jätettiin testauksen ulkopuolelle pienten lukumäärien vuoksi.<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 271<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Taulukko 3. Apteekkien asiakkaiden kokemuksia ja mielipiteitä (n = 201 a )<br />
sähköisestä reseptistä tietosuojan ja lääkitysturvallisuuden näkökulmasta.<br />
Yläluokat<br />
(Yläluokkia kuvaavia esimerkkejä)<br />
% (n)<br />
Omakantaan pääsy on vaikeaa /<br />
Ei ole mahdollisuutta käyttää Omakantaa<br />
(Omakantaan kirjautuminen hankalaa, ei ole<br />
mahdollisuutta käyttää tietokonetta tai internetiä) 23 (46)<br />
Omakanta ei ole tuttu 18 (36)<br />
Tietosuojaan liittyvät epäilykset ja epäselvyydet<br />
(Turvallisuus arveluttaa, tietojen väärinkäyttö huolestuttaa,<br />
epäselvyys siitä, kuka näkee potilaan reseptitietoja) 13 (26)<br />
Ajan tasalla pysyminen omasta lääkityksestä on vaikeaa<br />
(Reseptitietojen seuraaminen hankalaa,<br />
paperisen dokumentin puuttuminen) 13 (26)<br />
Omakannan käytettävyyden ongelmia<br />
(Omakannan epäselvä näkymä, reseptien<br />
tulostaminen hankalaa) 13 (26)<br />
Omakannan käytettävyyden etuja<br />
(Helppo asioida, omien reseptien<br />
seuraaminen helppoa) 6 (12)<br />
Toisen puolesta asiointi Omakannassa<br />
ei onnistu tai on hankalaa<br />
(Alaikäisten tietojen katselu ei onnistu vanhemmilta) 6 (12)<br />
Sähköinen resepti koetaan turvalliseksi 4 (7)<br />
Muut<br />
(Toiveet, että lääkäri/farmaseuttinen henkilöstö<br />
näkee potilaan kokonaislääkityksen, toiveet lääkkeiden<br />
yhteensopivuuden tarkistamisesta) 5 (10)<br />
a) Yksi vastaus on voinut sisältää useamman luokan.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 272<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
SUMMARY<br />
Opinions on the Data Protection<br />
of Electronic Prescriptions –<br />
a Survey Among Pharmacy<br />
Customers in Finland<br />
➔ Kim Rattay*<br />
M.Sc. (Pharm)<br />
School of Pharmacy<br />
Faculty of Health Sciences<br />
University of Eastern Finland<br />
kim.rattay@outlook.com<br />
➔ Hanna Kauppinen * , **<br />
Ph.D. (Pharm), project researcher<br />
School of Pharmacy<br />
University of Eastern Finland<br />
hanna.kauppinen@uef.fi<br />
➔ Riitta Ahonen<br />
Professor of Pharmacy Practice<br />
School of Pharmacy<br />
Faculty of Health Sciences<br />
University of Eastern Finland<br />
riitta.ahonen@uef.fi<br />
➔ Johanna Timonen<br />
Ph.D. (Pharm), Senior researcher<br />
School of Pharmacy<br />
Faculty of Health Sciences<br />
University of Eastern Finland<br />
johanna.timonen@uef.fi<br />
* Equal contribution<br />
** Correspondence<br />
Introduction: Electronic prescriptions (ePrescriptions)<br />
are widely used in Finland. As prescriptions<br />
may contain sensitive health information, patients<br />
must be able to trust in privacy policies and the intended<br />
use of their personal information. The aim<br />
of this study was to examine pharmacy customers’<br />
opinions concerning the safety of ePrescriptions and<br />
the rights of physicians and pharmacists to view their<br />
ePrescriptions.<br />
Methods: A survey was conducted in autumn 2015.<br />
Adult pharmacy customers (aged ≥18 years) purchasing<br />
medicines for themselves with an ePrescription<br />
were included in the study. Questionnaires (n=2915)<br />
were distributed from 18 pharmacies located in different<br />
parts of Finland. Frequencies, cross-tabulations,<br />
Chi-square test Fisher’s exact test, categorization,<br />
and encoding were used the analysis.<br />
Results: A total of 1288 (44%) questionnaires were<br />
returned. The vast majority of the respondents (97%)<br />
felt that ePrescriptions were safe to use. Most did not<br />
fear unauthorized persons could get access to their<br />
prescriptions (77%) or that someone would misuse<br />
their prescription information (82%). Respondents<br />
considered it important for physicians (98%) and<br />
pharmacists (96%) to have the right to access their<br />
ePrescriptions. In the open question, respondents<br />
mentioned either that they had difficulty accessing<br />
the My Kanta service, or that they were unable to use<br />
the service at all (23%).<br />
Conclusions: In general, pharmacy customers consider<br />
ePrescriptions to be safe and trust that their<br />
prescription information is used properly. However,<br />
about a quarter of respondents feared an unauthorized<br />
access to their prescription information. Respondents<br />
consider it important for physicians and<br />
pharmacists to have the right to access their prescriptions.<br />
Some customers experienced difficulty in accessing<br />
the My Kanta service. Customers concerned<br />
about the misuse of their ePrescription information<br />
or who have difficulty using the My Kanta service<br />
should be given more information and guidance<br />
about ePrescriptions and the My Kanta service.<br />
Keywords: electronic prescription, data protection,<br />
medication safety, customer, pharmacy, survey<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 273<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
KIRJALLISUUS<br />
Aluehallintovirasto: Toimialueet. Haettu<br />
Internetistä 20.9.2016. www.avi.fi/web/avi/<br />
toiminta-alue#.V_KAC4V0H8c<br />
Apteekkariliitto, Lääkäriliitto, Lääketietokeskus:<br />
Tuhat Suomalaista –tutkimus, Syyskuu 2017.<br />
Haettu Internetistä 30.1.<strong>2018</strong>. http://sal.mail-pv.<br />
fi/archive/file/7b5a897718aeabb40a2e0bffd7<br />
6c3675/2017_10_05_digiterveyspalvelut.pdf<br />
Bergeron A, Webb J, Serper M ym.: Impact of<br />
electronic prescribing on medication use in<br />
ambulatory care. Am J Manag Care 19: 1012–1017,<br />
2013<br />
Cochran G, Lander L, Morien M ym.: Consumer<br />
opinions of health information exchange,<br />
e-prescribing, and personal health records.<br />
Perspect Health Inf Manag 12: 1e, 2015<br />
Duffy R, YIu S, Molokhia E, Walker R, Perkins R:<br />
Effects of electronic prescribing on the clinical<br />
practice of a family medicine residency. Fam Med<br />
42: 358–363, 2010<br />
Fimea, Kela: Suomen Lääketilasto 2015.<br />
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea<br />
ja Kansaneläkelaitos. Helsinki 2016<br />
Frail C, Kline M, Snyder M: Patient perceptions of<br />
e-prescribing and its impact on their relationships<br />
with providers: A qualitative analysis. J Am Pharm<br />
Assoc 54: 630–633, 2014<br />
Hammar T, Nyström S, Petersson G, Åstrand B,<br />
Rydberg T: Patients satisfied with eprescribing<br />
in Sweden: a survey of a nationwide<br />
implementation. J Pharm Health Serv Res 2:<br />
97–105, 2011<br />
HE 250/2006: Hallituksen esitys Eduskunnalle<br />
laiksi sähköisestä lääkemääräyksestä sekä laiksi<br />
lääkelain 57 ja 57 a §:n muuttamisesta.<br />
Heikkilä R, Mäntyselkä P, Hartikainen-Herranen K,<br />
Ahonen R: Customers' and physicians' opinions of<br />
and experiences with generic substitution during<br />
the first year in Finland. Health Policy 82: 66–374,<br />
2007<br />
Hyppönen H, Hyry J, Valta K, Ahlgren S:<br />
Sosiaali- ja terveydenhuollon sähköinen asiointi.<br />
Kansalaisten kokemukset ja tarpeet. Raportti<br />
33/2014. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki<br />
2014<br />
Hyppönen H, Pajukoski M, Tenhunen E: Potilaiden<br />
tyytyväisyys järjestelmään, potilaiden tarpeet ja<br />
oikeudet. Julkaisussa: Sähköisen reseptin pilotin<br />
arviointi II (2005–2006), Stakesin raportteja<br />
11/2006. s. 47–70. Toim. Hyppönen H, Stakes,<br />
Helsinki 2006<br />
Hämeen-Anttila K, Katajavuori N: Laadullisen<br />
aineiston analyysi. Kirjassa: Yhteiskunnallinen<br />
lääketutkimus – ideasta näyttöön. 1. painos, s.<br />
193–205. Toim. Hämeen-Anttila K ja Katajavuori<br />
N, Gaudeamus, Tampere, 2008<br />
Itä-Suomen yliopisto: Yliopiston tutkimuseettisen<br />
toimikunnan ohjeet. Haettu Internetistä 19.10.2017.<br />
www.uef.fi/tutkimus/ohjeet-ja-lomakkeet<br />
Kanta: Tilastot, <strong>2018</strong>a. Haettu Internetistä<br />
16.8.<strong>2018</strong>. www.kanta.fi/tilastot<br />
Kanta: Potilaan tietojen katselu, <strong>2018</strong>b. Haettu<br />
Internetistä 30.1.<strong>2018</strong>. www.kanta.fi/web/<br />
ammattilaisille/potilaan-tietojen-katselu<br />
Kanta: Tietojen käyttö ja valvonta, <strong>2018</strong>c. Haettu<br />
Internetistä 16.8.<strong>2018</strong>. www.kanta.fi/ammattilaiset/<br />
tietojen-kaytto-ja-valvonta<br />
Kanta: Omakanta, <strong>2018</strong>d. Haettu Internetistä<br />
16.8.10218. www.kanta.fi/omakanta<br />
Kanta: Tiedotteet: Vuonna 2017: 61,4 miljoonaa<br />
lääketoimitusta – 80 lokitietokyselyä, <strong>2018</strong>e.<br />
Haettu Internetistä 16.8.<strong>2018</strong>. www.kanta.fi/fi/<br />
tiedote/-/asset_publisher/cf6QCnduV1x6/content/<br />
vuonna-2017-61-4-miljoonaa-laaketoimitusta-80-<br />
lokitietokyselya<br />
Kauppinen H, Ahonen R, Mäntyselkä P, Timonen<br />
J: Medication safety and the usability of electronic<br />
prescribing as perceived by physicians - A<br />
semistructured interview among primary health<br />
care physicians in Finland. J Eval Clin Pract 23:<br />
1187-1194, 2017<br />
Kylmä J, Juvakka T: Laadullinen terveystutkimus.<br />
1.-3. painos, s. 110–126. Edita publishing Oy,<br />
Porvoo 2014<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 274<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Lämsä E, Timonen J, Mäntyselkä P, Ahonen<br />
R: Pharmacy customers’ experiences with the<br />
national online service for viewing electronic<br />
prescriptions in Finland. Int J Med Inform 97: 221–<br />
228, 2017<br />
Lämsä E, Timonen J, Ahonen T. Pharmacy<br />
Customers' Experiences with Electronin<br />
Prescriptions: Cross-Sectional Survey on the<br />
Nationwide Implementation in Finland. J Med<br />
Internet Res 20: e68, <strong>2018</strong>a<br />
Lämsä E, Timonen J, Ahonen R: Information<br />
received and information needed on<br />
electronic prescriptions – Finnish pharmacy<br />
customers’ experiences during the nationwide<br />
implementation. J Pharm Health Serv Res <strong>2018</strong>b<br />
(hyväksytty julkaistavaksi) DOI 10.1111/jphs.12275<br />
Pouyan E, Murali S: Patients’ support for health<br />
information exchange: a literature review and<br />
classification of key factors. BMC Med Inform<br />
Decis Mak 17(33), 2017<br />
Ruotsalainen P: Suositukset terveydenhuollon<br />
asiakastietojen tietoturvalliselle sähköiselle<br />
arkistoinnille. Usean toimiyksikön yhteinen<br />
käyttäjän ja käyttöoikeuksien hallinta – periaatteet<br />
ja suositukset. s. 23. Stakesin raportteja<br />
4/2006, Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja<br />
kehittämiskeskus (Stakes), Helsinki 2006<br />
Tiihonen M, Heikkinen A-M, Leppänen H-M,<br />
Ahonen R. Information sources used by women<br />
in Finland who use hormonal contraceptives.<br />
Pharm World Sci 32: 66–72, 2010<br />
Tiihonen M, Nykänen I, Ahonen R, Hartikainen<br />
S: Discrepancies between in-home interviews<br />
and electronic medical records on regularly<br />
used drugs among home care clients.<br />
Pharmacoepidemiol Drug Saf 25: 100–105, 2016<br />
Timonen J, Kauppinen H, Ahonen R: Sähköisen<br />
reseptin ongelmat ja kehittämiskohteet –<br />
kyselytutkimus apteekkien farmaseuttiselle<br />
henkilöstölle. Suom Lääkäril 71: 152–159, 2016<br />
Tutkimuseettinen neuvottelukunta: Humanistisen,<br />
yhteiskuntatieteellisen ja käyttäytymistieteellisen<br />
tutkimuksen eettiset periaatteet ja ehdotus<br />
eettisen ennakkoarvioinnin järjestämiseksi.<br />
Helsinki, 2009<br />
Virkkunen H, Nurmi H, Kärkkäinen A,<br />
Mäkelä-Bengs P, Vuokko R, Suvanen R:<br />
Lääkitysmäärittelyt – Periaatteet, linjaukset ja<br />
rajaukset. Versio 0.9 (25.3.<strong>2018</strong>). Operatiivisen<br />
toiminnan ohjaus yksikkö (OPER), Terveyden ja<br />
hyvinvoinnin laitos, Helsinki <strong>2018</strong><br />
Schleiden L, Odukoya O, Chui M: Older adults’<br />
perception of e-Prescribing: impact on patient<br />
care. Perspect Health Inf Manag 12: 1d, 2015<br />
Stakes ja Rohto: Potilas- ja lääkehoidon<br />
turvallisuussanasto. Stakesin työpapereita<br />
28/2006, Sosiaali- ja terveysalan tutkimusja<br />
kehittämiskeskus Stakes ja Lääkehoidon<br />
kehittämiskeskus Rohto, Helsinki 2006<br />
Sääskilahti M, Ahonen R, Lämsä E, Timonen<br />
J: Sähköisen reseptin edut ja ongelmat –<br />
kyselytutkimus apteekkien asiakkaille. <strong>Dosis</strong> 32:<br />
129–141, 2016<br />
Terveyden ja hyvinvoinnin<br />
laitos: Potilasturvallisuusopas.<br />
Potilasturvallisuuslainsäädännön ja -strategian<br />
toimeenpanon tueksi. THL:n Opas 15/2011,<br />
Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki 2011<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 275<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Skopolamiinia<br />
tuottavien karvajuurien<br />
metabolinen stabiilisuus<br />
16 vuoden ylläpidon jälkeen<br />
➔ Suvi T. Häkkinen*<br />
Erikoistutkija, TkT<br />
VTT, PL 1000 Tietotie 2,<br />
02044 VTT, Espoo<br />
suvi.hakkinen@vtt.fi<br />
➔ Kirsi-Marja Oksman-Caldentey<br />
Tutkimuspäällikkö, Dos. (Farm.)<br />
VTT, PL 1000 Tietotie 2,<br />
02044 VTT, Espoo<br />
*Kirjeenvaihto<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 276<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
TIIVISTELMÄ<br />
Kasvit ovat yksi tärkeimmistä uusien lääkeaineiden, niin sanottujen lead-yhdisteiden ja hienokemikaalien<br />
lähteitä. Kasvien soluviljelmät taas ovat mielenkiintoinen väline kasvien pienyhdisteaineenvaihdunnan tutkimiselle<br />
ja mahdollistavat arvokkaiden yhdisteiden suuren mittakaavan tuottamisen. Esimerkiksi syöpälääkkeenä<br />
käytetty paklitakseli, jota valmistetaan soluviljelytekniikkaa käyttäen, on kaupallisessa käytössä. Usein<br />
rajoitteena erilaistumattomien kasvisoluviljelmien käytössä pidetään niiden geneettistä labiiliutta. Lisäksi viljelmien<br />
tuottokapasiteetti usein ajan mittaan heikentyy. Karvajuuret ovat kasvien tuumorikudosta, joka syntyy<br />
luonnossa esiintyvän Agrobakteeri-infektion tuloksena. Karvajuuret ovat hyvä vaihtoehto kasvien pienyhdisteiden<br />
tuottamiselle, koska ne jakaantuvat nopeasti, eivät tarvitse kasvihormoneja kasvaakseen ja ovat<br />
yleisesti stabiilimpia kuin erilaistumattomat viljelmät. Vaikka tämä geneettinen ja metabolinen stabiilius on<br />
yleisesti tunnettu karvajuurten ominaisuus, kirjallisuudessa on vain muutama esimerkki pitkään viljeltyjen<br />
karvajuurten tuottokapasiteeteista. Tässä tutkimuksessa karvajuuria, jotka tuottavat suuria määriä tropa-alkaloideja,<br />
seurattiin 16 vuoden ajan laboratorio-olosuhteissa. Villikaalin (Hyoscyamus muticus L.) karvajuurille<br />
kehitettiin myös pakastusmenetelmä, jolla voidaan välttää työläs jatkuva siirrostaminen. Vaikka pakastuksen<br />
jälkeinen elävyys jäi heikoksi, siirtogeenin ilmentyminen pysyi muuttumattomana pakastetuissa soluissa.<br />
Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että vaikka karvajuurten tuotossa tapahtuu vaihtelua ajan mittaan, jopa<br />
erittäin pitkäaikainen siirrostaminen ei aiheuttanut merkittävää alenemista metabolisessa aktiivisuudessa.<br />
Avainsanat: Kasvisoluviljelmä, karvajuuri, hyoskyamiini 6β-hydroksylaasi, skopolamiini, stabiilius, pakastaminen<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 277<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
JOHDANTO<br />
Kasvit tarjoavat valtavan suuret määrät mahdollisuuksia<br />
erilaisten ihmisille mielenkiintoisten sovellusten<br />
suhteen uusina lääkeaineina, biopolymeereinä,<br />
arvokkaina kemiallisina yhdisteinä, ravintona ja<br />
rehuna. Koska kasvit ovat ”täysin vihreitä”, ne tarjoavat<br />
lähtökohtaisesti ympäristöystävällisen ja kestävän<br />
tuotantomahdollisuuden. Sen sijaan, että viljeltäisiin<br />
kokonaisia kasveja, kasvisoluja voidaan viljellä synteettisellä<br />
ravintoalustalla, jolloin ne mahdollistavat<br />
käytön erilaisissa bioteknisissä sovelluksissa. Soluviljelmien<br />
etuina on solubiomassan tai metaboliittien<br />
tuotto kontrolloiduissa olosuhteissa. Laboratoriossa<br />
tai bioreaktoreissa viljely mahdollistaa tuottoprosessit,<br />
jotka ovat riippumattomia ilmasto-olosuhteista,<br />
ja toisaalta mahdollistavat erilaisten tuottoparametrien<br />
optimoinnin.<br />
Karvajuuret ovat kasvien luonnossa esiintyvä sairaus,<br />
joka johtuu Agrobacterium rhizogenes -maabakteerin<br />
infektiosta (Sevón ja Oksman-Caldentey,<br />
2002). Tämä bakteeri kantaa Ri-plasmidia (Root<br />
inducing), jonka avulla se siirtää osan plasmidi-<br />
DNA:staan kasvisolun tumaan. Erittäin monimutkaisen<br />
geneettisen järjestelmän tuloksena infektiokohtaan<br />
syntyy karvajuuri. Jokainen erillinen karvajuuri<br />
on oma klooninsa, ja juuret voidaan irrottaa<br />
kasvista jatkoviljelyä varten. Tässä työssä villikaalia<br />
(Hyoscyamus muticus) infektoitiin Agrobacterium<br />
rhizogenes -bakteerilla, joka kantaa hyoskyamiini<br />
6β-hydroksylaasia (h6h). Tämä geeni on eristetty<br />
H. niger -kasvista, ja se koodaa entsyymiä, joka muuttaa<br />
hyoskyamiinin skopolamiiniksi kaksivaiheisessa<br />
prosessissa. Tämä H6H -entsyymin hydroksylaasiaktiivisuus<br />
tuottaen 6β-hydroxyhyoskyamiinia on<br />
paljon korkeampi kuin epoksidaasiaktiivisuus, joka<br />
muuttaa 6β-hydroxyhyoskyamiinin skopolamiiniksi<br />
(Yun ym., 1992). Kymmenien vuosien tutkimustyö<br />
on johtanut tämän karvajuurituumorin käyttöön erilaisissa<br />
arvokkaissa bioteknisissä sovelluksissa (Georgiev<br />
ym., 2007; Häkkinen ym., 2014; Vasilev ym.,<br />
2014). Karvajuuria on saatu indusoitua monissa eri<br />
kasveissa, ja niitä on käytetty pienyhdisteiden kaupalliseen<br />
tuotantoon soveltuvassa mittakaavassa. Lisäksi<br />
karvajuuret kasvattavat nopeasti biomassaa ja niillä<br />
on yksinkertaiset ravintoalustavaatimukset (Jouhikainen<br />
ym., 1999; Guillon ym., 2006; Srivastava ja Srivastava,<br />
2007; Häkkinen ym., 2005). Esimerkki kaupallisesta<br />
toimijasta on ranskalainen Samabriva (entinen<br />
Root Lines Technology) (www.samabriva.com).<br />
Joissakin tapauksissa pienyhdisteiden tuotto rajoittuu<br />
erityisiin solukoihin ja erilaistumattomissa<br />
soluissa tuotto on vähäistä. Tämä ilmiö tunnetaan<br />
myös tropa-alkaloidien osalta. Luultavasti taustalla<br />
on tropa-alkaloidien biosynteesigeenien ilmenemisen<br />
lokalisaatio, joka tapahtuu juurissa ja joista tropaalkaloidit<br />
kuljetetaan kasvin muihin osiin (Hashimoto<br />
ym., 1986). Geneettinen stabiilius on liitetty myös<br />
kromosomaalitasolle (Weber ym., 2008; Weber ym.,<br />
2010; Dehghan ym., 2012). Lisäksi sillä, että karvajuuria<br />
viljellään ilman kasvihormoneja, on merkitystä.<br />
Kun erilaistunut solukko joutuu kosketuksiin<br />
kasvihormonien kanssa, usein havaitaan muutoksia<br />
kromosomiluvussa ja somaklonaalinen vaihtelu lisääntyy<br />
(Baíza ym., 1999). Kuitenkin myös erilaisia<br />
tuloksia on raportoitu. Guivarc’h ym. (1999) havaitsivat,<br />
että porkkanan (Daucus carota) karvajuuret olivat<br />
hyvin epästabiileja sekä fenotyypiltään että kyvyltään<br />
ilmentää siirtogeeniä kahden vuoden seurannan aikana.<br />
Samoin Mano ym. (1986) havaitsivat, että tropaalkaloidien<br />
tuotto oli epätasaista Scopolia japonican<br />
karvajuurissa, tosin varsin lyhyellä kahden kuukauden<br />
seuranta-ajalla, joka vastaa viljelyolosuhteiden<br />
muutoksiin vaadittavaa adaptaatioaikaa. Pitkäaikaista<br />
seurantaa karvajuurien tuottokyvystä on julkaistu<br />
vain muutamassa tutkimuksessa. Peebles ym. (2009)<br />
raportoivat 5-vuotistutkimuksen punatalvion (Catharanthus<br />
roseus) laboratorio-olosuhteissa viljellyillä<br />
karvajuurilla, jotka osoittautuivat olevan sekä geneettisesti<br />
että metabolisesti stabiileita tutkittuna aikana.<br />
Samoin Maldonado-Mendoza ym. (1993) analysoivat<br />
tropa-alkaloidien tuottoa Datura stramonium -karvajuurilla<br />
viiden vuoden ajan ja osoittivat sekä kasvunopeuden<br />
että alkaloidituoton pysyneen stabiilina.<br />
Tässä työssä osoitamme ensimmäistä kertaa geneettisen<br />
ja metabolisen aktiivisuuden seurannan siirtogeenisillä<br />
karvajuurilla, joita on viljelty laboratoriossa<br />
jatkuvalla siirrostamisella 16 vuoden ajan. Sen jälkeen<br />
kun tämä karvajuurilinja pystytettiin 16 vuotta sitten<br />
(Jouhikainen ym., 1999), sen tuottokapasiteettia on<br />
tutkittu kerran vuonna 2005 (Häkkinen ym., 2005)<br />
ja vastikään (Häkkinen ym., 2016).<br />
Soluviljelmien pystyttäminen ja ylläpito on aikaa<br />
vievää ja työlästä. Pakastus eli kryosäilöntä on menetelmä,<br />
jossa soluja tai solukkoja säilötään ultra-alhaisissa<br />
lämpötiloissa, usein nestetypessä (-196 °C),<br />
joka pysäyttää kaikki metaboliset prosessit ja näin<br />
mahdollistaa solujen säilymisen muuttumattomina.<br />
Kuitenkin pakastus on kasvisolujen osalta vielä<br />
varsin empiiristä testausta ja onnistuneen menetelmän<br />
pystyttäminen on työlästä, kun jokaiselle solulinjalle<br />
vaaditaan erillinen optimointiprosessi. Eräs<br />
tärkeimmistä tekijöistä on solunsisäisen veden mää-<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 278<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
än optimointi, koska kasvisolujen tilavuudesta jopa<br />
90 prosenttia voi olla vettä. Solunsisäinen neste<br />
laajenee kiteytyessään lämpötilan laskiessa, ja tämä<br />
saattaa rikkoa solunsisäisiä kalvorakenteita. Solunsisäisen<br />
nesteen määrää voidaan vähentää monin eri<br />
tavoin. Osmoottinen esikäsittely tapahtuu usein sokereiden<br />
tai sokerialkoholien avulla, jotka kuivattavat<br />
solua. Kuivattaminen voi tapahtua myös hitaalla<br />
pakastamisella. Vaihtoehtoisesti solut voidaan suojata<br />
muun muassa alginaatilla ja kuivaus voi tapahtua<br />
silikageelin tai ilmavirran avulla. Vitrifikaatiotekniikassa<br />
solunsisäisen nesteen määrää vähennetään<br />
voimakkaiden osmoottisten ja kryoprotektanttiliuosten<br />
avulla. Vaikka useille kasvisolulinjoille on pystytty<br />
kehittämään onnistunut pakastusmenetelmä,<br />
menetelmän kehittäminen vaatii aina paljon kokeellista<br />
työtä ja optimointia (Reed 2008). Kirjallisuudesta<br />
löytyy menetelmiä Beta vulgaris ja Nicotiana rustica<br />
(Yoshimatsu ym., 1996), Artemisia annua (Teoh<br />
ym., 1996), Eruca sativa ja Gentiana macrophylla (Xue<br />
ym., 2008), Panax ginseng (Yoshimatsu ym., 1996), Armoracia<br />
rusticana (Phunchindawan ym., 1997; Hirata<br />
ym., 1998), Maesa lanceolata ja Medicago truncatula<br />
(Lambert ym., 2009) karvajuurten pakastukselle,<br />
mutta tähän mennessä villikaalille ei ole raportoitu<br />
menetelmää. Tässä työssä kehitimme helpon vitrifikaatioon<br />
perustuvan pakastusmenetelmän villikaalin<br />
karvajuurille. Menetelmä ei vaadi erityistä pakastuslaitteistoa.<br />
Lisäksi ensimmäistä kertaa osoitamme,<br />
kuinka skopolamiinia tuottavat karvajuuret säilyttävät<br />
metabolisen aktiivisuutensa 16 vuoden seuranatajakson<br />
aikana, kun niitä on ylläpidetty siirrostamalla<br />
laboratoriossa.<br />
AINEISTO JA MENETELMÄT<br />
Kasvisolut ja niiden viljely<br />
Villikaalin (Hyoscyamus muticus L. strain Cairo) karvajuuriklooni<br />
KB7 (aiemmin 13A7) aloitettiin käyttäen<br />
A. rhizogenes LBA9402 pLAL21 kantaa (jossa<br />
on 35S-h6h) (Jouhikainen ym., 1999). Karvajuurilinjaa<br />
viljeltiin siirrostamalla neljän viikon välein kiinteälle<br />
modifioidulle Gamborg B5 -kasvatusalustalle<br />
(Oksman-Caldentey ym., 1991; Jouhikainen ym.,<br />
1999). Karvajuuren ymppi kasvatuksissa oli 100 mg ±<br />
5 mg (tuorepainoa) 20 ml:ssa kasvatusalustaa ja kasvatus<br />
tapahtui 100 ml:n erlenmeyer -pullossa ravistelijassa<br />
(100 rpm, +25 °C, 8h/16h pimeä/valosykli).<br />
Analyysit PCR ja RT-PCR -reaktioita sekä kemiallisia<br />
analyysejä varten tehtiin 28 vuorokauden ikäisistä<br />
nestekasvatetuista juurista. Siirtogeeni (h6h) sekä<br />
karvajuurifenotyypistä vastaava rolB geenit varmistettiin<br />
PCR-reaktioilla (Häkkinen ym., 2005; Sevón<br />
ym., 1995). Karvajuurien puhtaus varmistettiin virD:n<br />
poissaololla Hamill ym. (1991) kuvaamilla alukkeilla ja<br />
reaktio suoritettiin seuraavasti: denaturaatio 95 °C, 1<br />
min, 35 sykliä (denaturaatio 95 °C, 30 s, anniilaus 59<br />
°C, 1 min, ekstensio 72 °C, 1.5 min, jonka jälkeen loppuekstensio<br />
72 °C, 7 min.<br />
RT-PCR<br />
Karvajuurinäytteiden kokonais-RNA:n eristystä varten<br />
juuret kerättiin ja upotettiin nestetyppeen, jonka<br />
jälkeen ne säilöttiin -80 °C:een. RNA eristettiin käyttäen<br />
ARNzol kittiä (REAL, Valencia, Spain). cDNA<br />
valmistettiin käänteis-transkriptiolla käyttäen Super-<br />
Script II Reverse Transcriptase -entsyymiä (Invitrogen,<br />
Carlsbad, CA). Alukesekvenssit 18S geeniä varten<br />
olivat 5’-ATGATAACTCGACGGATCGC-3’ ja 5’-CTT-<br />
GGATGTGGTAGCCGTTT-3’ (Zhang, 2007). Alukesekvenssit<br />
h6h geeniä varten olivat 5’- ACATCTGT-<br />
GAAGGACTTGGGGC-3’ ja 5’-GAACTTGGGTCT-<br />
GGGCATGG-3’ ja ne suunniteltiin BT1 Gene Tool<br />
Lite (1.0.0.1 version) ohjelmaa käyttäen. RT-PCR<br />
suoritettiin käyttäen SYBR Green PCR Mastermix<br />
(Roche Applied Science, Mannheim, Germany) seosta<br />
ja reaktiot tehtiin 384- kaivoissa (LightCycler 480<br />
Instrument; Roche Applied Science). Kontrollina<br />
käytettiin 18S-geeniä. Datan analysointiin käytettiin<br />
LightCycler480 1.5.0 SP3 -ohjelmaa (Roche). Tilastollinen<br />
analyysi tehtiin R-ympäristössä (R Core Team,<br />
2013). Tilastolliseen vertailuun käytettiin t-testiä ja<br />
merkitsevyystasoksi valittiin P-arvo < 0.05.<br />
Tropa-alkaloidien uutto ja analyysi<br />
Tropa-alkaloidit skopolamiini, hyoskyamiini ja<br />
6β-hydroksyhyoskyamiini uutettiin 28 päivän ikäisistä<br />
villikaalin karvajuurista aiemmin kuvatulla menetelmällä<br />
(Häkkinen ym., 2005). Analyysit tehtiin käyttäen<br />
Agilent 7890A kaasukromatografia yhdistettynä<br />
5975C massadetektoriin (MSD) käyttäen Rtx®-5MS<br />
silica-kapillaari-kolonnia (15 m, 0.25 mm i.d., 0.25 µm<br />
faasinpaksuus) (Restek, Bellefonte, PA, USA). Uunin<br />
lämpötila nostettiin 70°C:sta 270°C:een 10°C min-<br />
1. Heliumia käytettiin kantajakaasuna vakiovirtausnopeudella<br />
1.2 mL min-1. Injektorin, ionilähteen ja<br />
interfacen lämpötilat olivat 250°C, 230°C ja 240°C,<br />
ja split-suhde 25:1. Näytteet (1 µL) injisoitiin käyttäen<br />
Gerstel Maestro MPS2 automaattista näytteenannostelijaa<br />
(Gerstel GmbH & Co. KG, Müllheim an der<br />
Ruhr, Germany). MSD toimi elektroni-impakti-taajuudella<br />
(EI) 70 eV ja kokonaisskannaus (m/z 40-600)<br />
tehtiin käyttäen nopeutta 2.6 skannausta s -1 . Yhdis-<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 279<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
teiden identifiointi tehtiin käyttäen standardiyhdisteitä<br />
l-hyoskyamiini (Merck 3031407), (-)-skopolamiini<br />
hydrobromidi (Sigma S1875) sekä retentioaikoja,<br />
massaspektrikirjastoa ja kirjallisuutta. Sisäisenä standardina<br />
käytettiin DL-homatropiinia (Sigma H-0126).<br />
Kromatografinen data kerättiin ja käsiteltiin käyttäen<br />
Chemstation -ohjelmistoa (Agilent Technologies,<br />
USA).<br />
Pakastus (kryosäilytys)<br />
Useita eri pakastusmenetelmiä tutkittiin villikaalin<br />
karvajuurten pitkäaikaissäilytystä varten. Kokeellinen<br />
suunnitelma on esitetty Kuvassa 1.<br />
TULOKSET<br />
Karvajuurten geneettinen stabiilius<br />
PCR ja RT-PCR -tulosten valossa<br />
PCR:n avulla voitiin osoittaa, että sekä siirtogeeni<br />
h6h että karvajuurifenotyypistä vastaava rolB -alue<br />
olivat säilyneet villikaalin karvajuurissa, joita oli viljelty<br />
16 vuoden ajan siirrostamalla laboratoriossa (Kuva<br />
2A). Odotetusti virD -amplifiointi, joka osoittaa<br />
mahdollisen bakteriaalisen perimän läsnäolon, oli<br />
negatiivinen. RT-PCR osoittaen h6h-geenin ilmentymisen<br />
tehtiin käyttäen alkuperäistä KB7 sekä pakastettua<br />
linjaa (Kuva 2B). h6h:n ilmentymisessä ei<br />
havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa alkuperäisen<br />
ja pakastetun välillä (P=0.8538).<br />
Karvajuurten kasvu ja<br />
metaboliittituoton stabiilius<br />
Villikaalin KB7-linja perustettiin vuonna 1998 (Jouhikainen<br />
ym., 1999), ja linjaa on ylläpidetty siirrostamalla<br />
sen jälkeen 4 viikon välein laboratoriossa. Kuten<br />
kuvattiin 16 vuotta sitten, karvajuuret ovat edelleen<br />
vaaleita, ja niillä on korkea kasvunopeus – niiden<br />
biomassa monistuu 65–67-kertaiseksi 28 päivässä.<br />
Taulukossa 1 on esitetty tropa-alkaloidien esiintyminen<br />
sekä kasvu 16 vuoden seurannan aikana. Ensimmäinen<br />
tutkimus KB7-linjasta julkaistiin vuonna<br />
1999 (Jouhikainen ym., 1999), jolloin tuotot olivat 125<br />
mg/l hyoskyamiinille ja 14 mg/l skopolamiinille. Tuolloin<br />
hyoskyamiini analysoitiin käyttäen radioimmunomääritystä<br />
ja skopolamiini käyttäen entsyymilinkattua<br />
immunosorbenttimenetelmää (ELISA). Välituotetta<br />
6β-hydroksihyoskyamiinia ei analysoitu. Kuusi<br />
vuotta myöhemmin julkaisimme tutkimuksen, jossa<br />
verrattiin tupakan (Nicotiana tabacum) ja villikaalin<br />
karvajuurten konversiokapasiteettia, kun molempiin<br />
oli yliekspressoitu sama h6h geeni. Myös KB7 karvajuurilinja<br />
analysoitiin. Vaikka kasvunopeus ja hyoskyamiinin<br />
tuottonopeus olivat pysyneet samana, skopolamiinin<br />
tuotto oli yli kaksinkertaistunut verrattuna<br />
ensimmäiseen julkaistuun arvoon. Tämä tulos osoittaa,<br />
että jostain syystä H6H-entsyymin aktiivisuus oli<br />
noussut. Lopulta viimeisimmässä tutkimuksessamme<br />
sekä kasvu että alkaloidien tuotto olivat hieman matalampia<br />
kuin edeltävällä kerralla (Taulukko 1). Verrattu-<br />
PAKASTUS I<br />
(mukaillen Teoh et al., 1996)<br />
PAKASTUS II<br />
(Panis et al., 2005)<br />
PAKASTUS III<br />
(Schmale et al., 2006)<br />
PAKASTUS IV<br />
(Ogawa et al., 2012)<br />
Sulatus I<br />
• Kryoprotektantti<br />
laimennetaan 6-vaiheisesti<br />
• Juurenpäät kiinteälle alustalle<br />
steriilin suodatinpaperin päälle<br />
Sulatus II<br />
• Juurenpäät kiinteälle alustalle<br />
steriilin suodatinpaperin päälle<br />
• Uudelle alustalle ilman suodatinpaperia<br />
3 vrk:n kuluttua<br />
Menetelmä I<br />
• Juurenpäät PVS2-kuplan<br />
sisällä folion päällä<br />
• Upotus nestetyppeen<br />
•<br />
Menetelmä II<br />
• Juurenpäät PVS2-liuoksessa<br />
kryoputkiin<br />
• Upotus nestetyppeen<br />
Sulatus III<br />
• Juurenpäät kiinteälle alustalle<br />
steriilin suodatinpaperin päälle<br />
• Uudelle alustalle ilman suodatinpaperia<br />
3 vrk:n kuluttua<br />
Sulatus IV<br />
• Juurenpäät pestään<br />
kasvatusalustalla<br />
• Uudelle alustalle ilman<br />
suodatinpaperia<br />
Kuva 1. Kryopakastuskokeet. Muutokset alkuperäiseen menetelmään on merkitty laatikoihin. Menetelmät,<br />
joiden avulla saavutettiin sulatuksen jälkeinen kasvu, on merkitty tummennetulla laatikolla.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 280<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
na alkuperäiseen tulokseen hyoskyamiinitasot olivat<br />
80 prosenttia alkuperäisestä, kun taas skopolamiinitasot<br />
olivat pysyneet samoina. Kuitenkin kun tarkastellaan<br />
vain solukohtaista tuottokapasiteettia (ilmaistaan<br />
mg/g kuivapainoa kohden), havaitaan, että ensimmäisen<br />
ja viimeisen mittauksen välissä ei ole eroa (Kuva<br />
3). On selvää, että Taulukossa 1 esitetty alempi tuottavuus<br />
(ilmaistaan mg/l) johtuu alemmasta kasvusta.<br />
Karvajuurten pakastus<br />
Karvajuuret pakastettiin onnistuneesti käyttäen hidasta<br />
pakastusta (Pakastus I). Juurenpäät, jotka oli sulatettu<br />
neljännellä (Sulatus IV) menetelmällä, osoittivat kasvua<br />
kaksi viikkoa sulatuksen jälkeen, tosin kasvavien juurten<br />
osuus oli suhteellisen pieni (10 %). Samoin vitrifikaation<br />
(Pakastus IV) jälkeen kahden viikon kuluttua sulatuksesta<br />
juurissa havaittiin kasvua, mutta edellistä alemmalla<br />
osuudella (2 %). Sulatuksen jälkeen kasvaneet juuret<br />
viljeltiin kiinteällä alustalla ja h6h:n ilmentyminen analysoitiin<br />
21 vuorokauden kuluttua (Kuva 4). Odotetusti<br />
pakastetuissa soluissa ei havaittu muutoksia H6H:n ilmentymisessä,<br />
niin kuin Kuvassa 3 esitetään. Tämän<br />
johdosta voidaan sanoa, että kryopakastus on hyvä keino<br />
säilöä biologista materiaalia.<br />
POHDINTA<br />
Usein siirtogeenisten soluviljelmien haasteena on geenien<br />
hiljentyminen, joka useimmiten johtuu transkriptionaalisesta<br />
inaktivaatiosta tai transkription jälkeisistä<br />
tapahtumista (Guivarc’h ym., 1999). On mielenkiintoista,<br />
että vaikka h6h-geeni, jota käytettiin tässä<br />
tutkimuksessa, on alkuperältään eristetty samasta<br />
kasviperheestä kuin isäntäkasvi Hyoscyamus, geenin<br />
hiljentymistä ei havaittu 16 vuoden seurannan aika-<br />
Kuva 2 (A) Kuva geelistä, jolla näkyy villikaalin (H. muticus) karvajuurten ja Agrobakteerin PCR-reaktion<br />
tulos: h6h (1150 bp), rolB (780 bp) ja virD (450 bp). 1: A. rhizogenes pLAL21 jossa h6h; 2: H. muticus<br />
kontrollikarvajuuri; 3: H. muticus karvajuurilinja KB7 jossa h6h; M: molekyylimarkkeri (Gene Ruler 100 bp<br />
Plus), (B) Suhteelliset RT-PCR ekspressiotasot geeneistä h6h ja 18S alkuperäisessä ja kryopakastetussa<br />
KB7-linjassa. Kuvassa esitetty keskiarvot kolmesta analyyttisestä rinnakkaisesta sekä keskihajonta.<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 281<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Taulukko 1. Villikaalin karvajuurilinjan KB7 tuottamat tropa-alkaloidipitoisuudet 16 vuoden<br />
seurannan aikana. Datassa huomioitu kolme rinnakkaista biologista näytettä ±SD; *n=3, **n=9.<br />
Vuosi<br />
Hyoskyamiini<br />
(mg/l)<br />
6β-hydroksyhyoskyamiini<br />
(mg/l)<br />
Skopolamiini<br />
(mg/l)<br />
Kasvu<br />
(g/l kuivap.)<br />
Viite<br />
1999*<br />
2005*<br />
2016**<br />
125±12.0<br />
124±6.2<br />
99±17.7<br />
NA<br />
38±1.9<br />
14±3.3<br />
14±1.3<br />
37±1.9<br />
12±2.3<br />
17<br />
17<br />
14<br />
Jouhikainen ym. 1999<br />
Häkkinen ym. 2005<br />
Häkkinen ym. 2016<br />
NA: ei analysoitu.<br />
na. Kun viiden eri Solanaceae-heimoon kuuluvan lajin,<br />
joilla kaikilla on endogeeninen h6h-geeni, nukleotidisevenssejä<br />
verrattiin H. niger -kasvin h6h-geeniin,<br />
samankaltaisuus vaihteli korkeimman 99,2 prosentin<br />
(Brugmansia candida) ja 84,9 prosentin (Datura stramonium)<br />
välillä (Liite 1). On huomioitavaa, että korkein<br />
yhtenevyys proteiinitasolla havaittiin B. candidan<br />
kanssa (100 %), kun taas toinen Hyoscyamus -laji H. senescensin<br />
kanssa yhtenevyys oli jokseenkin alhaisempi,<br />
96,5 prosenttia. H. muticus -kasvin h6h geenin sekvenssi<br />
ei ole tiedossa, mutta muiden sukulaiskasvien<br />
tiedon perusteella on oletettavaa, että yhtenevyys on<br />
korkeaa, joten mahdollisuus homologiaan perustuvalle<br />
hiljentymiselle on olemassa.<br />
Alkaloideja – koska ovat kasvien pienyhdisteitä –<br />
tuotetaan usein pieniä määriä, ja tuotto on epästabiilia<br />
erilaistumattomissa soluissa. Pienyhdistetuotto korreloi<br />
usein erilaistumiseen (Sevón ym. 1998), ja tämän<br />
vuoksi niin kuin tässä työssäkin havaittiin, karvajuurisolukko<br />
on lupaava systeemi bioteknologiselle alkaloidituotolle.<br />
Tässä työssä, ensimmäistä kertaa, laboratoriossa<br />
ylläpidettyjen ja siirrostettujen karvajuurten<br />
geneettinen sekä metabolinen stabiilius osoitettiin 16<br />
vuoden seurannan aikana. Alkaloidituotto määritettiin<br />
vuosina 1999, 2005 ja 2016. Ensimmäiset analyysit tehtiin<br />
käyttäen immunologisia määritysmenetelmiä, kun<br />
taas myöhemmin alkaloideja analysoitiin GC-MS:llä.<br />
Vaikka kokeellista dataa näiden kahden analyyttisen<br />
menetelmän korrelaatiosta ei ole, on hyvä huomioida,<br />
että sekä EIA/RIA ja GC-MS ovat erittäin spesifisiä ja<br />
herkkiä näille analysoiduille metaboliiteille, joten molemmista<br />
saatu data vertautuu hyvin tuloksiin.<br />
Vaikka aiempia raportteja kryopakastetuista karvajuurista<br />
on julkaistu, tähän mennessä villikaalin<br />
karvajuurien pakastusta ei ole julkaistu. Karvajuurten<br />
pakastuksen ja sulatuksen jälkeinen kasvuosuus<br />
on vaihdellut 6 prosentin (Xue ym. 2008) ja 90 prosentin<br />
(Lambert ym., 2009) välillä, riippuen lajista ja<br />
käytetystä menetelmästä. Kuten Xue ym. (2008) raportoivat,<br />
menetelmä, joka oli kutakuinkin toimiva<br />
Eruca sativa (73 % pakastuksenjälkeinen elävyys) ja<br />
Astragalus membranaceus (6 % pakastuksenjälkeinen<br />
elävyys) -viljelmille, ei toiminut Gentiana macrophylla<br />
-karvajuurille. Tämä ilmiö tunnetaan hyvin kasvisolujen<br />
ja -solukkojen pakastuksen yhteydessä, ja<br />
sen vuoksi sopivan pakastusmenetelmän löytäminen<br />
vaatii usein järjestelmällistä empiiristä kokeilua.<br />
JOHTOPÄÄTÖKSET<br />
Tämän tutkimuksen perusteella voidaan sanoa, että<br />
H. muticus karvajuurten kryopakastus on erittäin<br />
haastavaa. Saatujen tulosten perusteella ei vielä voida<br />
luoda luotettavaa teolliseen tuotantoon soveltuvaa<br />
pakastusohjeistusta. Menetelmän pystyttäminen on<br />
hyvin empiiristä, ja usein tulokset eivät suoraan näytä<br />
suuntaa, mihin optimoinnissa tulisi edetä. Kuten<br />
useat alan tutkijat ovat todenneet, ongelmat toistettavuudessa<br />
rajoittavat kryopakastuksen rutiinikäyttöä<br />
(Panis ym., 2005; Reed ym. 2001). Työläs leikkaaminen<br />
ja käsittely herkkien solukoiden, kuten karvajuurten<br />
apikaalisten meristeemien osalta, on selkeä<br />
este high-throughput-testaukselle. Tässä työssä kuitenkin<br />
osoitimme, että kryopakastus itsessään ei estä<br />
siirtogeenin toimintaa kyseisessä solukossa. Sikäli<br />
kuin mahdollista, kryopakastus on paras vaihtoehto<br />
kasvien solujen ja solukoiden pitkäaikaissäilytykselle.<br />
Pakastamalla vältetään jatkuvasta siirrostamisesta<br />
johtuvat kontaminaatioriskit ja sillä voidaan parantaa<br />
prosessin tuottavuutta. Toisaalta niin kuin tässä työssä<br />
osoitimme, karvajuurten jatkuva siirrostaminen<br />
jopa hyvin pitkän ajan kuluessa ei vähentänyt merkittävästi<br />
entsymaattista tai metabolista aktiivisuutta.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 282<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Kuva 3. Solunsisäiset alkaloidimäärät (mg/g kuivapainoa kohden) eri vuosina.<br />
Tähdet ilmaisevat tilastollisesti merkitseviä eroja (t-testi, (***): P
SUMMARY<br />
Exploring the metabolic stability<br />
of engineered hairy roots after<br />
16 years maintenance<br />
➔ Suvi T. Häkkinen*<br />
Senior Scientist, PhD(Tech)<br />
VTT Technical Research Centre of Finland,<br />
P.O.Box 1000, Tietotie2, FI-02044-VTT, Espoo<br />
suvi.hakkinen@vtt.fi<br />
Keywords: plant cell culture, hairy roots,<br />
hyoscyamine 6β-hydroxylase, scopolamine,<br />
stability, cryopreservation<br />
Kiitokset: Kiitämme Elisabeth Moyanoa ja<br />
Rosa M. Cusidóa erinomaisesta yhteistyöstä.<br />
Kiitämme Tuulikki Seppänen-Laaksoa<br />
analyyttisestä osaamisesta ja Siv Matomaata ja<br />
Airi Hyrkästä teknisestä avusta.<br />
➔ Kirsi-Marja Oksman-Caldentey<br />
Resarch Manager, Docent<br />
VTT Technical Research Centre of Finland, P.O.Box<br />
1000, Tietotie2, FI-02044-VTT, Espoo<br />
*Correspondence<br />
Plants remain a major source of new drugs, leads and<br />
fine chemicals. Cell cultures deriving from plants offer<br />
a fascinating tool to study plant metabolic pathways<br />
and offer large scale production systems for valuable<br />
compounds – commercial examples include<br />
compounds such as paclitaxel. The major constraint<br />
with undifferentiated cell cultures is that they are<br />
generally considered to be genetically unstable and<br />
cultured cells tend to produce low yields of secondary<br />
metabolites especially over time. Hairy roots, a<br />
tumour tissue caused by infection of Agrobacterium<br />
rhizogenes is a relevant alternative for plant secondary<br />
metabolite production for being fast growing,<br />
able to grow without phytohormones, and displaying<br />
higher stability than undifferentiated cells. Although<br />
genetic and metabolic stability has often been<br />
connected to transgenic hairy roots, there are only<br />
few reports on how a very long-term subculturing effects<br />
on the production capacity of hairy roots. In this<br />
study, hairy roots producing high tropane alkaloid<br />
levels were subjected to 16 -year follow-up in relation<br />
to genetic and metabolic stability. Cryopreservation<br />
method for hairy roots of H. muticus was developed<br />
to replace laborious subculturing, and although the<br />
post-thaw recovery rates remained low, the expression<br />
of transgene remained unaltered in cryopreserved<br />
roots. It was shown that although displaying<br />
some fluctuation in the metabolite yields, even an<br />
exceedingly long-term subculturing was successfully<br />
applied without significant loss of metabolic activity.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 284<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
KIRJALLISUUS<br />
B Baíza A, Quiroz-Moreno A, Ruíz J, Loyola-<br />
Vargas V: Genetic stability of hairy root cultures of<br />
Datura stramonium. Plant Cell Tissue Organ Cult<br />
59: 9–17, 1999<br />
Benson EE, Hamill JD: Cryopreservation and post<br />
freeze molecular and biosynthetic stability in<br />
transformed roots of Beta vulgaris and Nicotiana<br />
rustica. Plant Cell Tissue Organ Cult 24: 163–172,<br />
1991<br />
Dehghan E, Häkkinen ST, Oksman-Caldentey<br />
KM, Ahmadi FS: Production of tropane alkaloids<br />
in diploid and tetraploid plants and in vitro hairy<br />
root cultures of Egyptian henbane (Hyoscyamus<br />
muticus L.). Plant Cell Tissue Organ Cult 110:<br />
35–44, 2012<br />
Georgiev MI, Pavlov AI, Bley T: Hairy root type<br />
plant in vitro systems as sources of bioactive<br />
substances. Appl Microbiol Biotechnol 74: 1175–<br />
1185, 2007<br />
Guillon S, Trémouillaux-Guiller J, Pati PK, Rideau<br />
M, Gantet P: Hairy root research: recent scenario<br />
and exciting prospects. Curr Opin Plant Biol 9:<br />
341–346, 2006<br />
Guivarc’h A, Boccara M, Prouteau M, Chriqui D:<br />
Instability of phenotype and gene expression in<br />
long-term culture of carrot hairy root clones. Plant<br />
Cell Rep 19: 43–50, 1999<br />
Häkkinen ST, Moyano E, Cusidó RM, Oksman-<br />
Caldentey K-M: Exploring the metabolic<br />
stability of engineered hairy roots after 16 years<br />
maintenance. Front Plant Sci 7: 1486, 2016<br />
Häkkinen ST, Moyano E, Cusidó RM, Palazón<br />
J, Piñol MT, Oksman-Caldentey KM: Enhanced<br />
secretion of tropane alkaloids in Nicotiana<br />
tabacum hairy roots expressing heterologous<br />
hyoscyamine-6β-hydroxylase. J Exp Bot 56: 2611–<br />
2618, 2005<br />
Häkkinen ST, Raven N, Henquet M, ym.:<br />
Molecular farming in tobacco hairy roots by<br />
triggering the secretion of a pharmaceutical<br />
antibody. Biotechnol Bioeng 111: 336–346, 2014<br />
Hamill JD, Rounsley S, Spencer A, Todd G,<br />
Rhodes MJC: The use of the polymerase chain<br />
reaction in plant transformation studies. Plant Cell<br />
Rep 10: 221–224, 1991<br />
Hashimoto T, Yamada Y: Hyoscyamine 6betahydroxylase,<br />
a 2-oxoglutarate-dependent<br />
dioxygenase, in alkaloid-producing root cultures.<br />
Plant Physiol 81: 619–625, 1986<br />
Hirata K, Goda S, Phunchindawan M, Ishio<br />
M, Sakai A, Miyamoto K: Cryopreservation of<br />
horseradish hairy root cultures by encapsulationdehydration.<br />
J Ferment Bioeng 86: 418–420,<br />
1998<br />
Jouhikainen K, Lindgren L, Jokelainen T,<br />
Hiltunen R, Teeri TH, Oksman-Caldentey KM:<br />
Enhancement of scopolamine production in<br />
Hyoscyamus muticus L. hairy root cultures by<br />
genetic engineering. Planta 208: 545–551, 1999<br />
Moriuchi H, Okamoto C, Nishihama R, Yamashita<br />
I, Machida Y, Tanaka N: Nuclear localization and<br />
interaction of RolB with plant 14-3-3 proteins<br />
correlates with induction of adventitious roots by<br />
the oncogene rolB. Plant J 38: 260–275, 2004<br />
Ogawa Y, Sakurai N, Oikawa A, Kai K, Morishita Y,<br />
Mori K, ym.: High-throughput cryopreservation of<br />
plant cell cultures for functional genomics. Plant<br />
Cell Physiol 53: 943–952, 2012<br />
Oksman-Caldentey KM, Kivelä O, Hiltunen<br />
R: Spontaneous shoot organogenesis and<br />
plant regeneration from hairy root cultures of<br />
Hyoscyamus muticus. Plant Sci 78: 129–136, 1991<br />
Panis B, Piette B, Swennen R: Droplet vitrification<br />
of apical meristems: A cryopreservation protocol<br />
applicable to all Musaceae. Plant Sci 168: 45–55,<br />
2005<br />
Peebles CAM, Sander GW, Li M, Shanks J<br />
V., San KY: Five year maintenance of the<br />
inducible expression of anthranilate synthase<br />
in Catharanthus roseus hairy roots. Biotechnol<br />
Bioeng 102: 1521–1525, 2009<br />
Reed BM: Plant cryopreservation: A practical<br />
guide. 2008<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 285<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Schmale K, Rademacher T, Fischer R, Hellwig S:<br />
Towards industrial usefulness - cryo-cell-banking<br />
of transgenic BY-2 cell cultures. J Biotechnol 124:<br />
302–311, 2006.<br />
Sevón N, Oksman-Caldentey KM, Hiltunen R:<br />
Efficient plant regeneration from hairy rootderived<br />
protoplasts of Hyoscyamus muticus. Plant<br />
Cell Rep 14: 738–742, 1995<br />
Sevón N, Oksman-Caldentey KM: Agrobacterium<br />
rhizogenes-mediated transformation: Root<br />
cultures as a source of alkaloids. Planta Med 68:<br />
859–868, 2002<br />
Srivastava S, Srivastava AK: Hairy root culture<br />
for mass-production of high-value secondary<br />
metabolites. Crit Rev Biotechnol 27: 29–43, 2007<br />
Teoh KH, Weathers PJ, Cheetham RD, Walcerz<br />
DB: Cryopreservation of transformed (hairy) roots<br />
of Artemisia annua. Cryobiology 33: 106–117, 1996<br />
Vasilev N, Schmitz C, Dong L, ym.: Comparison<br />
of plant-based expression platforms for the<br />
heterologous production of geraniol. Plant Cell<br />
Tissue Organ Cult 117: 373–380, 2014<br />
Weber J, Georgiev V, Haas C, Bley T, Pavlov A:<br />
Ploidy levels in Beta vulgaris (red beet) plant<br />
organs and in vitro systems. Eng Life Sci 10: 139–<br />
147, 2010<br />
Weber J, Georgiev V, Pavlov A, Bley T: Flow<br />
cytometric investigations of diploid and tetraploid<br />
plants and in vitro cultures of Datura stramonium<br />
and Hyoscyamus niger. Cytom Part A 73: 931–<br />
939, 2008<br />
Yoshimatsu K, Yamaguchi H, Shimomura K: Traits<br />
of Panax ginseng hairy roots after cold storage<br />
and cryopreservation. Plant Cell Rep 15: 555–<br />
560, 1996<br />
Yun D-J, Hashimoto T, Yamada Y: Metabolic<br />
engineering of medicinal plants: Transgenic<br />
Atropa belladonna with an improved alkaloid<br />
composition. Appl Biol Sci 89: 11799–11803, 1992<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 286<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
#<br />
Liite1. Viiden Solanaceae -heimoon kuuluvan lajin h6h -geenien sekvenssit.<br />
Liite1. Viiden Solanaceae -heimoon kuuluvan lajin h6h -geenien sekvenssit.<br />
tävästi entsymaattista tai metabolista aktiivisuutta.<br />
H.niger<br />
--------------------------TACTAAGAGTGTTTCCGAAAGCTTTATAGCACCA<br />
A.luridus ------------------------------------------------------------<br />
D.stramonium ----------------------GGTCTACAAACAATGTCTCTGAAAGCTTTATAGCACCA<br />
A.belladonna ATGGCTACTCTTGTCTCAAATTGGTCTACAAACAATGTTTCTGAAAGTTTTGTAGCACCA<br />
B.candida<br />
--------------------------------------------------------ACCA<br />
H.senecionis ATGGCTACTTTTGTCTCAAATTGGTCTACTAAGAGTGTTACTGAAAGCTTTATAGCACCA<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
H.senecionis<br />
H.niger<br />
A.luridus<br />
D.stramonium<br />
A.belladonna<br />
B.candida<br />
TTACAGAAAAGAGCAGAAAAAGATGTTCCCGTAGGAAATGATGTCCCTATTATTGATCTC<br />
----------GGGCAGAAAAGGAAGTTCCCTTAGGAAATGATGACCCTATCATTGATCTC<br />
TTAGAGAAAAGGGCAGAAAAGGATGTTGCTTTAGGAAATGATGTCCCTATTATTGATCTC<br />
TTAGAGAAAAGGGCAGAAAATGATGTTCCTTTAGGAAATGATGTGCCTATCATTGATCTC<br />
TTACAGAAAAGAGCAGAAAAAGATGTTCCCGTAGGAAATGATGTCCCTATTATTGATCTC<br />
TTACAGAAAAGAGCAGAAAAAGATGTTCCCATAGGAAATGGTGTCCCTATTATTGATCTC<br />
*.******** **:*** * *********.**: ***** *********<br />
CAACAACATCATCATCTTCTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC<br />
CAACAAGATCACCATTTTGTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTAAAGATTTTGGTCTC<br />
CAACAAGATCACCTTCTTATTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC<br />
CAACAAGATCACCTTGTTGTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC<br />
CAACAACATCATCATCTTCTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC<br />
CAACAACACCATCATCTTCTTGTCCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC<br />
****** * ** *:* ** **** *********************.**************<br />
TTTCAGGTGATCAATCATGGATTTCCAGAAGAACTAATGTTAGAGACAATGGAAGTGTGC<br />
TTTCAGGTGATCAACCATGGATTTCCAGAAAACCTAATGGCAGAGACAATGAAATTGTGC<br />
TTTCAGGTGATCAATCATGGAGTCCCAGAAAAGCTAATGGTAGAGGCAATGGAAGTGTAC<br />
TTTCAGGTGATCAACCATGGATTACCAGAAAAGCTGATGGCAGAAACAATGGATGTGTGC<br />
TTTCAGGTGATCAATCATGGATTTCCAGAAGAGCTAATGTTAGAGACAATGGAAGTGTGC<br />
TTTCAGGTGATCAATCATGGATTTCCAGAAGAACTAATGTTAGAAACAATGGAGGTATGC<br />
************** ****** * ******.* **.*** ***..*****.* *.*.*<br />
AAAGAGTTCTTTGCACTGCCAGCTGAGGAAAAGGAAAAGTTTAAGCCAAAAGGAGAGGCA<br />
AAAGAGTTTTTTGCACTGCCTGCTGAGGAGAAAGAAAAGCTTCAGCCAAAAGGAAAGCCA<br />
AAAGAGTTTTTTGCATTGCCTGCTGAGGAAAAAGAAAAGTTTCAGCCAAAAGGAGAGCCA<br />
AAAGAATTTTTTGCACTGCCTGCTGAGGAGAAAGAAAAGCTTCAACCAAAAGGAGAGCCA<br />
AAAGAGTTCTTTGCACTGCCAGCTGAGGAAAAGGAAAAGTTTAAGCCAAAAGGAGAGGCA<br />
AAAGAGTTCTTTGCACTGCCAGCTGAGGAAAAGGAGAAGTTTAAGCCAAAAGGAGAGGCA<br />
*****.** ****** ****:********.**.**.*** **.*.*********.** **<br />
GCTAAATTTGAACTTCCTCTTGAGCAGAAAGCAAAGCTATATGTTGAAGGAGAACAACTC<br />
GCTAAATTTGAACTTCCTCTCGAGCAGAAAGCAAAGCTATATATTGAAGGAGAACAACTC<br />
GCTAAATTTGAACTTCCACTTGAGCAGAAAGCAAAACTCTATGTTGAAGGGGAACGACGC<br />
GCTAAATTTGAGCTTCCACTTGAGCAGAAAGCAAAGCTTTATGTTGAAGGAGAACAACTC<br />
GCTAAATTTGAACTTCCTCTTGAGCAGAAAGCAAAGCTATATGTTGAAGGAGAACAACTC<br />
GCTAAATTTGAACTTCCTTTGGAGCAGAAAGCAAAGCTATATATTGAAGGAGAACAACTC<br />
***********.*****: * **************.** ***.*******.****.** *<br />
TCTAACGAGGAGTTCTTATACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTTGAT<br />
TCTAACGATGAGTTCTTTTACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTGGAT<br />
TGTAATGAGGAGTTTTTGTACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTTATCCTCTTCAT<br />
TCTGATGAAGCGTTCCTTTACTGGAAGGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTTGAT<br />
TCTAACGAGGAGTTCTTATACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTTGAT<br />
TCCAATGAAGAATTCTTGTACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGCCATCCTCTTGAC<br />
* .* ** *..** * ********.******************** ******* *<br />
CAAGACTTAGTCAATTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAAAATATAGAGAGGTGGTTGCTAAA<br />
GAAGAGTTAGTCAACTCCTGGCCTGAAAAACCAACAACCTATAGAGAGGTGGCGGCTAAA<br />
GAAGAGTTACTTAACTCCTGGCCAGAAAAACCACCAACATATAGAGATGTGATAGCTAAA<br />
GAAGAGTTAGTCAACTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAACATATAGAGAGGTGGTGGCTAAA<br />
CAAGACTTAGTCAATTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAAAATATAGAGAGGTGGTTGCTAAA<br />
CAAGACTTAGTTAATTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAAAATATAGAGAGGTGGTGGCTAAA<br />
**** *** * ** ********:********* ***..******** ***. ******<br />
TATTCAGTAGAAGTGAGGAAGTTGACCATGAGGATGCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT<br />
TATTCAGTGGAAGCGAGGAAGTTGACCATGAGGATGCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT<br />
TATTCAGTGGAAGTGAGGAAGTTGACGATGAGGATCCTGGACTACATATGTGAAGGACTC<br />
TATTCAGTGGAAGTGAGGAAGTTGACCATGAGGATCCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT<br />
TATTCAGTAGAAGTGAGGAAGTTGACCATGAGGATGCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT<br />
TATTCAGTAGAAGTGAGGAAGTTAACTATGAGGATGCTGGACTACATCAGTGAAGGACTT<br />
********.**** *********.** ******** ***********.:**********<br />
GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAACTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC<br />
GGGCTTAAATTGGGCCACTTTGATAATGAGCTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC<br />
GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAGCTTACCCAAATTCAGATGTTGCTGGCTAAC<br />
GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAGCTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC<br />
GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAACTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 287<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Farmasian ammattilaisten<br />
rooli sairaaloiden<br />
mikrobilääkehoidon<br />
ohjauksessa<br />
➔ Niina Laine* 1, 2<br />
FaT<br />
niina.laine@helsinki.fi<br />
➔ Kirsi Kvarnström 3, 4<br />
Osastofarmasian kehittämisestä<br />
vastaava proviisori<br />
tohtorikoulutettava<br />
➔ Lotta Schepel 3, 4<br />
Lääkitysturvallisuuskoordinaattori,<br />
proviisori,<br />
tohtorikoulutettava<br />
1<br />
Lastenklinikka, HUS<br />
2<br />
Farmakologian ja lääkehoidon<br />
osasto, Farmasian tiedekunta,<br />
Helsingin yliopisto<br />
3 HUS Apteekki, Helsingin<br />
yliopistollinen sairaala (HUS)<br />
4<br />
Sairaala- ja terveyskeskusfarmasian<br />
erikoistumiskoulutus,<br />
Farmasian tiedekunta,<br />
Helsingin yliopisto<br />
*Kirjeenvaihto<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 288<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
TIIVISTELMÄ<br />
Uusi rationaalista mikrobilääkehoitoa käsittelevä EU-direktiivi korostaa farmasian ammattilaisten mukaan<br />
ottamista taistelussa antibioottiresistenssiä vastaan. Direktiivi suosittaa kansallisen mikrobilääkeresistenssin<br />
torjumisstrategian luomista ja farmasian ammattilaisten osallistamista mikrobilääkkeiden käyttöön niin<br />
sairaaloissa kuin avoterveydenhuollossa. Kansainvälisen Joint Commission International (JCI) -laatustandardien<br />
yhtenä keskeisenä osa-alueena on moniammatillinen ja näyttöön perustuva mikrobilääkkeiden käytön<br />
ohjausohjelma. JCI korostaa farmasian ammattilaisten roolia mikrobilääkkeiden käytön moniammatillisessa<br />
ohjauksessa sekä lääkemääräyksen asianmukaisuuden varmistamisessa. Tavoite on yhteneväinen EU:n direktiivin<br />
kanssa. JCI:n mukaista terveydenhuollon laatusertifikaattia on Suomessa päättänyt ensimmäisenä<br />
hakea muun muassa Helsingin yliopistollisen sairaalan (HUS) Lasten- ja nuorten sairauksien tulosyksikkö.<br />
Kliinisen farmasian väitöstutkimuksessa selvitettiin vuosina 2012–2017 mikrobilääkehoidon oikeellisuutta,<br />
laatua ja turvallisuutta HUS Lastenklinikalla niin sairaalatasolla kuin yksittäisten potilaiden kohdalla. Väitöstyössä<br />
havaittiin, että farmasian ammattilaisia kannattaisi hyödyntää osana moniammatillista mikrobilääkkeiden<br />
käytönohjaustiimiä. Mikrobilääkkeiden järkevän ja asianmukaisen käytön edistämiseksi tarvitaan<br />
EU:n direktiivin antamien suositusten täytäntöönpanoa. Suomessa farmasian ammattilaisten osaamista tulisi<br />
hyödyntää entistä enemmän rationaalisen mikrobilääkehoidon varmistamisessa sairaaloissa.<br />
Avainsanat: antibioottiresistenssi, mikrobilääkkeiden käytön ohjaus, kliininen farmasia, osastofarmasia,<br />
sairaalafarmasia, infektiolääkehoitoon erikoistunut farmasian ammattilainen<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 289<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Farmasian ammattilaiset rationaalisen<br />
mikrobilääkkeiden käytön portinvartijoina<br />
Uusi rationaalista mikrobilääkkeiden käyttöä käsittelevä<br />
EU:n direktiivi korostaa farmasian ammattilaisten<br />
roolia mikrobilääkehoidon oikeellisuuden<br />
varmistamisessa (EU 2017). Direktiivi suosittaa kansallisen<br />
mikrobilääkeresistenssin torjumisstrategian<br />
luomista WHO:n toimintasuunnitelman mukaisesti.<br />
Strategiassa tulisi huomioida mikrobilääkkeiden<br />
saatavuuden ja käytön sääntely, mikrobilääkkeiden<br />
määrääminen ja hallinta sekä terveydenhuollon ammattilaisten<br />
koulutus.<br />
Osa EU:n direktiivin suosituksista toteutuu jo<br />
Suomessa. Esimerkiksi antibioottien käyttö vaatii<br />
lääkärin määräyksen, ja avoapteekeissa asiakkaita<br />
neuvotaan antibioottihoidon pituudesta, antibioottien<br />
oikeasta käytöstä, yhteisvaikutuksista sekä mahdollisista<br />
haittavaikutuksista. Sairaaloissa sitä vastoin<br />
farmasian ammattilaisten osallistuminen mikrobilääkkeiden<br />
käytön ohjaukseen on vielä vähäistä.<br />
Vaikka antibioottien kulutus Suomen sairaaloissa<br />
on laskenut hieman viime vuosina useisiin muihin<br />
EU-maihin verrattuna (ECDC 2017), monissa muissa<br />
maissa, kuten Hollannissa, Virossa ja Ruotsissa, käytetään<br />
sairaaloissa merkittävästi vähemmän antibiootteja<br />
Suomeen verrattuna.<br />
EU:n direktiivi on eurooppalaisille sairaalafarmasisteille<br />
sekä haaste että mahdollisuus (Wiffen 2017).<br />
Farmasian ammattilaisten tulisi direktiivin mukaan<br />
olla mukana sairaalan moniammatillisessa mikrobilääkkeiden<br />
käytön ohjausryhmässä ja valvoa mikrobilääkkeiden<br />
asianmukaista käyttöä erityisesti erityisryhmien<br />
kohdalla (esim. lapset). Avoapteekeissa tehdään<br />
jo paljonkin työtä rationaalisen mikrobilääkehoidon<br />
toteutumisen puolesta, mutta proviisorien ja<br />
farmaseuttien rooli suomalaisissa sairaaloissa vaatii<br />
vielä kirkastamista. Voisimmeko ottaa mallia esimerkiksi<br />
Isosta-Britanniasta, Yhdysvalloista ja Australiasta,<br />
joissa on jo infektiolääkehoitoon erikoistuneita<br />
proviisoreita ja pitkälle vietyjä moniammatillisia mikrobilääkkeiden<br />
käytön ohjausohjelmia (antimicrobial<br />
stewardship programs)?<br />
Joint Commission International –<br />
kansainväliset laatustandardit sairaaloiden<br />
mikrobilääkehoidon ohjaukseen<br />
Joint Commission International on johtava kansainvälinen<br />
terveydenhuollon laadun ja potilasturvallisuuden<br />
akkreditointiorganisaatio (Joint Commission<br />
International <strong>2018</strong>). Yhdysvalloissa Joint Commissioniin<br />
(JC) on akkreditoinut noin 1 800 organisaatiota<br />
ja sen kansainväliseen yksikköön Joint Commission<br />
Internationaliin (JCI) noin 800 organisaatiota tai terveydenhuollon<br />
hoito-ohjelmaa. Euroopassa akkreditointeja<br />
on lukumääräisesti eniten Irlannissa, Italiassa<br />
ja Espanjassa. Yliopistollisista keskuksista Euroopassa<br />
tunnetuimpia ovat Amsterdam ja Utrecht.<br />
Suomalaisista toimijoista HUS Lasten- ja nuorten<br />
sairauksien tulosyksikkö lähtee ensimmäisten joukossa<br />
tavoittelemaan JCI-akkreditointia.<br />
JCI:n lääkehoitostandardien yhtenä keskeisenä<br />
osa-alueena on moniammatillinen ja näyttöön perustuva<br />
mikrobilääkkeiden käytön ohjausohjelma<br />
ja työryhmä (Joint Commission International 2016).<br />
Prosentti (%)<br />
30<br />
23<br />
15<br />
8<br />
0<br />
< 750g 750–1 000g 1 001–1 500g 1501–2000g<br />
Painoluokka<br />
Kuva 1. Off-label mikrobilääkkeiden käytön prosentuaalinen osuus esitettynä vastasyntyneitten eri painoryhmissä.<br />
Vastasyntyneet (400–2000 g, n=282) ja off-label mikrobilääkehoidot (käytössä yksi tai useampi<br />
off-label mikrobilääke), jotka määrättiin veriviljelypositiivisten infektioiden hoitoon 30 vuorokauden<br />
sisällä lapsen syntymästä.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 290<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Ohjelmalle asetetaan tavoitteet, joiden toteutumista<br />
seurataan ja arvioidaan säännöllisesti (esim. epätarkoituksenmukaisten<br />
mikrobilääkkeiden käytön<br />
ja mikrobilääkeresistenssin lasku). Kasvavan mikrobilääkeresistenssin<br />
lisäksi huomiota tulee kiinnittää<br />
haitta- ja sivuvaikutuksiin sekä mikrobilääkkeiden<br />
turvalliseen ja järkevään käyttöön, kuten liian<br />
pitkiin kuureihin, liian laajakirjoisten antibioottien<br />
käyttöön, määräysvirheisiin (väärä lääke, väärä annos)<br />
ja liian pitkään antibioottiprofylaksiaan. JCI korostaa<br />
farmasian ammattilaisten roolia mikrobilääkkeiden<br />
käytön moniammatillisessa ohjauksessa sekä<br />
lääkemääräyksen asianmukaisuuden varmistamisessa<br />
(appropriateness review). Nykyisinkin sairaaloissa<br />
joidenkin mikrobilääkkeiden käyttö vaatii infektiolääkärin<br />
määräyksen tai konsultaation, mutta farmaseutteja<br />
ja proviisoreita voisi hyödyntää enemmän<br />
niiden mikrobilääkkeiden kaksoistarkastuksessa, joihin<br />
ei tarvitse infektiolääkärin määräystä.<br />
Tuore väitöstutkimus avaa farmasian<br />
ammattilaisten mahdollisia uusia toimenkuvia<br />
mikrobilääkkeiden käytön ohjauksessa<br />
Tuoreessa kliinisen farmasian väitöstutkimuksessa<br />
(Laine 2017) tutkittiin mikrobilääkkeiden käyttöä<br />
HUS Lastenklinikalla ja sitä, kuinka mikrobilääkkeiden<br />
käytön ohjausta voitaisiin jatkossa toteuttaa paremmin.<br />
Väitöskirjan osatöissä kartoitettiin mikrobilääkehoidon<br />
oikeellisuutta, laatua ja turvallisuutta<br />
niin sairaalatasolla kuin yksittäisten potilaiden<br />
kohdalla (Laine ym. 2015, Laine ym. 2016, Laine ym.<br />
2017).<br />
Taulukko 1. Havaittuja tyypillisiä lääkeaine- tai lääkevalmistekohtaisia lääkityspoikkeamia.<br />
Lääkeaine<br />
Lääkeaineen osuus<br />
kaikista poikkeamista<br />
(mikrobilääkepoikkeamat<br />
n = 157)<br />
Lääkeaineelle tai<br />
lääkkeelle ominainen<br />
poikkeamatyyppi<br />
(ja sen yleisyys)<br />
Poikkeamaan<br />
johtaneita syitä<br />
Amoksisilliini<br />
n=12 (8 %)<br />
Kaksinkertainen<br />
annostus (4/157)<br />
Kaksi erivahvuista oraaliliuosta,<br />
50 mg/ml ja 100<br />
mg/ml. Hoitajat annostelivat<br />
väärää vahvuutta.<br />
Flukonatsoli<br />
n=5 (3 %)<br />
Määrättiin potilaalle,<br />
jolla oli pidentynyt<br />
QT-aika (1/157)<br />
Lääkäri määräsi väärin.<br />
Kefuroksiimi<br />
Keftatsidiimi<br />
Keftriaksoni<br />
n=15 (10 %)<br />
n=9 (6 %)<br />
n=4 (3 %)<br />
Kefalosporiinien<br />
sekoittaminen<br />
keskenään (5/157)<br />
Kefalosporiinit ovat tunnettuja<br />
LASA-lääkkeitä.<br />
Hoitajat laimensivat väärän<br />
kefalosporiinin.<br />
Siprofloksasiini<br />
n=3 (2 %)<br />
Annostelu yhdessä<br />
ravinto- tai kalsiumvalmisteiden<br />
kanssa johti<br />
sakan muodostumiseen<br />
(3/157)<br />
Tiedonpuute siprofloksasiinin<br />
yhteisvaikutuksista.<br />
Hoitajat annostelivat<br />
lääkkeen väärin.<br />
Teikoplaniini<br />
n=3 (2 %)<br />
Hoidon alun latausannosten<br />
annostelu<br />
liian tiheästi (1/157)<br />
Poikkeuksellisesti tällä<br />
lääkkeellä hoidon alussa<br />
latausannokset.<br />
Hoitajat annostelivat<br />
lääkkeen väärin.<br />
LASA* = look-alike ja sound-alike -lääke<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 291<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Väitöstutkimus osoitti, että mikrobilääkehoito oli<br />
vuosina 2005–2012 epäasianmukaista 17 prosentilla<br />
tutkimukseen osallistuneista potilaista, joilla oli veriviljelypositiivinen<br />
infektio (26/149). Liian laajakirjoista<br />
mikrobilääkehoitoa sai puolet näistä potilaista,<br />
ja kolmen potilaan mikrobilääkehoito oli täysin<br />
tehotonta (Laine ym. 2015).<br />
Vuosina 2003–2013 resistenssi useita beeta-laktaamiantibiootteja<br />
kohtaan kasvoi Lastenklinikalla.<br />
Merkittävin muutos oli karbapeneemien käytön<br />
kasvu (110 %) (Laine ym. 2016). Mikrobilääkkeiden<br />
off-label-käyttö (ei myyntiluvan mukainen käyttö)<br />
puolestaan liittyi yleisimmin meropeneemin käyttöön<br />
alle 2000 grammaa painavilla keskosilla (Laine<br />
ym. 2017). Mitä pienipainoisempi keskonen oli,<br />
sen todennäköisemmin mikrobilääkehoito oli offlabel<br />
(Kuva 1).<br />
Vuosina 2009–2014 raportoiduista 157 mikrobilääkityspoikkeamasta<br />
suurin osa liittyi eniten käytettyihin<br />
mikrobilääkkeisiin, kuten kefuroksiimiin<br />
ja G-penisilliiniin (Laine 2017). Mikrobilääkkeiden<br />
annostelun unohtaminen oli tyypillisin poikkeamatyyppi.<br />
Taulukossa 1 on esitelty tyypillisiä mikrobilääkehoidon<br />
poikkeamia.<br />
Väitöstutkimus (Laine 2017) antoi hyödyllisen<br />
yleiskuvan mikrobilääkehoidosta ja mikrobilääkkeiden<br />
käytöstä Lastenklinikalla. Asianmukaiseen<br />
mikrobilääkehoitoon ja lääkkeenmäärääjien koulutukseen<br />
tulisi kiinnittää enemmän huomiota. Mikrobilääkehoidon<br />
seuranta ei aina toteudu asianmukaisesti,<br />
ja potilaat jäivät joskus ilman toimivaa<br />
mikrobilääkehoitoa ja toisaalta saivat paikoitellen<br />
tarpeettoman laajakirjoisia antibiootteja. Väitöstyö<br />
tarjosi myös näkökulman tekijöihin, jotka heikentävät<br />
sairaalainfektioiden hoidon laatua lastensairaalassa<br />
ja edistävät koordinoidumman mikrobilääkkeiden<br />
käytön ohjausjärjestelmän rakentamista uuteen<br />
lastensairaalaan.<br />
Farmasian ammattilaisten osaamista tulisi hyödyntää<br />
entistä enemmän sairaaloiden mikrobilääkehoitojen<br />
laadun ja asianmukaisuuden varmistamisessa<br />
(Laine 2017). Sairaalan mikrobilääkkeiden käytön<br />
ohjausryhmässä tulisi olla vähintään lääkäreitä, hygieniahoitajia,<br />
mikrobiologeja ja farmasian ammattilaisia.<br />
Sairaaloiden osastoilla ja hoitoyksiköissä työskentelevät<br />
osastofarmaseutit ja klinikkaproviisorit<br />
voivat myös osaltaan kaksoistarkastaa mikrobilääkemääräyksiä<br />
(Taulukko 2).<br />
Taulukko 2. Farmasian ammattilaisille sopivia toimenkuvia sairaaloissa liittyen mikrobilääkkeiden käytön<br />
ohjaukseen<br />
• seurata mikrobilääkkeiden kulutusta ja tiedottaa siitä säännöllisesti lääkkeen määrääjiä<br />
• seurata mikrobilääkehoidon kustannuksia ja ylläpitää sopivaa lääkevalikoimaa yhteistyössä<br />
infektiolääkäreiden kanssa<br />
• varmentaa/kaksoistarkistaa lääkemääräyksiä (mm. annos, antoreitti, antoajankohdat,<br />
yhteisvaikutukset, vasta-aiheet, pitoisuusseuranta, herkkyysmääritykset, laimennosohjeet,<br />
valikoiman ja suositusten mukaisuus, hoidon kesto)<br />
• tehdä retrospektiivistä analyysiä ja auditointeja koskien toteutuneen mikrobilääkehoidon laatua.<br />
Tämä voi kattaa esimerkiksi:<br />
– erilaisissa infektioissa käytetyt mikrobilääkkeet ja sairaalan suositusten noudattaminen<br />
– mikrobilääkehoidon de-eskalaation valvominen – eli laboratoriotulosten tullessa, mikrobilääke<br />
tulee aina mahdollisuuksien mukaan vaihtaa vähemmän laajakirjoiseen lääkkeeseen sairaalan<br />
suositusten mukaisesti<br />
– valitun mikrobilääkeprofylaksin leikkausten yhteydessä ja sairaalan suositusten noudattamisen<br />
– terapeuttisen pitoisuusseurannan asianmukaisen toteutumisen valvonta esimerkiksi<br />
aminoglykosidi- ja glykopeptidiantibiooteilla<br />
– erilaisten mikrobilääkehoitojen keston seurannan<br />
• huolehtia, että parenteraalinen mikrobilääkehoito vaihdetaan oraaliseen heti kun mahdollista<br />
• analysoida mikrobilääkkeisiin liittyviä lääkityspoikkeamia<br />
• kouluttaa henkilökuntaa mikrobilääkkeistä<br />
• tehdä toimintaohjeita ja suosituksia yhdessä muun mikrobilääkkeiden käytön ohjaustiimin kanssa<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 292<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
YHTEENVETO<br />
Mikrobilääkkeiden järkevän ja asianmukaisen käytön<br />
edistämiseksi tarvitaan EU:n direktiivin antamien<br />
suositusten täytäntöönpanoa. Tarvitsemme<br />
kansallista mikrobilääkestrategiaa, joka ohjaa mikrobilääkkeiden<br />
oikeaa käyttöä niin sairaaloissa kuin<br />
avoterveydenhuollossakin. Farmasian ammattilaisten<br />
tulee toimia aktiivisesti mikrobilääkeresistenssin<br />
ehkäisemiseksi ja ottaa paikkansa sairaaloiden rationaalisen<br />
mikrobilääkkeiden käytön hallinnassa EUdirektiivin<br />
mukaisesti.<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 293<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
SUMMARY<br />
The Role of Pharmacy Professionals<br />
in Hospitals' Antimicrobial<br />
Stewardship Programs<br />
➔ Niina Laine* 1, 2<br />
PhD in Clin Pharm<br />
niina.laine@helsinki.fi<br />
➔ Kvarnström Kirsi 3, 4<br />
Senior Pharmacist-in-Charge<br />
(M.Sc. Pharm.; PhD student)<br />
➔ Schepel Lotta 3, 4<br />
Medication Safety Coordinator<br />
(M.Sc. Pharm.; PhD student<br />
1<br />
Children´s Hospital,<br />
Helsinki University Central Hospital<br />
2<br />
Division of Pharmacology and Pharmacotherapy,<br />
Faculty of Pharmacy, University of Helsinki<br />
3<br />
HUS Pharmacy, Helsinki University Hospital (HUS)<br />
4<br />
Sairaala- ja terveyskeskusfarmasian<br />
erikoistumiskoulutus, Farmasian tiedekunta,<br />
Helsingin yliopisto<br />
*Correspondence<br />
New EU directive dealing with prudent use of antimicrobials<br />
highlights the role of pharmacists when battling<br />
against antimicrobial resistance. The directive<br />
recommends creating a national strategy to battle antimicrobial<br />
resistance and involve pharmacy professionals,<br />
both inpatient and outpatient settings. One<br />
aim of international Joint Commission International<br />
(JCI) – health care quality standards is to have an<br />
evidence-based antimicrobial stewardship program.<br />
JCI highlights the role of pharmacists in multidisciplinary<br />
antimicrobial stewardship programs and in<br />
verifying the appropriateness of antimicrobial prescriptions.<br />
This goal is uniform with the EU directive.<br />
In Finland, one of the first organizations that have<br />
decided to apply the JCI quality accreditation is The<br />
Pediatric and Adolescent Units in the Helsinki University<br />
Hospital District (HUS). PhD research focusing<br />
on clinical pharmacy investigated the appropriateness,<br />
quality and safety of antimicrobial therapy<br />
in HUS Children's Hospital between 2012 and 2017. It<br />
was discovered that pharmacists’ knowledge should<br />
be utilized as a part of multidisciplinary antimicrobial<br />
stewardship program. To promote the rational<br />
use of antimicrobials, implementing the recommendations<br />
of the EU directive is needed. The knowledge<br />
and skills of pharmacists should be better utilized<br />
in order to ensure rational antimicrobial therapy in<br />
Finnish hospitals.<br />
Key words: antibiotic resistance, antimicrobial<br />
stewardship program, clinical pharmacy, hospital<br />
pharmacy, infectious diseases pharmacist<br />
Sidonnaisuudet: N. Laine: Toimitusjohtaja,<br />
Aino ja Eino Lääkehoitopalvelut Oy<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 294<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
KIRJALLISUUS<br />
ECDC: Summary of the latest data on antibiotic<br />
consumption in EU: 2017. www.ecdc.europa.eu.<br />
Haettu internetistä 12.3.<strong>2018</strong>.<br />
EU Guidelines for the prudent use of<br />
antimicrobials in human health. 2017. Commission<br />
notice 2017/C212/01.<br />
Joint Commission International: Who is JCI.<br />
Haettu internetistä 6.3.<strong>2018</strong>:<br />
https://www.jointcommissioninternational.org/<br />
about-jci/who-is-jci/<br />
Joint Commission International Accreditation<br />
Standards for Hospitals (including standards for<br />
academic medical center hospitals). 6th edition,<br />
2016.<br />
Laine N: Use of Antimicrobials in a Tertiary<br />
Children’s Hospital. Väitöskirja. Helsingin yliopisto,<br />
2017, URN:ISSN:ISSN 2342-317X<br />
Laine N, Hoppu K., Airaksinen M., Saxen H:<br />
Antimicrobial consumption in a tertiary children’s<br />
hospital in Finland (2003–2013), Eur J Hosp<br />
Pharm, 2016, doi: 10.1136/ejhpharm-2015-000766<br />
Laine N, Kaukonen A-M, Hoppu K, Airaksinen<br />
M, Saxen H: Off-label use of antimicrobials in<br />
neonates in a tertiary children’s hospital. Eur J<br />
Clin Pharmacol 73: 609–614, 2017<br />
Laine N, Vaara M, AnttilaV-J ym.: Evaluation of<br />
antimicrobial therapy of blood culture positive<br />
healthcare-associated infections in children,<br />
PlosOne, 2015, doi:10.1371/journal.pone.0141555<br />
Wiffen P: Pharmacists are the gatekeepers to the<br />
use of antimicrobials. Eur J Hosp Pharm 24: 313,<br />
2017<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 295<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Munuaisten vajaatoiminta<br />
– huomaamatta jäävä<br />
lääkehoidon ongelma?<br />
➔ Pirkko Paakkari*<br />
LKT, asiantuntijalääkäri<br />
Kustannus Oy Duodecim<br />
pirkko.paakkari@duodecim.fi<br />
➔ Marja Forsell<br />
FM, toimituspäällikkö<br />
Kustannus Oy Duodecim<br />
*Kirjeenvaihto<br />
Munaisten kroonisen vajaatoiminnan havaitsemiseksi GFR-arvo olisi hyvä määrittää yli 65-vuotiailta lääkitystä<br />
aloitettaessa. Jos vajaatoimintaa havaitaan, niin sitä tulisi myös seurata säännöllisesti. Näin ei valitettavasti<br />
vielä aina tehdä. Toivommekin, että farmasian ammattilaiset voisivat omalta osaltaan olla edistämässä<br />
tietoisuuden lisääntymistä tästä asiasta muissakin tilanteissa kuin lääkehoidon arviointien yhteydessä.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 296<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
TIIVISTELMÄ<br />
Munuaisten vajaatoiminta yleistyy väestössä ikääntymisen myötä, mutta se jää kuitenkin usein huomaamatta.<br />
Yhdysvalloissa ja Euroopassa tehdyissä tutkimuksissa selvisi, että vain murto-osa potilaista tiesi sairastavansa<br />
munuaisten vajaatoimintaa. Jos munuaisten vajaatoimintaa ei oteta huomioon lääkehoidossa, tuloksena<br />
on usein lääkkeen haittavaikutusten lisääntyminen sekä joskus myös lääkkeen tehon heikkeneminen.<br />
Tavallisia lääkeryhmiä, joihin kuuluvien lääkkeiden annos pitäisi tarkistaa ainakin vaikeaa munuaisten<br />
vajaatoimintaa sairastavan kohdalla, ovat muun muassa verenpainelääkkeet (etenkin ACE:n estäjät), opioidit<br />
ja tulehduskipulääkkeet. Tulehduskipulääkkeitä ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville<br />
potilaille. Heille itsehoidon vaihtoehtoja ovat lähinnä paikallisesti käytettävät tulehduskipugeelit tai<br />
parasetamoli.<br />
Vajaatoiminnan havaitsemiseksi munuaisten toiminta (glomerulusfiltraatio, GFR-arvo) olisi hyvä määrittää<br />
aina kun potilaan kreatiiniarvo on koholla sekä yli 65-vuotiaiden lääkityksen aloituksen yhteydessä. Munuaisen<br />
vajaatoiminnan hoidossa on tärkeää yrittää estää taudin eteneminen sekä vajaatoimintaan liittyvät<br />
komplikaatiot.<br />
Terveysportin Lääkkeet ja munuaiset -sovelluksessa on GFR-laskuri, josta löytyy myös tietoa Suomessa<br />
myyntiluvallisten lääkkeiden annossuosituksista munuaisten vajaatoiminnassa sekä myös lukuisien erityislupavalmisteiden<br />
annossuositukset kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa.<br />
Avainsanat: munuaiset, munuaisten vajaatoiminta, verenpainelääkkeet opioidit, tulehduskipulääkkeet<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 297<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
JOHDANTO<br />
Eri maiden tutkimuksissa koko väestöstä 10–15 prosentilla<br />
on munuaisten vajaatoiminta, ja sen esiintyvyys<br />
lisääntyy ikääntymiseen liittyvien sairauksien,<br />
erityisesti diabeteksen sekä verenkierron muutosten<br />
myötä. Noin 30–40 prosentilla yli 65-vuotiaista munuaisten<br />
toiminta on heikentynyt (Eckardt ym. 2013,<br />
Hill 2016).<br />
Vajaatoiminta määritetään munuaisten hiussuonikerästen<br />
suodatusnopeuden (glomerulusfiltraatio,<br />
GFR) perusteella: GFR 90–60 ml/min on lievä, 60–30<br />
ml/min keskivaikea ja 30–15 ml/min vaikea vajaatoiminta.<br />
Alle 15 ml/min arvoilla tarvitaan jo dialyysihoitoa<br />
(loppuvaiheen vajaatoiminta).<br />
Vajaatoiminta jää usein huomaamatta. Oregonin<br />
osavaltiossa tehdyn selvityksen mukaan perusterveydenhuollossa<br />
tila oli jäänyt toteamatta puolella munuaisten<br />
vajaatoimintaa sairastavista (Rao ym. 2013).<br />
Maailmalla julkaistujen tutkimusten mukaan ihmiset<br />
eivät välttämättä tiedä munuaisten vajaatoiminnastaan<br />
edes sen jälkeen, kun tila on jossakin todettu.<br />
Lähes 3 000 munuaisten vajaatoimintapotilaan tutkimuksessa<br />
lievää vajaatoimintaa sairastavista vain<br />
5 prosenttia ja vaikeaa vajaatoimintaa sairastavista<br />
40 prosenttia oli selvillä vajaatoiminnastaan (Plantinga<br />
ym. 2008). Edes kliinisten löydösten (mm. albuminuria,<br />
hyperkalemia, hyperfosfatemia, anemia)<br />
olemassaolo ei näytä parantavan tilannetta olennaisesti.<br />
Vaikka potilailla oli 2–4 vajaatoimintaan liittyvää<br />
löydöstä, 90 prosenttia ei tiennyt siitä (Tuot ym.<br />
2011). Sairaalaan joutuneista amerikkalaisista potilaista,<br />
joilla oli munuaisten vajaatoiminta, vain kolmannes<br />
osasi kertoa, että heillä on ’munuaisongelmia’.<br />
Vaikeaa vajaatoimintaa sairastavista 48 prosenttia<br />
tiesi tästä ongelmastaan (Saunders MR ym. 2015).<br />
Tilanne ei näytä paremmalta eurooppalaisissakaan<br />
tutkimuksissa. Saksalaisista vähintään keskivaikeaa<br />
munuaisten vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä<br />
vajaa kolmannes (28 %) oli tietoinen vajaatoiminnastaan<br />
(Girndt ym. 2016).<br />
Munuaisten vajaatoimintaan liittyviä<br />
tavallisia ongelmalääkkeitä<br />
Verenpainelääkkeet<br />
Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät<br />
(ACE:n estäjät) ja angiotensiinireseptorin (AT-reseptorin)<br />
salpaajat ovat hyödyllisiä verenpainelääkkeitä<br />
diabetesta ja varhaista munuaistautia sairastavien verenpaineen<br />
hoidossa, mutta ne voivat etenkin suurina<br />
annoksina myös aiheuttaa munuaisten vajaatoiminnan<br />
pahenemista. Vaara on suurin potilailla, joilla<br />
on myös sydämen vajaatoiminta tai jotka käyttävät<br />
samanaikaisesti diureetteja tai tulehduskipulääkkeitä<br />
(Dreischulte ym. 2015). Mitä vaikeampi munuaisten<br />
tai sydämen vajaatoiminta, sitä varovaisemmin hoito<br />
on aloitettava ja munuaisten toimintaa on seurattava<br />
tiheästi. Hypovolemia esimerkiksi oksentelun tai<br />
ripulin yhteydessä voi romahduttaa munuaisten toiminnan<br />
potilaalla, joka tavallisesti sietää hyvin ACE:n<br />
estäjää tai AT-reseptorin salpaajaa (Ahmed ym. 2016).<br />
Hydroklooritiatsidi eliminoituu lähes täysin virtsaan,<br />
ja sen puoliintumisaika pitenee huomattavasti<br />
munuaisten vajaatoiminnassa, joten sen ylläpitoannoksia<br />
täytyy pienentää, ja munuaisten toimintaa<br />
ja elektrolyyttitasapainoa on seurattava tarkoin. Vaikeassa<br />
munuaisten vajaatoiminnassa tiatsidin teho<br />
heikkenee.<br />
Opioidit<br />
Useimmat opioidit, muun muassa morfiini, tramadoli,<br />
kodeiini, petidiini ja metadoni kumuloituvat<br />
munuaisten vajaatoiminnassa ja aiheuttavat muun<br />
muassa sekavuutta ja muita keskushermostoperäisiä<br />
haittavaikutuksia käyttäjille, ellei annosta soviteta<br />
glomerulussuodoksen mukaan. Morfiinin ja kodeiinin<br />
epävarman kinetiikan ja kumuloituvien toksisten<br />
metaboliittien vuoksi niitä, samoin kuin pitkävaikutteista<br />
tramadolia, pitäisi käyttää erittäin varoen munuaispotilailla,<br />
ja niiden käyttöä olisi viisainta välttää<br />
kokonaan viimeistään keskivaikeassa vajaatoiminnassa<br />
(Mercandante & Arcuri 2004, Lee ym. 2016).<br />
Tulehduskipulääkkeet<br />
Tulehduskipulääkkeet eivät ole suositeltavia munuaispotilaille.<br />
Viimeistään vaikeaa vajaatoimintaa sairastaville<br />
pitäisi löytää turvallisempia kivun hoidon<br />
vaihtoehtoja, kuten paikallisesti käytettävät tulehduskipulääkegeelit<br />
tai parasetamoli. Erityisen haitallista<br />
on tulehduskipulääkkeiden käyttäminen samanaikaisesti<br />
reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjien<br />
kanssa.<br />
Tulehduskipulääkkeet vähentävät glomerulusfiltraatiota,<br />
mutta nuorilla ja terveillä vaikutus on tavallisesti<br />
vähäinen ja ohimenevä. Ne voivat kuitenkin<br />
aiheuttaa myös vakavaa, jopa pysyvää munuaisvauriota,<br />
ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski<br />
on tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä tutkimuksesta<br />
riippuen kaksin-kolmikertainen verrattuna ei-käyttäjiin;<br />
munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla jopa<br />
viisinkertainen (Huerta ym. 2005, Zhang ym. 2017).<br />
Muita haittoja ovat natriumin ja kaliumin erittymisen<br />
väheneminen munuaisissa, mikä voi johtaa ve-<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 298<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
enpaineen kohoamiseen ja turvotuksiin. Koksibien<br />
munuaisvaikutukset ovat samanlaisia kuin epäselektiivisillä<br />
tulehduskipulääkkeillä (Swan ym. 2000).<br />
Lievässä vajaatoiminnassa lyhytaikainen tulehduskipulääkkeen<br />
käyttö on yleensä haitatonta, ainakin<br />
jos käyttäjällä ei ole nestevajausta tai sydämen vajaatoimintaa.<br />
Pitkäaikaisessa käytössä munuaisten<br />
toimintaa pitäisi seurata. Iäkkäillä jopa mini-ASAannos<br />
voi heikentää munuaisten toimintaa. (Segal<br />
ym. 2006).<br />
Muistetaanko munuaiset lääkehoidossa?<br />
Ranskassa tehtiin kolmen kaupungin asukkaille laaja<br />
terveystutkimus, jossa mitattiin myös munuaisten<br />
toiminta ja selvitettiin lääkehistoria. Kaikkiaan yli 10<br />
prosenttia väestöstä käytti lääkettä, jonka annostusta<br />
olisi pitänyt muuttaa munuaisten vajaatoiminnan takia.<br />
Aineistossa oli noin 8 000 yli 65-vuotiasta, joista<br />
noin 1 200:lla GFR oli alle 60 ml/min, eli heillä oli vähintään<br />
keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Lievää<br />
tai keskivaikeaa vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä<br />
puolella oli munuaisten kannalta sopimaton<br />
lääke tai lääkkeen annos, vaikeaa vajaatoimintaa sairastavista<br />
lähes kaikilla (96 %; vasta-aiheinen lääke<br />
oli 48 %:lla) (Breton ym. 2011).<br />
Yli 65-vuotiaista vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa<br />
sairastavista amerikkalaisista veteraaneista kolmanneksella<br />
oli vähintään yksi munuaisten vajaatoiminnan<br />
kannalta sopimaton lääke tai väärä annos.<br />
Ranitidiini, allopurinoli ja metformiini ja gemfibrotsiili<br />
kuuluivat yleisimpiin näistä lääkkeistä (Chang<br />
ym. 2015).<br />
Lääkkeiden sopivuuden tarkistaminen ei onnistu<br />
aina edes iäkkäiden hoitolaitoksissa. Saksalaisessa<br />
tutkimuksessa 21 hoitokodin 852 vanhuspotilaasta liki<br />
puolella (48,2 %) oli keskivaikea ja 15,5 prosentilla<br />
vaikea munuaisten vajaatoiminta; tieto munuaisten<br />
toiminnasta puuttui 20 prosentilta asukeista. Noin<br />
puolet hoitolaitoksissa käytetyistä lääkkeistä edellytti<br />
annoksen muutosta tai oli vasta-aiheisia munuaisten<br />
vajaatoiminnassa. Kaikista potilaista joka viides<br />
käytti vakituisesti lääkettä, joka oli vasta-aiheinen tai<br />
jonka annos oli väärä. Yleisimpiä epäsopivia lääkkeitä<br />
olivat metformiini, ramipriili ja kalium (Hoffmann<br />
ym. 2016).<br />
Myös tuore australialaistutkimus osoitti, että munuaisten<br />
vajaatoiminta jää usein huomiotta ja lääkitys<br />
sovittamatta. Retrospektiivisesti tutkittiin noin 30<br />
000:n yli 65-vuotiaan potilaan tiedot, joista kävi ilmi,<br />
että dokumentoitua tietoa munuaisten toiminnasta<br />
löytyi vain 25 prosentilta potilaista (n = 7 625). Näistä<br />
potilaista yli puolelle oli määrätty vähintään yhtä<br />
tutkituista 31:stä munuaisten kautta eliminoituvasta<br />
lääkkeestä, ja edelleen, heistä vajaalle kolmannekselle<br />
annoksella, joka ei ollut asianmukaisesti sovitettu<br />
munuaisten toiminnan mukaan. Tavallisimpia ongelmalääkkeitä<br />
olivat diabeteslääkkeet, bisfosfonaatit<br />
ja reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkkeet<br />
(Khanal ym. 2015).<br />
Pohjois-Ruotsissa käytiin läpi 428:n yli 65-vuotiaan<br />
sairaalaan otetun potilaan sairaus- ja lääkehistoria,<br />
jossa kiinnitettiin huomiota erityisesti munuaisten<br />
kautta erittyviin lääkkeisiin. Munuaisten toiminta oli<br />
heikentynyt (alle 60 ml/min) 65,4 prosentilla otoksesta.<br />
Epäsopivia lääkityksiä oli vähemmän kuin saksalaisissa<br />
tutkimuksissa: noin 10 prosentilla potilaista<br />
munuaisten toiminnan edellyttämää muutosta ei ollut<br />
huomioitu (Sönnerstam ym. 2016).<br />
Seuraamuksia munuaisten unohtamisesta<br />
Krooninen munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa<br />
useimpien lääkkeiden eliminaatioon. Mitä suurempi<br />
osuus lääkkeen eliminaatiosta tapahtuu munuaisten<br />
kautta, sitä enemmän munuaistoiminnan heikkeneminen<br />
pidentää lääkkeen puoliintumisaikaa ja<br />
lisää lääkkeen kumuloitumisen vaaraa.<br />
Jos annosta ei soviteta munuaisten toiminnan mukaan,<br />
tuloksena on useimmiten lääkkeelle ominaisten<br />
haittavaikutusten lisääntyminen, mutta joskus<br />
myös lääkkeen tehon heikkeneminen; muun muassa<br />
hydroklooritiatsidin ja nitrofurantoiinin teho heikkenee<br />
vaikeassa munuaisten kroonisessa vajaatoiminnassa.<br />
Lääkkeen toksisten metaboliittien kumuloituminen<br />
voi tuottaa lääkkeen tavallisista haitoista<br />
poikkeavia ongelmia. Munuaisten vajaatoimintaan<br />
voi lisäksi liittyä lääkkeitä metaboloivien entsyymien,<br />
kuljetinproteiinien tai lääkkeiden proteiineihin<br />
sitoutumisen muutoksia. Nämä tekijät voivat muuttaa<br />
myös muiden kuin pääosin munuaisten kautta<br />
poistuvien lääkkeiden eliminaatiota. Loppuvaiheen<br />
vajaatoiminnassa dialyysi voi edellyttää uusia lääkeannosten<br />
muutoksia.<br />
Norjalaisessa tutkimuksessa selvitettiin munuaisten<br />
kannalta riskin aiheuttavien lääkkeiden käytön<br />
yleisyyttä ja niihin liittyviä ongelmia viiteen sairaalaan<br />
otetuilla potilailla (n= 808). Potilaista 201:llä oli<br />
vähintään keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, ja<br />
heistä 62 prosentilla oli vasta-aiheisesta tai väärällä<br />
annoksella annetusta lääkkeestä johtuva haittavaikutus.<br />
Yleisimpiä riskilääkkeitä olivat ACE:n estäjät,<br />
opioidit, tulehduskipulääkkeet, antitromboottiset<br />
lääkkeet ja mikrobilääkkeet (Blix ym. 2006).<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 299<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Amerikkalaisessa tutkimuksessa käytiin läpi kuuteen<br />
sairaalaan otetun 110 000 potilaan munuaisten<br />
toiminta ja munuaisten kautta eliminoituvien<br />
tai munuaistoksisten lääkkeiden käyttö. Noin 18 000<br />
potilaalla oli munuaisten vajaatoiminta, ja heistä valittiin<br />
satunnaisesti 900 henkilöä, joiden mahdolliset<br />
lääkehaitat käytiin läpi. Heistä 498 oli altistunut<br />
lääkkeelle, joka olisi voinut aiheuttaa haittaa, ja<br />
90:llä todettiin lääkkeestä aiheutunut haittavaikutus.<br />
Haittavaikutuksista 91 prosenttia olisi ollut estettävissä<br />
tarkistamalla munuaisten toiminnan edellyttämä<br />
annos. Huomattavaa on, että haittavaikutuksista<br />
51 prosenttia oli vakavia, 44 prosenttia merkittäviä<br />
ja 4,5 prosenttia henkeä uhkaavia (Hug ym.<br />
2009).<br />
Vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa todettiin<br />
500 000 kanadalaisen aikuispotilaan aineistosta, että<br />
kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavan<br />
potilaan riski saada sairaalahoidon aikainen komplikaatio<br />
oli kaksinkertainen verrattuna munuaisten<br />
suhteen terveisiin potilaisiin. Vaikeaa vajaatoimintaa<br />
sairastavilla riski oli 80 prosenttia suurempi. Yhtenä<br />
syynä tähän pidettiin sitä, että munuaisten vajaatoimintaa<br />
ja sen edellyttämiä lääkityksen muutoksia ei<br />
ollut huomioitu riittävästi (Bohlouli 2016).<br />
Vaikka tulehduskipulääkkeiden haitallisuus munuaisille<br />
tunnetaan hyvin, niitä kuitenkin käytetään<br />
yleisesti. Amerikkalaisen ja australialaisen tutkimuksen<br />
mukaan vähintään vaikeaa kroonista munuaisten<br />
vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä yli 15 prosentille<br />
oli määrätty tulehduskipulääkkeitä, englantilaisessa<br />
tutkimuksessa yli 11 prosentille (Patel ym. 2012,<br />
Hull ym. 2014, Adams ym. 2011).<br />
Saksassa tutkittiin noin 700:aa hoitokodeissa olevaa<br />
iäkästä henkilöä, joista 15 prosentilla oli vaikea<br />
munuaisten vajaatoiminta (GFR alle 30 ml/min). Kaikista<br />
tutkituista 20 prosenttia oli hoidettu vähintään<br />
yhdellä tulehduskipulääkkeellä. Myös vaikeaa vajaatoimintaa<br />
sairastavilla luku oli 21 prosenttia huolimatta<br />
siitä, että käyttö oli myös valmisteyhteenvetojen<br />
mukaan vasta-aiheista (Dörks ym. 2016).<br />
Munuaisten vajaatoiminnan<br />
pahenemisen ehkäisy<br />
Vajaatoiminnan havaitsemiseksi GFR olisi hyvä määrittää<br />
aina kun potilaan kreatiniiniarvo on koholla sekä<br />
yli 65-vuotiaiden lääkitystä aloitettaessa. Kun munuaisten<br />
toiminta on heikentynyt, on tärkeää yrittää<br />
estää taudin eteneminen ja välttää vajaatoimintaan<br />
liittyviä komplikaatioita. Tähän pyritään muun muassa<br />
verenpaineen ja diabeteksen hyvällä hoidolla,<br />
kalsium–fosforitasapainon seuraamisella ja anemian<br />
korjaamisella.<br />
Akuuttia munuaisten lisävauriota voivat aiheuttaa<br />
kuivuminen esimerkiksi oksentelun, ripulin tai<br />
fyysisen rasituksen yhteydessä, sekä munuaistoksiset<br />
lääkkeet. Iäkkäillä vajaatoiminnan pahenemisen riski<br />
on suurentunut paitsi ikään liittyvän munuaisten<br />
toiminnan heikkenemisen myös monien sairauksien,<br />
kuten diabeteksen ja sydämen vajaatoiminnan sekä<br />
monilääkityksen myötä.<br />
Munuaisten kautta eliminoituvien lääkkeiden<br />
kohdalla on tarkistettava annoksen muutoksen tarve<br />
ja sovitettava se munuaisten toiminnan ja potilaan<br />
vasteen mukaan. Joskus voi olla tarpeen seurata lääkkeen<br />
pitoisuuksia seerumissa. Munuaissairailla pitää<br />
kiinnittää huomiota myös itsehoitolääkkeiden, erityisesti<br />
tulehduskipulääkkeiden, käyttöön.<br />
Lääketieto munuaisista Terveysportissa<br />
Kaikkia asioita ei onneksi tarvitse muistaa itse. Terveysportissa<br />
olevassa Lääkkeet ja munuaiset -tietokannassa<br />
(renbase © ) on GFR-laskuri, jonka avulla voi<br />
arvioida munuaisten toiminnan, jos tiedetään potilaan<br />
sukupuoli, kreatiniiniarvo ja ikä. Tietokannasta<br />
löytyvät kaikkien Suomessa kaupan olevien lääkkeiden<br />
annossuositukset munuaisten vajaatoiminnan<br />
eri asteissa, myös dialyysipotilaalle, jos kyseistä<br />
tietoa on kirjallisuudessa löydettävissä. Lisäksi tietokannasta<br />
löytyy satojen erityisluvalla käytettävien<br />
lääkeaineiden annostiedot kroonisessa munuaisten<br />
vajaatoiminnassa. Annossuositusten lisäksi tietokannassa<br />
on myös muuta munuaisten kannalta oleellista<br />
tietoa, esimerkiksi tieto lääkkeen munuaistoksisuudesta<br />
tai lääkkeen turvallisen käytön edellyttämästä<br />
seurannasta.<br />
JOHTOPÄÄTÖKSET<br />
Munuaisten kroonisen vajaatoiminnan havaitsemiseksi<br />
GFR-arvo olisi hyvä määrittää yli 65-vuotiailta<br />
lääkitystä aloitettaessa. Jos vajaatoimintaa havaitaan,<br />
niin sitä tulisi myös seurata säännöllisesti.<br />
Näin ei valitettavasti vielä aina tehdä. Toivommekin,<br />
että farmasian ammattilaiset voisivat omalta<br />
osaltaan olla edistämässä tietoisuuden lisääntymistä<br />
tästä asiasta muissakin tilanteissa kuin lääkehoidon<br />
arviointien yhteydessä.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 300<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
SUMMARY<br />
Renal failure – an unnoticed<br />
problem in drug therapy?<br />
➔ Pirkko Paakkari*<br />
MD, PhD, Medical Expert<br />
Duodecim Medical Publications LTD<br />
pirkko.paakkari@duodecim.fi<br />
➔ Marja Forsell<br />
MA, Managing Editor<br />
Duodecim Medical Publications LTD<br />
*Correspondence<br />
Renal failure becomes more common with age but<br />
remains unnoticed too often. Studies in USA and<br />
Europe revealed that only a fraction of people were<br />
aware of their renal failure. Negligence of renal failure<br />
when planning patient's medical treatment often<br />
leads to adverse drug reactions, and sometimes also<br />
to reduced efficacy of the drug.<br />
Common drug classes that call for checking the<br />
dosage at least for patients with severe renal failure<br />
include antihypertensives (especially ACE inhibitors),<br />
opioids and anti-inflammatory analgesics. The patients<br />
with severe renal failure should not use anti-inflammatory<br />
analgesics. Topical analgesics and<br />
paracetamol are safer non-prescription alternatives<br />
for them.<br />
In order to detect renal failure, glomerular filtration<br />
rate (GFR) should be determined whenever patient's<br />
creatine level is elevated, or new medication is<br />
prescribed for a patient over 65 years old. In patients<br />
with kidney failure it is essential to prevent progression<br />
of the disease and complications.<br />
The Renbase © database includes a GFR calculator.<br />
From the database, GFR dependent dose recommendations<br />
can be found for the licensed drugs in Finland<br />
as well as dosage recommendations for many<br />
drugs with special permission for compassionate use.<br />
Key words: kidneys, renal failure, antihypertensive<br />
drugs, opioids, non-steroidal anti-inflammatory drugs<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 301<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
KIRJALLISUUS<br />
Adams RJ, Appleton SL, Gill TK, Taylor AW, Wilson<br />
DH, Hill CL: Cause for concern in the use of nonsteroidal<br />
anti-inflammatory medications in the<br />
community – a population-based study. BMC<br />
Family Practise 12: 70, 2011<br />
Ahmed A, Jorna T, Bhandari S: Should we STOP<br />
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors/<br />
Angiotensin Receptor Blockers in advanced<br />
kidney disease? Nephron 133: 147–58, 2016<br />
Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A: Use<br />
of renal risk drugs in hospitalized patients with<br />
impaired renal function – an underestimated<br />
problem? Nephrol Dial Transplant 21:<br />
3164–3171, 2006<br />
Bohlouli B, Tonelli M, Jackson T, Hemmelgam<br />
B, Klarenbach S: Risk of hospital-aquired<br />
complications in patients with chronic kidney<br />
disease. Clin J Am Soc Nephrol 11: 956–963,<br />
2016<br />
Breton G, Froissart M, Janus N ym.: Inappropriate<br />
drug use and mortality in community-dwelling<br />
elderly with impaired kidney function – the<br />
Three-City population-based study. Nephrol Dial<br />
Transplant 26: 2852–2859, 2011<br />
Chang F, O’Hare AM, Miao Y, Steinman MA:<br />
Use of renally inappropriate medications in older<br />
veterans: A national study. J Am Geriatr Soc 63:<br />
2290–2297, 2015<br />
Dreischulte T, Morales DR, Bell S: Combined<br />
use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs<br />
with diuretics and/or renin-angiotensin system<br />
inhibitors in the community increases the risk of<br />
acute kidney injury. Kidney Int 88: 396–403, 2015<br />
Dörks M, Herget-Rosenthal S, Scmiemann,<br />
Hoffmann F: Use of nonsteroidal antiinflammatory<br />
drugs and renal failure in<br />
nursing home residents-results of the study<br />
"Inappropriate medication in patients with renal<br />
insufficiency in nursing homes". Wien Klin<br />
Wochenschr 128: 287–290, 2016<br />
Eckardt KU, Coresh J, Devuyst O ym.:<br />
Evolving importance of kidney disease:<br />
from subspecialty to global health burden.<br />
Lancet 382: 158–169, 2013<br />
Girndt M, Trocchi P, Scheidt-Nave C, Markau<br />
S, Stang A: The prevalence of renal failure<br />
– results from the German Health Interview<br />
and Examination Survey for Adults, 2008-2011<br />
(DEGS1) Dtsch Arztebl Int 113: 85–91, 2016<br />
Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, hirst JA, O´Callaghan<br />
CA, Lasserson DS: Global prevalence of chronic<br />
kidney disease – A systematic review and metaaAnalysis.<br />
PLoS One 11(7), 2016<br />
Hoffmann F, Boeschen D, Dörks M ym.: Renal<br />
insufficiency and medication in nursing home<br />
residents—a cross-sectional study (IMREN) Dtsch<br />
Arztebl Int 113: 92–98, 2016<br />
Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo<br />
C, Garcia rodriguez LA: Nonsteroidal antiinflammatory<br />
drugs and risk of ARF in the general<br />
population. Am J Kidney Dis 45: 531–539, 2005<br />
Hug BL, Witkowski DJ, Sox CM<br />
ym.: Occurrence of adverse,<br />
often preventable, events in community<br />
hospitals involving nephrotoxic drugs or those<br />
excreted by the kidney. Kidney Int 76:<br />
1192–1198, 2009<br />
Hull S, Mathur R, Dreyer G ym.: Evaluating ethnic<br />
differences in the prescription of NSAIDs for<br />
chronic kidney disease: a cross-sectional survey<br />
of patients in general practice. Br J Gen Pract<br />
64(624):e448-e455, 2014<br />
Khanal A, Peterson GM, Castelino RL, Jose MD:<br />
Potentially inappropriate prescribing of renally<br />
cleared drugs in elderly patients in community<br />
and aged care settings. Drugs Aging 32:<br />
391–400, 2015<br />
Lee KA, Ganta N, Horton JR, Chai E: Evidence for<br />
neurotoxicity due to morphine or hydromorphone<br />
use in renal impairment: A systematic review. J<br />
Palliat Med Nov 19: 1179–1187, 2016<br />
Mercandante S, Arcuri E. Opioids and renal<br />
function. J Pain 5: 2–19, 2004<br />
Patel K, Diamantidis C, Zhan M: The influence of<br />
creatinine versus GFR on NSAID prescriptions in<br />
CKD. Am J Nephrol 36: 19–26, 2012<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 302<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Plantinga LC, Boulware LE, Coresh J ym.: Patient<br />
awareness of chronic kidney disease: trends and<br />
predictors. Arch Intern Med 168: 2268–2275,<br />
2008<br />
Rao MK, Morris CD, O’Malley JP, davis MM, Mori<br />
M, Anderson S: Documentation and management<br />
of CKD in rural primary care. Clin J Am Soc<br />
Nephrol 8: 739–748, 2013<br />
Saunders MR, Kim SD, Patel N, Meltzer DO, Chin<br />
MH: Hospitalized Patients Frequently Unaware<br />
of Their Chronic Kidney Disease J Hosp Med 10:<br />
619–622, 2015<br />
Segal R, Lubart E, Leibovitz A, Iaina A, Caspi<br />
D: Renal effects of low dose aspirin in elderly<br />
patients. Isr Med Assoc J 8: 679–682, 2006<br />
Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC ym.: Effect of<br />
cyclo-oxygenase-2 inhibition on renal function<br />
in elderly persons receiving a low-salt diet. Ann<br />
Intern Med 133:1–9, 2000<br />
Sönnerstam E, Sjölander M, Gustafsson M:<br />
Inappropriate prescription and renal function<br />
among older patients with cognitive impairment.<br />
Drugs Aging 33: 889–899, 2016<br />
Tuot DS, Plantinga LC, Hsu CY ym.: Chronic<br />
kidney disease awareness among individuals<br />
with clinical markers of kidney dysfunction. Clin J<br />
Am Soc Nephrol 6: 1838–1844, 2011<br />
Zhang X, Donnan PT, Bell S, Guthrie D: Nonsteroidal<br />
anti-inflammatory drug induced acute<br />
kidney injury in the community dwelling general<br />
population and people with chronic kidney<br />
disease: systematic review and meta-analysis.<br />
MC Nephrol 18: 256, 2017<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 303<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Lääkkeiden saatavuus<br />
ja saavutettavuus –<br />
lääkkeiden saatavuusongelmat<br />
Suomessa ja harvinaislääkkeiden<br />
saavutettavuus Euroopassa<br />
➔ Kati Sarnola<br />
Tutkija, FaT, LHA<br />
Lääkealan turvallisuus- ja<br />
kehittämiskeskus Fimea<br />
kati.sarnola@fimea.fi<br />
Proviisori Kati Sarnolan sosiaalifarmasian oppiaineeseen kuulunut väitöskirja ”Lääkkeiden saatavuus ja saavutettavuus,<br />
Tutkimus lääkkeiden saatavuusongelmista Suomessa ja harvinaislääkkeiden saavutettavuudesta<br />
Euroopassa” (Availability and accessibility of medicines, A study of medicine shortages in Finland and accessibility<br />
of orphan medicines in Europe) tarkastettiin Itä-Suomen yliopistossa terveystieteiden tiedekunnassa<br />
17.8.<strong>2018</strong>. Vastaväittäjänä toimi professori Erkki Palva ja tilaisuuden valvojana Johanna Timonen Itä-Suomen<br />
yliopistosta. Väitöskirja on luettavissa kokonaisuudessaan Itä-Suomen yliopiston UEF Electronic Publications<br />
-palvelussa: http://epublications.uef.fi/index.php<br />
Väitöskirja perustuu seuraaviin julkaisuihin:<br />
• Heiskanen K, Ahonen R, Karttunen P, Kanerva R, Timonen J:<br />
Medicine shortages – A study of community pharmacies in Finland. Health Pol 119: 232–238, 2015<br />
• Heiskanen K, Ahonen R, Kanerva R, Karttunen P, Timonen J:<br />
The reasons behind medicine shortages from the perspective of pharmaceutical companies<br />
and pharmaceutical wholesalers in Finland. PLoS One 12(6): e0179479, 2017<br />
• Sarnola K, Ahonen R, Martikainen JE, Timonen J:<br />
Policies and availability of orphan medicines in outpatient care in 24 European countries.<br />
Eur J Clin Pharmacol 74(7): 895–902, <strong>2018</strong><br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 304<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
TIIVISTELMÄ<br />
Johdanto: Lääkkeiden hyvä saatavuus on viime aikoina noussut kansainväliseen keskusteluun. Tutkimuksessa<br />
selvitettiin lääkkeiden saatavuusongelmien yleisyyttä, syitä ja vaikutuksia suomalaisille apteekeille sekä<br />
saatavuusongelmien syitä lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen näkökulmasta Suomessa. Lisäksi selvitettiin,<br />
onko harvinaislääkkeille käytössä erillistä hinta- tai korvattavuussääntelyä, sekä tutkittiin kymmenen<br />
harvinaislääkkeen saatavuutta, jakelukanavia ja potilaan omavastuukäytäntöä avohoidossa Euroopassa.<br />
Aineistot ja menetelmät: Lääkkeiden saatavuusongelmien yleisyyttä, syitä ja vaikutuksia tutkittiin 129 suomalaisen<br />
apteekin (66 %, n=195) raportoinneista. Saatavuusongelmien syitä selvitettiin lisäksi haastattelututkimuksella<br />
Suomessa toimivien lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen edustajille (n=30). Harvinaislääkkeiden<br />
saavutettavuutta tutkittiin viranomaiskyselyllä 24:ssä Euroopan maassa.<br />
Tulokset: Lähes 80 prosentilla apteekeista oli saatavuusongelmia päivittäin tai lähes päivittäin. Saatavuusongelmien<br />
syy oli tiedossa apteekeille 11 prosentissa saatavuuskatkostapauksista. Kolmasosa tapauksista aiheutti<br />
ongelmia apteekeille. Lääkkeiden saatavuusongelmien syynä olivat tavallisimmin Suomen lääkemarkkinoiden<br />
pieni koko (n=29) ja äkilliset kysynnän muutokset (n=28). Suurimmassa osassa Euroopan maista ei ollut<br />
erillistä hinta- (n=20) tai korvattavuussääntelyä (n=22) harvinaislääkkeille. Kymmenestä harvinaislääkkeestä<br />
keskimäärin viisi oli saatavilla. Lääkkeet toimitettiin yleisimmin apteekeista. Apteekeista toimitetuista lääkkeistä<br />
potilaat maksoivat yleensä osan lääkkeen hinnasta itse. Muista terveydenhuollon yksiköistä potilaat<br />
saivat lääkkeet yleensä veloituksetta.<br />
Johtopäätökset: Lääkkeiden saatavuusongelmat ovat yleisiä suomalaisille apteekeille. Valtaosa saatavuuskatkostapauksista<br />
ei aiheuta ongelmia apteekeille. Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalta löytyi tyypillisemmin<br />
tarjonnasta kuin kysynnästä johtuvia syitä. Suurimmassa osassa Euroopan maista ei ole erillistä sääntelyä<br />
päätettäessä harvinaislääkkeiden hinnasta tai korvattavuudesta. Kymmenen tutkimuksessa tarkastellun<br />
harvinaislääkkeen saatavuus, jakelukanavat ja potilaan omavastuukäytäntö vaihtelevat maittain.<br />
Avainsanat: lääkkeet; saatavuus; saavutettavuus; puutteet; harvinaiset taudit; lääkepolitiikka; kyselytutkimus;<br />
haastattelututkimus<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 305<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
JOHDANTO<br />
Lääkkeiden hyvän saatavuuden turvaaminen on viime<br />
vuosina noussut kansainväliseen keskusteluun,<br />
sillä potilaat eivät aina saa tarvitsemiaan lääkkeitä<br />
käyttöönsä. Lääke on potilaan saatavilla, kun se on<br />
olemassa, sille on myönnetty myyntilupa ja se on tuotu<br />
markkinoille (Thieren 2005, Habl ja Bachner 2011).<br />
Lääkkeen saatavuusongelmalla tarkoitetaan hankintaongelmaa,<br />
joka vaikuttaa potilaan hoitoon ja jonka<br />
johdosta tavanomaisia hankinta- ja toimintatapoja<br />
joudutaan muuttamaan (Besançon ja Chaar 2013).<br />
Kansainvälisten tutkimusten mukaan lääkkeiden<br />
saatavuusongelmat ovat sairaaloissa yleisiä ja niiden<br />
määrä on kasvussa (Claus ym. 2015). Saatavuusongelmia<br />
esiintyy yleisesti käytetyissä lääkeryhmissä, kuten<br />
keskushermostoon vaikuttavissa lääkkeissä ja infektiolääkkeissä.<br />
Avohoidossa lääkkeiden saatavuusongelmien<br />
yleisyydestä ja lääkeryhmistä, joita ongelmat<br />
koskettavat, on vain vähän tietoa, sillä aiheesta<br />
on julkaistu vasta yksittäisiä tutkimuksia (esim. Canadian<br />
Pharmacists’ Association 2010).<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmien tiedetään vaikuttavan<br />
negatiivisesti esimerkiksi potilaiden hoitoon ja<br />
terveydenhuollon ammattilaisten työhön (McLaughlin<br />
ym. 2013, Tan ym. 2016). Saatavuusongelmat aiheuttavat<br />
esimerkiksi lääkehoidon ja leikkauksien<br />
viivästymistä ja lisäävät terveydenhuollon ammattilaisten<br />
työtaakkaa. Saatavuusongelmat lisäävät myös<br />
terveydenhuollon kustannuksia, sillä niiden vuoksi<br />
voidaan joutua valitsemaan lääkehoito, joka on alkuperäistä<br />
hoitoa kalliimpi (Kaakeh ym. 2011). Vaikka<br />
saatavuusongelmien haitalliset vaikutukset tunnetaan,<br />
niiden taustalla olevat syyt ovat harvoin tiedossa<br />
(Hawley ym. 2016). Ongelmien taustalla voivat olla<br />
esimerkiksi tuotannolliset syyt, raaka-ainepuutokset<br />
tai kysynnän muutokset (Claus ym. 2015, Hawley<br />
ym. 2016).<br />
Lääkkeiden hyvän saatavuuden turvaaminen voi<br />
olla erityinen haaste tietyille potilasryhmille, kuten<br />
harvinaissairauksia sairastaville potilaille. Harvinaissairaudet<br />
ovat hengenvaarallisia tai kroonisesti invalidisoivia<br />
sairauksia, joita sairastaa Euroopan unionin<br />
alueella enintään viisi potilasta 10 000 asukasta kohti<br />
(European Commission 2000). Harvinaissairauksia<br />
sairastavia potilaita on Euroopassa noin 30 miljoonaa<br />
ja Suomessa yli 300 000 (Penttilä 2016). Harvinaislääkkeet<br />
ovat näiden sairauksien hoitoon, ennaltaehkäisyyn<br />
tai diagnosointiin tarkoitettuja lääkkeitä<br />
(European Medicines Agency 2017).<br />
Markkinoille tuotujen harvinaislääkkeiden määrä<br />
oli vähäinen vielä 2000-luvun alkupuolella (Tiwari<br />
2015). Euroopassa vuonna 2000 käyttöönotettu harvinaislääkeasetus<br />
on vauhdittanut harvinaislääkkeiden<br />
kehittämistä, ja harvinaislääkestatuksen ja myyntiluvan<br />
saaneiden harvinaislääkkeiden määrä on lisääntynyt<br />
merkittävästi (European Medicines Agency<br />
<strong>2018</strong>). Harvinaislääkkeiden kustannukset potilaille<br />
ja yhteiskunnalle ovat kuitenkin korkeat (Gammie<br />
ym. 2015). Esimerkiksi vuosina 2002–2010 markkinoille<br />
tuotujen harvinaislääkkeiden keskimääräiset<br />
kustannukset potilasta kohden olivat yli 32 000 euroa<br />
vuodessa (Schey ym. 2011). Lääkkeen korkea hinta<br />
ja korvattavuuden puuttuminen heikentävät lääkkeiden<br />
saavutettavuutta eli potilaan mahdollisuuksia<br />
hankkia lääke ilman hallinnollisia tai taloudellisia esteitä<br />
(WHO Collaborating Centre for Pharmaceutical<br />
Pricing and Reimbursement Policies <strong>2018</strong>).<br />
Tässä tutkimuksessa selvitettiin lääkkeiden saatavuusongelmien<br />
yleisyyttä, syitä ja vaikutuksia suomalaisille<br />
apteekeille sekä saatavuusongelmien syitä<br />
lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen näkökulmasta<br />
Suomessa. Lisäksi selvitettiin, onko harvinaislääkkeille<br />
käytössä erillistä hinta- tai korvattavuussääntelyä,<br />
sekä tutkittiin kymmenen harvinaislääkkeen saatavuutta,<br />
jakelukanavia ja potilaan omavastuukäytäntöä<br />
avohoidossa Euroopassa.<br />
AINEISTOT JA MENETELMÄT<br />
Tutkimus apteekeille<br />
Apteekit raportoivat tilauksistaan saamatta jääneet<br />
lääkkeet sekä saatavuusongelmien syyt ja vaikutukset<br />
apteekille lähes kuukauden mittaisen seurantajakson<br />
aikana syys–lokakuussa 2013. Tutkimukseen<br />
kutsutut yksityiset apteekit (n=194) valittiin satunnaisotannalla<br />
Suomen Apteekkariliiton jäsenrekisteristä<br />
niin, että ne edustivat kolmasosaa jäsenrekisterin<br />
apteekeista. Tutkimukseen kutsuttiin lisäksi yksi<br />
yliopiston apteekin toimipiste. Aineisto analysoitiin<br />
kuvailevalla analyysilla käyttäen suoria jakaumia ja<br />
ristiintaulukointia (IBM SPSS Statistics 21.0).<br />
Tutkimus lääkeyritysten ja<br />
lääketukkukauppojen edustajille<br />
Haastattelututkimus Suomessa toimivien lääkeyritysten<br />
ja lääketukkukauppojen edustajille toteutettiin<br />
maalis–kesäkuussa 2016. Tutkimukseen kutsuttiin<br />
41 toimijaa; lääkeyrityksistä Lääketeollisuus ry:n<br />
(n=30) ja Rinnakkaislääketeollisuus ry:n jäsenyritykset<br />
(n=7) sekä lääkeyritys, joka on merkittävä toimija<br />
Suomen lääkemarkkinoilla, mutta joka ei kuulu edellä<br />
mainittuihin etujärjestöihin. Lääketukkukaupoista<br />
tutkimukseen kutsuttiin ne, joilla on koko maan kat-<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 306<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
tava jakeluverkosto (n=3). Haastattelut toteutettiin<br />
puolistrukturoituina puhelinhaastatteluina. Haastattelujen<br />
riittävä määrä varmistettiin saturaatiolla<br />
(Hennink ym. 2016). Haastattelut nauhoitettiin haastateltavien<br />
suostumuksella ja litteroitiin sanatarkasti.<br />
Aineisto analysoitiin teemoittelemalla (Microsoft<br />
Office 2016 Word) (Hirsjärvi ja Hurme 2014, s. 173).<br />
Saatavuusongelmien syiden tyypillisyyden selvittämiseen<br />
käytettiin laskemista ja taulukointia (Hirsjärvi<br />
ja Hurme 2014, s. 172).<br />
Tutkimus lääkkeiden hinta- ja<br />
korvattavuusviranomaisille<br />
Sähköinen kysely Pharmaceutical Pricing and Reimbursement<br />
Information (PPRI) -verkostoon kuuluville<br />
lääkkeiden hinta- ja korvattavuusviranomaisille<br />
46 maassa lähetettiin huhtikuussa 2016. Kysely sisälsi<br />
kysymyksiä harvinaislääkkeiden hinnoitteluja<br />
korvattavuuspäätöksiin liittyvistä säännöksistä<br />
sekä kysymyksiä kymmenen harvinaislääkkeen<br />
saatavuudesta, jakelukanavista ja potilaan omavastuukäytännöstä.<br />
Tutkimukseen valituilla harvinaislääkkeillä<br />
(Taulukko 1) oli keskitetty myyntilupa ja<br />
harvinaislääkestatus. Lääkkeet poimittiin Euroopan<br />
lääkeviraston julkisten arviointiraporttien rekisteristä<br />
(EPAR) myyntiluvan myöntämispäivämäärän<br />
mukaisessa takautuvassa järjestyksessä vuoden<br />
2013 lopusta. Vuosi 2013 valittiin myöhäisimmäksi<br />
myyntiluvan myöntämisajankohdaksi, jotta lääkkeiden<br />
hintataso ja korvattavuuskäytännöt olisivat<br />
tutkimushetkellä vakiintuneet. Tutkimus keskittyi<br />
avohoidossa käytettäviin harvinaislääkkeisiin ja näin<br />
ollen injektiot ja infuusiot rajattiin tutkimuksen ulkopuolelle.<br />
Aineisto analysoitiin kuvailevalla analyysilla<br />
käyttäen suoria jakaumia (IBM SPSS Statistics<br />
23.0). Aineiston säännönmukaisuuksien tunnistamiseen<br />
käytettiin lisäksi taulukointia (Microsoft Office<br />
2016 Excel).<br />
TULOKSET<br />
Tutkimus apteekeille<br />
Tutkimukseen osallistui 129 apteekkia (66 % kutsutuista),<br />
jotka edustivat reseptuuriltaan ja sijainniltaan<br />
hyvin kaikkia Suomen apteekkeja. Aineisto koostui<br />
3 311 raportointilomakkeesta.<br />
Seurantajakson aikana lähes 80 prosentilla apteekeista<br />
oli saatavuusongelmia päivittäin tai lähes<br />
päivittäin. Lääkkeiden saatavuusongelmia oli yleisimmin<br />
keskushermostoon vaikuttavissa lääkkeissä<br />
(31 %) ja sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeissä<br />
(18 %). Saatavuusongelmien syy oli tiedossa apteekeissa<br />
11 prosentissa saatavuuskatkostapauksista.<br />
Apteekkien henkilökunnan mukaan tavallisin saatavuusongelmien<br />
syy oli tuotteen loppuminen toimittajalta<br />
(49 %). Lääkkeiden saatavuusongelmat<br />
aiheuttivat ongelmia apteekeille kolmasosassa saatavuuskatkostapauksista.<br />
Tavallisimmin saatavuusongelmat<br />
aiheuttivat tyytymättömyyttä asiakkaissa<br />
(54 %) ja pitkittivät asiakaspalvelutilanteita (53 %).<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmat eivät aiheuttaneet<br />
ongelmia apteekeille kahdessa kolmasosassa saatavuuskatkostapauksista,<br />
useimmiten koska korvaava<br />
valmiste oli saatavilla (49 %).<br />
Tutkimus lääkeyritysten ja<br />
lääketukkukauppojen edustajille<br />
Tutkimukseen osallistui 30 yritystä; 27 lääkeyritystä<br />
ja 3 lääketukkukauppaa. Tutkimushaastatteluun<br />
osallistui yksi henkilö kustakin yrityksestä lukuun<br />
ottamatta kahta yritystä, joiden toiveesta haastatteluun<br />
osallistui kaksi henkilöä, jotka edustivat yrityksen<br />
eri lääkkeiden saatavuuteen liittyviä toimintoja.<br />
Aineisto saturoitui 22 haastattelun jälkeen. Haastattelut<br />
kestivät keskimäärin 34 minuuttia (vaihteluväli<br />
21–58 minuuttia).<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla oli<br />
monia syitä, jotka jakautuivat kahteen kategoriaan:<br />
”Tarjontaan liittyvät syyt” ja ”Kysyntään liittyvät<br />
syyt” (Kuva 1). Tarjonnasta johtuvista syistä yleisin<br />
lääkkeiden saatavuusongelmien syy oli Suomen<br />
lääkemarkkinoiden pieni koko (n=29). Haastateltavat<br />
kertoivat, että Suomen lääkemarkkinat ovat pienet<br />
verrattuna muun Euroopan tai maailman lääkemarkkinoihin.<br />
Tarjonnasta johtuvista syistä myös<br />
varastojen pieni koko missä tahansa lääkejakeluverkoston<br />
osassa (n=25) aiheutti saatavuusongelmia.<br />
Haastateltavien mukaan lääkkeiden varastointi on<br />
Suomessa kalliimpaa kuin joissakin muissa Euroopan<br />
maissa, mikä saattaa vähentää lääkeyritysten tai<br />
lääketukkukauppojen halukkuutta pitää suuria varastoja<br />
Suomessa.<br />
Kysynnästä johtuvat syyt liittyivät yleisimmin<br />
muutoksiin kysynnässä. Haastateltavien mukaan<br />
äkilliset kysynnän muutokset (n=28) aiheutuivat yleisimmin<br />
tuotteiden myynnin kausivaihtelusta tai toisten<br />
lääkeyritysten tuotteiden saatavuusongelmista.<br />
Tuotteiden myynnin kausivaihtelua voidaan ennustaa<br />
melko luotettavasti, mutta toisten lääkeyritysten<br />
tuotteiden saatavuusongelmista saadaan harvoin tietoa<br />
etukäteen. Näin ollen lääkeyritysten on vaikea ennakoida<br />
omien tuotteiden kysynnän äkillistä kasvua<br />
ja syntyy saatavuusongelmia.<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 307<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Taulukko 1. Tutkimukseen valitut harvinaislääkkeet.<br />
Valmistenimi<br />
Vaikuttava aine<br />
Indikaatio<br />
Myyntiluvan<br />
myöntämispäivämäärä<br />
Bosulif<br />
bosutinibi<br />
krooninen myelooinen<br />
leukemia<br />
27.3.2013<br />
Bronchitol<br />
mannitoli<br />
kystinen fibroosi<br />
13.4.2013<br />
Iclusig<br />
ponatinibi<br />
akuutti lymfoblastinen<br />
leukemia, krooninen<br />
myelooinen leukemia<br />
1.7.2013<br />
Imnovid<br />
pomalidomidi<br />
multippeli myelooma<br />
5.8.2013<br />
Kalydeco<br />
ivakaftori<br />
kystinen fibroosi<br />
23.7.2012<br />
Opsumit<br />
masitentaani<br />
pulmonaarihypertensio<br />
20.12.2013<br />
Orphacol<br />
koolihappo<br />
synnynnäiset<br />
aineenvaihdunnan<br />
häiriöt ja sairaudet<br />
12.9.2013<br />
Procysbi<br />
merkaptamiinibitartraatti<br />
kystinoosi<br />
6.9.2013<br />
Vyndaqel<br />
tafamidisiinimeglumiini<br />
amyloidoosi<br />
16.11.2011<br />
Xaluprine<br />
merkaptopuriinimonohydraatti<br />
lymfoidinen leukemia<br />
9.3.2012<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 308<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Lääkkeiden saatavuusongelmien<br />
taustalla olevat syyt<br />
Tarjontaan<br />
liittyvät syyt<br />
Kysyntään<br />
liittyvät syyt<br />
Lääkemarkkinoiden<br />
rakenne<br />
Logistiset ja jakeluun<br />
liittyvät syyt<br />
Tuotannolliset<br />
syyt<br />
Viranomaismääräykset<br />
Tiedonkulku<br />
ja valvonta<br />
Muutokset<br />
kysynnässä<br />
Kysynnän<br />
rakenne<br />
Epätyypillinen<br />
kysyntä<br />
Heikentynyt<br />
ostovoima<br />
Lääkemarkkinoiden<br />
pieni<br />
koko (n=29)<br />
Pitkä toimitusaika<br />
(n=23)<br />
Riippuvaisuus<br />
ulkomaisesta<br />
tuotannosta<br />
(n=22)<br />
Toimijoiden<br />
rajallinen<br />
määrä (n=19)<br />
Pieni kielialue,<br />
jossa kaksi<br />
kansalliskieltä<br />
ja spesifiset<br />
pakkausvaatimukset<br />
(n=16)<br />
Velvoitevarastointi<br />
(n=13)<br />
Varastojen<br />
pieni koko<br />
missä tahansa<br />
lääkejakeluverkoston<br />
osassa (n=25)<br />
Maantieteellinen<br />
sijainti ja<br />
pitkät välimatkat<br />
(n=12)<br />
Jakeluvirheet<br />
(n=5)<br />
Pitkä tai monimutkainen<br />
toimitusketju<br />
(n=23)<br />
Raaka-ainepuutokset<br />
(n=21)<br />
Tuotanto-ongelmat<br />
(n=19)<br />
Kapasiteettiongelmat<br />
(n=18)<br />
Laatu- ja prosessiongelmat<br />
(n=16)<br />
Myyntiluvanhaltijan<br />
muutokset<br />
(n=13)<br />
Tuotantopaikan<br />
muutokset (n=7)<br />
Luonnonkatastrofit<br />
(n=3)<br />
Tiukentuneet<br />
viranomaismääräykset<br />
(n=16)<br />
Riittämätön<br />
tiedonkulku<br />
ja inhimilliset<br />
virheet<br />
(n=3)<br />
Äkilliset<br />
kysynnän<br />
muutokset<br />
(n=28)<br />
Sairaalakauppa<br />
(n=18)<br />
Korvattavuushaasteet<br />
(n=13)<br />
Lääkevaihto<br />
ja viitehintajärjestelmä<br />
(n=7)<br />
Kaupalliset<br />
syyt<br />
Rinnakkaisvienti<br />
ja -tuonti<br />
(n=6)<br />
Matala hintataso ja heikko<br />
kannattavuus (n=21)<br />
Maiden tai markkinaalueiden<br />
priorisointi (n=19)<br />
Lääkeyritysten<br />
priorisointi (n=6)<br />
Spot-kauppa (n=5)<br />
Rajallinen<br />
halukkuus<br />
tai kyky<br />
maksaa<br />
lääkkeistä<br />
(n=4)<br />
Kuva 1. Lääkkeiden saatavuusongelmien syyt Suomessa. (n = niiden haastattelujen lukumäärä, joissa<br />
kyseinen syy tuotiin spontaanisti esille, tehdystä 30 haastattelusta Suomessa toimivien lääkeyritysten ja<br />
lääketukkukauppojen edustajille. (Sarnola <strong>2018</strong>, kuva julkaistu ensimmäisen kerran Itä-Suomen yliopiston<br />
”Publications of the University of Eastern Finland – Dissertations in Health Sciences” -julkaisusarjassa)<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 309<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Tutkimus lääkkeiden hinta- ja<br />
korvattavuusviranomaisille<br />
Yhden muistutuksen jälkeen kyselyyn vastasi 24<br />
maata (52 % kutsutuista). Kaikki tutkimukseen osallistuneet<br />
maat olivat Euroopan maita, ja niistä 18 oli<br />
Euroopan unionin jäsenmaita, jotka hyväksyvät Euroopan<br />
lääkeviraston myöntämät myyntiluvat sellaisenaan.<br />
Vastanneet maat ja tulokset yksittäisistä vastaajamaista<br />
löytyvät kokonaisuudessaan alkuperäisjulkaisusta<br />
Sarnola ym. (<strong>2018</strong>).<br />
Suurimmassa osassa Euroopan maista ei ollut erillistä<br />
hinta- (n=20) tai korvattavuussääntelyä (n=22)<br />
harvinaislääkkeille, vaan päätökset tehtiin samalla tavalla<br />
kuin muissakin lääkkeissä. Joissain maissa (n=13)<br />
oli kuitenkin otettu käyttöön muita harvinaislääkkeiden<br />
hinnoittelu- tai korvattavuuspäätöksiin liittyviä<br />
järjestelyitä, kuten erilliset budjetit, joista harvinaislääkkeitä<br />
korvataan.<br />
Kymmenen harvinaislääkkeen saatavuutta ja jakelukanavia<br />
koskeviin kysymyksiin vastasi 23 maata.<br />
Kymmenestä lääkkeestä keskimäärin viisi oli saatavilla<br />
kyselyyn vastanneissa maissa. Vaihtelu maiden<br />
välillä oli kuitenkin suurta. Valtaosa lääkkeistä oli saatavilla<br />
monessa Keski- ja Länsi-Euroopan maassa, ja<br />
esimerkiksi Alankomaissa, Maltalla ja Puolassa kaikki<br />
kymmenen lääkettä olivat saatavilla. Sen sijaan joissakin<br />
Itä-Euroopan maissa lääkkeistä oli saatavilla alle<br />
puolet ja neljässä maassa (Latvia, Liettua, Turkki<br />
ja Valko-Venäjä) ei yhtään kymmenestä lääkkeestä.<br />
Harvinaislääkkeet toimitettiin potilaille tavallisimmin<br />
apteekeista (n=8). Myös toimittaminen muista<br />
terveydenhuollon yksiköistä, kuten sairaaloista tai<br />
terveyskeskuksista oli yleistä (n=5).<br />
Kymmenen harvinaislääkkeen potilaan omavastuuta<br />
koskeviin kysymyksiin vastasi 19 maata. Vastauksia<br />
potilaan omavastuuta koskeviin kysymyksiin<br />
pyydettiin silloin, kun lääkkeet olivat saatavilla avohoidossa<br />
kyseisessä maassa. 14 maassa potilaat maksoivat<br />
yleensä osan lääkkeen hinnasta itse tai saivat<br />
lääkkeet veloituksetta. Kun lääkkeet toimitettiin potilaille<br />
apteekeista, potilaat maksoivat yleensä osan<br />
niiden hinnasta itse. Kun lääkkeet toimitettiin potilaille<br />
muista terveydenhuollon yksiköistä, potilaat<br />
saivat ne yleensä veloituksetta. Viidessä maassa lääkkeet<br />
olivat pääosin ei-korvattavia, eli potilaat maksoivat<br />
lääkkeiden hinnan kokonaan itse. Lääkkeet toimitettiin<br />
potilaille apteekeista ja muista terveydenhuollon<br />
yksiköistä.<br />
POHDINTA<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmat<br />
Suomessa<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmat ovat yleisiä suomalaisille<br />
apteekeille, ja niitä esiintyy yleisesti käytetyissä<br />
lääkeryhmissä. Valtaosa lääkkeiden saatavuuskatkostapauksista<br />
ei aiheuta ongelmia apteekeille. Saatavuusongelmilla<br />
voi silti olla merkittävä vaikutus apteekkien<br />
arkeen. Tutkimuksen tulokset korostavatkin<br />
hyvän tiedonkulun tärkeyttä. Puutteelliset tiedot<br />
lääkkeiden saatavuusongelmien syistä ja lääkkeiden<br />
seuraavista toimitusajankohdista vaikeuttavat apteekkihenkilökunnan<br />
työtä asiakaspalvelutilanteissa<br />
ja vievät työaikaa. Siksi tiedonkulkua lääkeyrityksiltä<br />
ja lääketukkukaupoilta apteekkeihin tulisi parantaa.<br />
Tietoa voidaan jakaa esimerkiksi apteekkien<br />
tietojärjestelmien kautta, jolloin se on käytettävissä<br />
asiakasta palveltaessa.<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla on monia<br />
syitä, jotka voivat vaikuttaa myös samanaikaisesti.<br />
Suomen lääkemarkkinoiden koko on pieni verrattuna<br />
moneen muuhun maahan. Markkinoiden pieni<br />
koko voi vähentää markkinoilla olevien toimijoiden<br />
määrää ja pienentää lääkkeiden varastointimääriä<br />
(Besançon ja Chaar 2013). Pienet varastointimäärät<br />
missä tahansa lääkejakeluverkoston osassa voivat<br />
puolestaan ehtyä nopeasti ja aiheuttaa saatavuusongelmia.<br />
Lisäksi äkilliset kysynnän muutokset heikentävät<br />
lääkeyritysten omien tuotteiden kysynnän<br />
ennakoitavuutta. Lääkeyritysten näkökulmasta liiketoiminnan<br />
heikko ennustettavuus voi vähentää<br />
yritysten halukkuutta tuoda lääkkeitä markkinoille<br />
(Besançon ja Chaar 2013). Tässä tutkimuksessa esille<br />
tulleet saatavuusongelmien syyt korostavat varautumissuunnittelun<br />
merkitystä. Saatavuusongelmiin<br />
varaudutaan Suomessa esimerkiksi lainsäädännöllä<br />
(laki lääkkeiden velvoitevarastoinnista 979/2008).<br />
Velvoitevarastointilaki turvaa erityisesti suurten terapiaryhmien<br />
lääkkeiden saatavuutta (Juhola 2017).<br />
Saatavuusongelmiin varaudutaan lisäksi viranomaistoimin.<br />
Viranomaiset arvioivat esimerkiksi saatavuushäiriöiden<br />
vaikutuksia ja tekevät kansallisen riskiarvion<br />
jälkitoimitukseen jääneen lääkkeen kriittisyydestä<br />
(Linnolahti 2017). Potilaiden hoidon kannalta<br />
kriittisten lääkkeiden saatavuus voidaan turvata<br />
esimerkiksi myyntiluvanhaltijoille myönnettävillä<br />
poikkeusluvilla.<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 310<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Harvinaislääkkeiden saavutettavuus<br />
Euroopassa<br />
Euroopan maissa on harvoin käytössä erillistä hintatai<br />
korvattavuussääntelyä harvinaislääkkeille. Sääntelyn<br />
tarpeesta käydään kuitenkin kansainvälistä keskustelua,<br />
koska nykyiset lääkkeiden hinnoittelu- ja<br />
korvausjärjestelmät eivät välttämättä sovellu harvinaislääkkeille<br />
(Schlander ym. 2016). Ratkaisuna tähän<br />
on ehdotettu esimerkiksi eurooppalaista yhteistyötä<br />
harvinaislääkkeiden hinnoittelu- ja korvattavuuspäätöksiä<br />
varten tehtävässä arvioinnissa (Habl ja Bachner<br />
2011, Euroopan parlamentti 2017). Tämä voisi vähentää<br />
päällekkäistä työtä ja mahdollistaa harvinaislääkkeiden<br />
arvioinnin nykyistä keskitetymmin.<br />
Tutkimukseen valittujen kymmenen harvinaislääkkeen<br />
saatavuus, jakelukanavat ja potilaan omavastuukäytäntö<br />
vaihtelevat Euroopan maiden välillä.<br />
Suurin osa lääkkeistä on saatavilla Keski- ja Länsi-Euroopan<br />
maissa, kun taas Itä-Euroopassa lääkkeitä<br />
on saatavilla vähemmän tai ei lainkaan. Tämä<br />
voi johtua siitä, että Keski- ja Länsi-Euroopan maiden<br />
korkeammat bruttokansantuotteet ja suuremmat<br />
tervey denhuollon budjetit mahdollistavat myös<br />
kalliiden lääkkeiden sisällyttämisen korvausjärjestelmään,<br />
jolloin lääkkeitä saatetaan tuoda markkinoille<br />
enemmän (OECD 2008, Habl ja Bachner 2011). Lääkkeiden<br />
sisällyttäminen korvausjärjestelmään voi paitsi<br />
lisätä markkinoille tuotavien lääkkeiden määrää,<br />
myös parantaa lääkkeiden saavutettavuutta potilaiden<br />
näkökulmasta, sillä potilaat eivät tällöin joudu<br />
maksamaan apteekeista toimitettavien lääkkeiden<br />
hintaa kokonaan itse (Gammie ym. 2015). Toisaalta<br />
harvinaislääkkeiden jakeleminen sairaaloista tai terveyskeskuksista<br />
voi parantaa niiden saavutettavuutta,<br />
sillä tällöin potilaat saavat lääkkeet usein veloituksetta.<br />
Lääkkeiden saavutettavuutta voidaan kuitenkin<br />
arvioida luotettavasti vasta, kun lääkkeiden hinta<br />
sekä potilaan omavastuuosuuden suuruus, tulotaso<br />
ja muut terveydenhuollon kulut otetaan huomioon<br />
(EURORDIS 2011). Näin ollen olisi tärkeää, että harvinaislääkkeiden<br />
rahoitus- ja jakelukanavia tarkasteltaisiin<br />
kokonaisuutena.<br />
JOHTOPÄÄTÖKSET<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmat ovat yleisiä suomalaisille<br />
apteekeille. Vaikka valtaosa saatavuuskatkostapauksista<br />
ei aiheuta ongelmia apteekeille, saatavuusongelmilla<br />
voi olla merkittävä vaikutus apteekkien<br />
arkeen. Tiedonkulun parantaminen lääkealan toimijoiden<br />
välillä voisi sujuvoittaa asiakaspalvelutilanteita<br />
ja helpottaa siten lääkkeiden saatavuusongelmien<br />
käsittelemistä apteekeissa.<br />
Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla on monia<br />
syitä, kuten Suomen lääkemarkkinoiden pieni koko<br />
ja äkilliset kysynnän muutokset. Tutkimuksen tulokset<br />
korostavat varautumissuunnittelun tärkeyttä,<br />
jotta lääkkeiden hyvä saatavuus saadaan turvattua.<br />
Euroopassa on harvoin käytössä erillistä sääntelyä<br />
päätettäessä harvinaislääkkeiden hinnasta tai korvattavuudesta.<br />
Tutkimukseen valittujen kymmenen<br />
harvinaislääkkeen saatavuus, jakelukanavat ja potilaan<br />
omavastuukäytäntö vaihtelevat maittain. Harvinaislääkkeiden<br />
saavutettavuutta tulee tutkia sekä<br />
arvioida lisää kansallisella ja kansainvälisellä tasolla.<br />
Lisää tietoa tarvitaan esimerkiksi siitä, miten harvinaislääkkeiden<br />
hinnoittelu- ja korvattavuuspäätöksiä<br />
varten tehtävä arviointi tulisi toteuttaa sekä siitä,<br />
mitkä ovat lääkkeiden saavutettavuuden ja lääkehoidon<br />
vaikuttavuuden kannalta sopivimmat jakelu- ja<br />
rahoituskanavat harvinaislääkkeille.<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 311<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
SUMMARY<br />
Availability and accessibility of<br />
medicines – Medicine shortages<br />
in Finland and accessibility of<br />
orphan medicines in Europe<br />
➔ Kati Sarnola<br />
Research scientist, PhD (Pharm.),<br />
Specialist in Medication Review<br />
Finnish Medicines Agency<br />
kati.sarnola@fimea.fi<br />
M.Sc. (Pharm.) Kati Sarnola’s Doctoral Thesis<br />
”Availability and accessibility of medicines,<br />
A study of medicine shortages in Finland and<br />
accessibility of orphan medicines in Europe” was<br />
inspected in the University of Eastern Finland,<br />
Faculty of Health Sciences, School of Pharmacy<br />
(social pharmacy) in August 17th <strong>2018</strong>. Professor<br />
Erkki Palva acted as the opponent and Johanna<br />
Timonen from the University of Eastern Finland<br />
acted as custodian. The Doctoral Thesis can be<br />
found from University of Eastern Finland UEF<br />
Electronic Publications -database: http://epublications.uef.fi/index.php<br />
Background: Availability of medicines has become<br />
one of the priority health issues worldwide. This<br />
study aimed to explore the frequency, the reasons<br />
behind and the consequences of medicine shortages<br />
to Finnish community pharmacies, and the reasons<br />
behind shortages from the perspective of pharmaceutical<br />
companies and pharmaceutical wholesalers<br />
in Finland. Additionally, this study aimed to study,<br />
whether special policies had been implemented for<br />
assessing the reimbursement status or pricing of orphan<br />
medicines, and the availability and distribution<br />
settings of ten recently authorised orphan products<br />
suitable for outpatient care, and whether patients receive<br />
these products free of charge or have to pay<br />
some or all of the costs themselves.<br />
was studied by a survey to competent authorities in<br />
24 European countries.<br />
Results: Almost 80% of the pharmacies had medicine<br />
shortages daily or almost daily. The reasons behind<br />
medicine shortages were reported to the pharmacies<br />
in 11% of the shortage cases. One third of<br />
shortage cases caused problems to the pharmacies.<br />
Medicine shortages were most commonly caused by<br />
the small size of the pharmaceutical market (n=29)<br />
and sudden or fluctuating demand (n=28). Most European<br />
countries had not implemented specific pricing<br />
(n=20) or reimbursement (n=22) policies for orphan<br />
medicines. Of the ten studied orphan medicines,<br />
the average number of available products per<br />
country was five. Products were most commonly dispensed<br />
from community pharmacies. When products<br />
were dispensed from community pharmacies,<br />
patients typically paid part of the price themselves.<br />
Products dispensed from other health care units<br />
were often free of charge for the patients.<br />
Conclusions: Medicine shortages are common to<br />
Finnish community pharmacies. Majority of medicine<br />
shortages don’t cause problems for the pharmacies.<br />
The reasons behind shortages are rarely reported<br />
to the pharmacies. The reasons behind shortages<br />
are more often supply-related than demand-related.<br />
Special policies on pricing and reimbursement on orphan<br />
medicines are rarely implemented in European<br />
countries. Availability, distribution settings and<br />
patients’ share of the costs of ten orphan medicines<br />
varies between countries.<br />
Keywords: medicines; availability; accessibility;<br />
medicine shortages; health policy; surveys and<br />
questionnaires, interviews<br />
Methods: The frequency, the reasons behind, and<br />
the consequences of medicine shortages were studied<br />
by reporting from 129 pharmacies (66%, n=195).<br />
The reasons behind shortages were also studied by<br />
interviewing 30 representatives of pharmaceutical<br />
companies and pharmaceutical wholesalers operating<br />
in Finland. The accessibility of orphan medicines<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 312<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
KIRJALLISUUSVIITTEET<br />
Besançon L, Chaar B: Report of the international<br />
summit on medicines shortage. International<br />
Pharmaceutical Federation (FIP), Toronto 2013<br />
Canadian Pharmacists Association: Canadian<br />
Drug Shortages Survey – Final report, Ottawa<br />
2010<br />
Claus B, Pauwels K, Baert M ym.: [Drug shortages<br />
in the hospital: management, causes and budget<br />
impact]. J Pharm Belg 1: 24–34, 2015<br />
Euroopan parlamentti: P8_TA-PROV(2017)0061.<br />
Vaihtoehdot lääkkeiden saatavuuden<br />
parantamiseksi. Euroopan parlamentin<br />
päätöslauselma 2. maaliskuuta 2017 EU:n<br />
vaihtoehdoista lääkkeiden saatavuuden<br />
parantamiseksi (2016/2057(INI))<br />
European Commission: Regulation (EC) No.<br />
141/2000 of the European Parliament and of<br />
the Council of 16 November 1999 on orphan<br />
medicinal products<br />
European Medicines Agency: Orphan<br />
designation. 2017 (viitattu 9.10.<strong>2018</strong>).<br />
Saatavilla Internetissä: www.ema.europa.<br />
eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/<br />
general/general_content_000029.<br />
jsp&mid=WC0b01ac0580b18a41<br />
European Medicines Agency: Orphan medicines<br />
figures 2000-2017. <strong>2018</strong> (viitattu 9.10.<strong>2018</strong>).<br />
Saatavilla Internetissä: www.ema.europa.eu/<br />
docs/en_GB/document_library/Other/2015/04/<br />
WC500185766.pdf<br />
EURORDIS: Position Paper. Patients’ Priorities and<br />
Needs for Rare Disease Research 2014–2020,<br />
Amsterdam 2011<br />
Gammie T, Lu CY, Babar ZU-D: Access to orphan<br />
drugs: A Compehensive Review on Legislations,<br />
Regulations and Policies in 35 countries. PLoS<br />
One 10(10): e0140002, 2015<br />
Habl C, Bachner F: EMINET – Initial investigation<br />
to assess the feasibility of a coordinated system<br />
to access orphan medicines. Commissioned by<br />
the European commission, Directorate-General<br />
Enterprise and Industry, Vienna 2011<br />
Hawley KL, Mazer-Amirshahi M, Zocchi MS, Fox<br />
ER, Pines JM: Longitudinal Trends in U.S. Drug<br />
Shortages for Medications Used in Emergency<br />
Departments (2001-2014). Acad Emerg Med 23:<br />
63–69, 2016<br />
Hennink NM, Kaiser BN, Marconi VC: Code<br />
Saturation versus Meaning Saturation: How Many<br />
Interviews are Enough? Qual Health Res 1–18,<br />
2016<br />
Hirsjärvi S, Hurme H: Tutkimushaastattelu –<br />
Teemahaastattelun teoria ja käytäntö. Gaudeamus<br />
Helsinki University Press, Helsinki 2014<br />
Juhola R: Lääkkeiden velvoitevarastointi<br />
varmistaa lääkehuollon jatkuvuutta. SIC! 3–4:<br />
24–25, 2017<br />
Kaakeh R, Sweet BV, Reilly C: Impact of drug<br />
shortages on U.S. health systems. Am J Health<br />
Syst Pharm 68: 1811–1819, 2011<br />
Linnolahti J: Fimean toiminta lääkkeiden<br />
saatavuuden turvaamiseksi. SIC! 3–4: 6–10, 2017<br />
McLaughlin M, Kotis D, Thomson K ym.: Effects on<br />
patient care caused by drug shortages: a survey.<br />
J Manag Care Spec Pharm 19: 783–788, 2013<br />
OECD: OECD Health Policy Studies:<br />
Pharmaceutical Pricing Policies in the Global<br />
Market, Paris 2008<br />
Penttilä K: Harvinaislääkkeiden kehitystä tuetaan<br />
Euroopassa. SIC! 4: 1–6, 2016<br />
Sarnola K: Lääkkeiden saatavuus ja<br />
saavutettavuus: tutkimus lääkkeiden<br />
saatavuusongelmista Suomessa ja<br />
harvinaislääkkeiden saavutettavuudesta<br />
Euroopassa. Publications of the University of<br />
Eastern Finland. Dissertations in Health Sciences<br />
470, University of Eastern Finland, Kuopio <strong>2018</strong><br />
Schlander M, Garattini S, Kolominsky-Rabas P ym.:<br />
Determining the value of medical technologies to<br />
treat ultra-rare disorders: a consensus statement.<br />
J Mark Access Health Policy 4: 33039, 2016<br />
Tan YX, Moles RJ, Chaar BB: Medicine shortages<br />
in Australia: causes, impact and management<br />
strategies in the community setting. Int J Clin<br />
Pharm 38: 1133–1141, 2016<br />
© Suomen Farmasialiitto ry 313<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong>
Thieren M: World Health Organization. Technical<br />
Meeting for the Development of a Framework<br />
for Universal Access to HIV/Aids Prevention,<br />
Treatment and Care in the Health Sector.<br />
Background paper on the concept of universal<br />
access, Geneva 2005<br />
Tiwari J: Navigating through orphan medicinal<br />
product regulations in EU and US – Similarities<br />
and differences. Regul Toxicol Pharmacol 71:<br />
63–67, 2015<br />
WHO Collaborating Centre for Pharmaceutical<br />
Pricing and Reimbursement Policies: Preferred<br />
terms. (viitattu 9.10.<strong>2018</strong>). Saatavilla Internetissä:<br />
http://whocc.goeg.at/Glossary/PreferredTerms/<br />
Access<br />
© DOSIS n:0 4/<strong>2018</strong> 314<br />
© Suomen Farmasialiitto ry
Onko sinulla<br />
julkaistavaksi<br />
sopivaa materiaalia<br />
tai aihevinkkejä?<br />
<strong>Dosis</strong> on ainoa suomenkielinen farmasian<br />
alan tieteellinen lehti. Siinä julkaistaan farmasian<br />
ja sen lähialojen alkuperäistutkimuksia, katsauksia,<br />
tieteellisiä kommentteja ja referaatteja sekä<br />
väitöskirjojen tiivistelmiä.<br />
Jos sinulla on Dosikseen soveltuvaa materiaalia tai<br />
aihevinkkejä, lähetä sähköpostia osoitteeseen<br />
dosis@farmasialiitto.fi tai anneli.ritala@vtt.fi<br />
DOSIKSEN TOIMITUSKUNTA<br />
Päätoimittaja<br />
Dosentti Anneli Ritala-Nurmi<br />
Toimituskunnan jäsenet<br />
Dosentti Katri Hämeen-Anttila<br />
Proviisori, toksikologi Antti Kataja<br />
Yliopistonlehtori Anne Lecklin<br />
Farmasian tohtori Minna Matikainen<br />
Neuvotteleva virkamies, farmasian tohtori Ulla Närhi<br />
Farmasian tohtori Joni Palmgrén<br />
Farmasian tohtori Marika Pohjanoksa-Mäntylä<br />
www.dosis.fi
Refereet<br />
<strong>2018</strong><br />
Marja Airaksinen<br />
Maarit Dimitrow<br />
Yvonne Holm<br />
Anna-Riia Holmström<br />
Katri Hämeen-Anttila<br />
Liisa Kaartinen<br />
Antti Kataja<br />
Nina Katajavuori<br />
Anne Lecklin<br />
Ulla Lofthjelm<br />
Minna Matikainen<br />
Niina Mononen<br />
Ulla Närhi<br />
Joni Palmgrén<br />
Marikki Peltoniemi<br />
Kirsi Pietilä<br />
Marika Pohjanoksa-Mäntylä<br />
Marja Raekallio<br />
Jenni Repo<br />
Anneli Ritala-Nurmi<br />
Leena Riukka<br />
Outi Salminen<br />
Anu Seisto<br />
Pekka Suhonen<br />
Virpi Sulosaari<br />
Teemu Teeri<br />
Miia Tiihonen<br />
Anna Westerling<br />
Julkaisemme vuosikerran viimeisessä Dosiksessa<br />
listan kyseisen vuoden julkaisuun tarjottujen artikkelien<br />
refereenä toimineista henkilöistä. Nimet on listattu<br />
sukunimen mukaan aakkosjärjestyksessä.
Change language