Le TNF-α dans la physiopathologie du psoriasis - Inserm
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Articles scientifiques<br />
Regards sur <strong>la</strong> recherche<br />
174<br />
Ann Dermatol Venereol<br />
2006;133:174-80<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong>- <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong><br />
A. ROZIERES, A. HENNINO, J.-F. NICOLAS<br />
Intro<strong>du</strong>ction<br />
<strong>Le</strong> <strong>psoriasis</strong> atteint 3 à 5 p. 100 de <strong>la</strong> popu<strong>la</strong>tion européenne.<br />
C’est une des nombreuses ma<strong>la</strong>dies inf<strong>la</strong>mmatoires chroniques<br />
<strong>du</strong>es à des lymphocytes T. Il fait aussi partie de <strong>la</strong> liste<br />
des ma<strong>la</strong>dies autoimmunes les plus fréquentes. Cependant<br />
l’autoantigène (les autoantigènes) <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> n’est pas encore<br />
connu [1].<br />
<strong>Le</strong> <strong>psoriasis</strong> est une ma<strong>la</strong>die bénigne <strong>dans</strong> <strong>la</strong> majorité des<br />
cas mais alors toujours associée d’une altération de <strong>la</strong> qualité<br />
de vie. Dans 10 p. 100 des cas <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die est sévère soit par<br />
son éten<strong>du</strong>e et sa résistance aux traitements c<strong>la</strong>ssiques soit<br />
<strong>dans</strong> les formes graves (<strong>psoriasis</strong> érythrodermique, <strong>psoriasis</strong><br />
pustuleux généralisé, rhumatisme psoriasique associé) [2, 3].<br />
LA LÉSION DE PSORIASIS<br />
La lésion élémentaire <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> est une p<strong>la</strong>que érythématosquameuse<br />
caractérisée par une inf<strong>la</strong>mmation dermique<br />
(erythème) et épidermique responsable de <strong>la</strong> prolifération accrue<br />
des kératinocytes (squames). L’analyse histologique<br />
montre les caractéristiques principales de <strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>die associant une hyperprolifération des kératinocytes<br />
[responsable de l’augmentation d’épaisseur de l’épiderme<br />
(acanthose), de <strong>la</strong> différenciation incomplète des kératinocytes<br />
(para kératose) et de l’aspect festonné de <strong>la</strong> jonction dermo-épidermique<br />
(papillomatose)], l’accumu<strong>la</strong>tion de<br />
polynucléaires neutrophiles <strong>dans</strong> l’épiderme et l’infiltration<br />
<strong>du</strong> derme papil<strong>la</strong>ire par des cellules mononuclées, en particulier<br />
macrophages et LT. <strong>Le</strong>s études immunohistochimiques<br />
confirment que le derme est le siège d’une infiltration composée<br />
majoritairement de LT CD4+ mémoires, de macrophages<br />
et cellules dendritiques alors que les LT CD8+<br />
prédominent <strong>dans</strong> l’épiderme.<br />
Trois types cellu<strong>la</strong>ires (les cellules présentatrices d’antigènes<br />
(CPA), les LT et les kératinocytes) participent à <strong>la</strong> constitution<br />
de <strong>la</strong> lésion de <strong>psoriasis</strong> qui résulte de deux<br />
phénomènes successifs : 1) une inf<strong>la</strong>mmation cutanée secondaire<br />
à l’activation <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau de lymphocytes T par présentation<br />
d’antigènes par les CPA cutanées et au<br />
INSERM U 503, IFR 128 et Immunologie Clinique et Allergologie, CH Lyon-Sud.<br />
Tirés à part : J.-F. NICOLAS, Immunologie Clinique et Allergologie, CH Lyon Sud,<br />
69495 Pierre-Bénite Cedex.<br />
E-mail : jean-francois.nico<strong>la</strong>s@chu-lyon.fr<br />
recrutement de l’infiltrat inf<strong>la</strong>mmatoire ; 2) une prolifération<br />
accrue des kératinocytes associée à une différenciation<br />
anormale de ceux-ci [4].<br />
PSORIASIS : MALADIE ÉPIDERMIQUE<br />
L’anomalie primitive à l’origine <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> est certainement<br />
localisée <strong>dans</strong> les cellules cutanées des patients, en particulier<br />
les kératinocytes. En effet, les anomalies les plus typiques intéressent<br />
l’épiderme où les LT pathogènes et les polynucléaires<br />
neutrophiles sont recrutés. <strong>Le</strong>s études récentes montrant<br />
que les kératinocytes psoriasiques possèdent certaines caractéristiques<br />
fonctionnelles différentes des kératinocytes de sujets<br />
normaux confirment l’hypothèse d’une anomalie<br />
intrinsèque des cellules épithéliales <strong>dans</strong> le <strong>psoriasis</strong> [5]. Cependant<br />
<strong>la</strong> révé<strong>la</strong>tion de cette anomalie et l’in<strong>du</strong>ction de <strong>la</strong> pathologie<br />
nécessitent l’activation des cellules de l’immunité<br />
spécifique, en particulier les lymphocytes T, et <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction<br />
locale de <strong>TNF</strong><strong>α</strong>.<br />
PSORIASIS : MALADIE IMMUNOLOGIQUE<br />
<strong>Le</strong> rôle des LT a été démontré par l’effet bénéfique des traitements<br />
cib<strong>la</strong>nt sélectivement les LT (Ac monoclonaux anti-<br />
CD4 et anti-CD3) [6, 7] et des immunosuppresseurs lymphocytaires<br />
T comme <strong>la</strong> ciclosporine et le tacrolimus [8-10], tous<br />
capables de « b<strong>la</strong>nchir » des patients atteints de <strong>psoriasis</strong> sévères<br />
[11, 12]. Par ailleurs <strong>dans</strong> des modèles animaux, le transfert<br />
de LT de patient in<strong>du</strong>it des lésions de <strong>psoriasis</strong> chez des<br />
animaux ayant reçu une greffe de peau non-lésionnelle <strong>du</strong><br />
même patient [13, 14]. <strong>Le</strong>s LT pathogènes c’est-à-dire ceux qui<br />
sont responsables <strong>du</strong> développement des lésions sont retrouvés<br />
<strong>dans</strong> le sang et <strong>la</strong> peau des patients et se présentent comme<br />
des expansions oligoclonales suggérant que l’antigène qui<br />
est responsable de leur activation est un antigène protéique<br />
présenté c<strong>la</strong>ssiquement <strong>dans</strong> <strong>la</strong> niche à peptide des molécules<br />
de complexe majeur d’histocompatibilité de c<strong>la</strong>sse I et/ou de<br />
c<strong>la</strong>sse II [15].<br />
LE <strong>TNF</strong><strong>α</strong> EST AU CENTRE DE L’INFLAMMATION PSORIASIQUE<br />
Que l’anomalie initiale soit épidermique ou lymphocytaire, le<br />
tumor necrosis factor <strong>α</strong> (<strong>TNF</strong><strong>α</strong>) est <strong>la</strong> molécule inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
au centre de <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> comme le<br />
montre l’effet thérapeutique spectacu<strong>la</strong>ire des molécules biologiques<br />
capables de bloquer son action (anticorps anti-<strong>TNF</strong><strong>α</strong><br />
et récepteurs solubles <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong>) [16, 17]. La pro<strong>du</strong>ction de<br />
<strong>TNF</strong><strong>α</strong> est un évènement précoce <strong>dans</strong> <strong>la</strong> constitution de <strong>la</strong> lé-
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong>- <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong><br />
sion et le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> a un rôle <strong>dans</strong> l’in<strong>du</strong>ction et <strong>la</strong> persistance <strong>du</strong><br />
<strong>psoriasis</strong>. Comme presque toutes les cellules cutanées, dont<br />
les kératinocytes et les LT, sont capables de pro<strong>du</strong>ire <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong>,<br />
le type cellu<strong>la</strong>ire responsable de <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction initiale de<br />
<strong>TNF</strong><strong>α</strong> n’est pas encore connu avec certitude. De même le lien<br />
entre <strong>TNF</strong><strong>α</strong> et prolifération des kératinocytes est toujours<br />
l’objet d’intenses recherches centrées sur une anomalie de réponse<br />
des kératinocytes psoriasiques à <strong>la</strong> voie de signalisation<br />
impliquant les récepteurs au <strong>TNF</strong><strong>α</strong> et à l’IFNγ [18].<br />
Physiopathologie <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong><br />
<strong>Le</strong>s mécanismes impliqués <strong>dans</strong> le développement de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<br />
psoriasique puis <strong>dans</strong> <strong>la</strong> formation des lésions de <strong>psoriasis</strong><br />
peuvent se résumer schématiquement selon les étapes<br />
suivantes.<br />
SURVENUE DE LA MALADIE PSORIASIQUE<br />
La survenue de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die chez un indivi<strong>du</strong> jusque là indemne<br />
de <strong>psoriasis</strong> suppose une étape de « sensibilisation » pendant<br />
<strong>la</strong>quelle les patients (indivi<strong>du</strong>s génétiquement<br />
prédisposés) vont développer des LT spécifiques d’un antigène<br />
cutané. La localisation épidermique de <strong>la</strong> pathologie suggère<br />
que l’antigène est un auto-antigène des cellules<br />
épidermiques ou des cellules de Langerhans (heat shock protein,<br />
défensines [19] ou correspond à des antigènes exogènes<br />
(superantigènes bactériens de <strong>la</strong> flore cutanée) présentés par<br />
Ann Dermatol Venereol<br />
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les cellules épidermiques [20]. La phase de sensibilisation est<br />
mal caractérisée car asymptomatique. Elle doit se dérouler au<br />
niveau des organes lymphoïdes secondaires, en particulier les<br />
ganglions lymphatiques drainant <strong>la</strong> peau, par présentation<br />
d’antigènes cutanés aux LT CD4+ et CD8+ par les cellules<br />
dendritiques ayant migré de <strong>la</strong> peau au ganglion. Cette phase<br />
aboutit à <strong>la</strong> génération de lymphocytes T spécifique effecteurs<br />
et mémoires qui vont recirculer au niveau cutané grâce à l’expression<br />
de <strong>la</strong> molécule de domiciliation CLA [21].<br />
MÉCANISMES DE FORMATION DES LÉSIONS<br />
<strong>Le</strong> développement des lésions chez un indivi<strong>du</strong><br />
« sensibilisé » fait suite à l’interaction des LT spécifiques avec<br />
les CPA cutanées. Plusieurs étapes sont nécessaires à <strong>la</strong> formation<br />
de <strong>la</strong> p<strong>la</strong>que psoriasique (fig. 1) :<br />
– <strong>Le</strong>s CPA sont activées et pro<strong>du</strong>isent des cytokines de <strong>la</strong> famille<br />
de l’IL-12 (IL-12 et IL-23) responsables de l’orientation<br />
de <strong>la</strong> réponse T vers <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction de cytokines de type 1 et <strong>du</strong><br />
<strong>TNF</strong><strong>α</strong> facteur mitogène pour les LT [22]. <strong>Le</strong> signal initiateur<br />
de cette activation des CPA reste inconnu et peut être un microtraumatisme<br />
(phénomène de Koebner) [23], une altération<br />
de <strong>la</strong> barrière cutanée, <strong>la</strong> présence de superantigène bactériens<br />
de <strong>la</strong> flore, l’activation de <strong>la</strong> voie des ligand de Toll.<br />
– L’activation des LT in<strong>du</strong>it <strong>la</strong> synthèse de cytokines de<br />
type 1 [24] parmi lesquelles le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> et l’IFNγ sont les plus importantes<br />
car douées d’activité synergique et capables d’amplifier<br />
le signal par activation des cellules exprimant les<br />
récepteurs pour le <strong>TNF</strong> et pour l’IFNγ.<br />
Fig. 1. Mécanisme de <strong>la</strong> formation des lésions de <strong>psoriasis</strong>. La formation de <strong>la</strong> lésion de <strong>psoriasis</strong> nécessite plusieurs étapes : 1. Activation des CPA, cette activation in<strong>du</strong>it <strong>la</strong><br />
pro<strong>du</strong>ction de cytokines de <strong>la</strong> famille de l’IL-12 et <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong>, permettant l’initiation d’une réponse T de type 1. 2. Activation des LT présents au niveau cutané, synthèse de<br />
cytokines comprenant notamment IFN-γ et <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong>. 3. Activation des cellules cutanées résidentes dont les kératinocytes qui pro<strong>du</strong>isent un panel de cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires<br />
(IL-1 ; <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> ; IL-8). 4. Recrutement des leucocytes <strong>du</strong> sang qui entraîne une amplification de <strong>la</strong> réponse inf<strong>la</strong>mmatoire et une prolifération accrue des kératinocytes.<br />
5. Formation de <strong>la</strong> p<strong>la</strong>que de <strong>psoriasis</strong>.<br />
175
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– L’activation des cellules cutanées résidentes, dont les kératinocytes,<br />
aboutit à <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction d’un ensemble de cytokines<br />
inf<strong>la</strong>mmatoires (IL-1, <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong>, IL-8) et de chimiokines.<br />
– Cette « tempête cytokinique » permet le recrutement des<br />
leucocytes <strong>du</strong> sang <strong>dans</strong> le derme puis l’épiderme et <strong>la</strong> constitution<br />
de <strong>la</strong> réaction inf<strong>la</strong>mmatoire psoriasique responsable<br />
de <strong>la</strong> prolifération accrue des kératinocytes.<br />
RÉSEAU DE CYTOKINES DANS LE PSORIASIS<br />
<strong>Le</strong> <strong>psoriasis</strong> est certainement <strong>la</strong> dermatose inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
chronique associée à <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction <strong>la</strong> plus importante de cytokines<br />
et chimiokines, ce qui a fait parler de tempête cytokinique<br />
[3]. <strong>Le</strong>s cytokines de type 1 (encore appellées Th1) sont<br />
prédominantes et on retrouve une pro<strong>du</strong>ction accrue d’IFNγ,<br />
de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> et d’IL-12 alors que les cytokines de type 2 (IL-4, IL-<br />
5, IL-10) caractéristiques de l’inf<strong>la</strong>mmation de <strong>la</strong> dermatite<br />
atopique ne sont retrouvées qu’à des taux très faibles [25]. Il<br />
existe une synergie entre IFNγ et <strong>TNF</strong><strong>α</strong> pour <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction de<br />
molécules d’adhérence (ICAM-1) et de chimiokines (IL-8 et<br />
monocyte chemotactactic activating factor-1/MCAF-1).<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> est une cytokine inf<strong>la</strong>mmatoire ubiquitaire<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> est une cytokine inf<strong>la</strong>mmatoire ubiquitaire qui agit<br />
par l’intermédiaire de récepteurs membranaires sur <strong>la</strong> voie de<br />
signalisation NF-κB. <strong>Le</strong> gène <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> est situé sur le chromosome<br />
6 <strong>du</strong> génome humain.<br />
Chez le sujet sain, l’injection intradermique de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> in<strong>du</strong>it<br />
rapidement l’activation des cellules endothéliales et un<br />
infiltrat de neutrophiles et secondairement une migration<br />
des cellules dendritiques épidermiques <strong>dans</strong> le derme ainsi<br />
que le recrutement de LT CD4+ [26].<br />
En dehors <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong>, le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> est en cause <strong>dans</strong> de nombreuses<br />
ma<strong>la</strong>dies autoimmunes comme <strong>la</strong> polyarthrite rhumatoide,<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die de Crohn et <strong>la</strong> rectocolite hémorragique.<br />
LE <strong>TNF</strong><strong>α</strong><br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> existe sous forme sécrétée et sous forme transmembranaire.<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> soluble est un homodimère de<br />
17 kDa. Ce polypeptide de 17 kDa provient de <strong>la</strong> coupure de<br />
<strong>la</strong> partie carboxy terminale <strong>du</strong> <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> transmembranaire qui<br />
fait 26 kDa. Il est sécrété par les monocytes, les macrophages,<br />
les mastocytes, les cellules muscu<strong>la</strong>ires lisses, les cellules<br />
endothéliales, les cellules T et certaines cellules NK. Il a<br />
de multiples activités soit pro-inf<strong>la</strong>mmatoire soit anti-inf<strong>la</strong>mmatoire,<br />
joue aussi un rôle de facteur de croissance <strong>dans</strong><br />
<strong>la</strong> régénération physiologique. Au niveau cutané, le <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong><br />
est pro<strong>du</strong>it par de nombreux types cellu<strong>la</strong>ires comme les kératinocytes,<br />
les lymphocytes, les fibrob<strong>la</strong>stes, les monocytes<br />
et les cellules dendritiques [2, 27]. Peu de choses sont connues<br />
sur <strong>la</strong> fonction biologique <strong>du</strong> <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> transmembranaire,<br />
mais il pourrait jouer un rôle <strong>dans</strong> des signaux<br />
inf<strong>la</strong>mmatoire ou cytotoxiques dépendants de contacts cellu<strong>la</strong>ires<br />
[28].<br />
176<br />
LES RÉCEPTEURS DU <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong><br />
Ann Dermatol Venereol<br />
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Il existe deux types de récepteurs au <strong>TNF</strong>, <strong>TNF</strong> récepteur de<br />
type1 (CD120a, 55KD) et le <strong>TNF</strong> récepteur de type II<br />
(CD120b, 75 KD). Ces deux récepteurs sont des glycoprotéines<br />
avec un domaine riche en cystéine au niveau de <strong>la</strong> partie<br />
Nterminale extracellu<strong>la</strong>ire. <strong>TNF</strong> R1 est exprimé sur un grand<br />
nombre de type cellu<strong>la</strong>ire alors que le <strong>TNF</strong> R2 est présent essentiellement<br />
au niveau des endothéliales et des cellules dérivant<br />
de <strong>la</strong> lignée hématopoiétique. <strong>TNF</strong> R1 apparaît avoir une<br />
expression constitutive <strong>dans</strong> <strong>la</strong> plupart des types cellu<strong>la</strong>ires<br />
alors que le <strong>TNF</strong> R2 semble être in<strong>du</strong>ctible [28]. Au niveau cutané,<br />
le <strong>TNF</strong> R1 est exprimé au niveau des kératinocytes et des<br />
cellules dendritiques des parties superficielles <strong>du</strong> derme, le<br />
<strong>TNF</strong> R2 n’est pas exprimé au niveau de l’épiderme mais au<br />
niveau des cellules dendritiques dermiques [27]. Une trimérisation<br />
des récepteurs au <strong>TNF</strong> est nécessaire à <strong>la</strong> trans<strong>du</strong>ction<br />
<strong>du</strong> signal in<strong>du</strong>ite par <strong>la</strong> liaison <strong>du</strong> <strong>TNF</strong> à son récepteur. L’activation<br />
des récepteurs <strong>du</strong> <strong>TNF</strong> aboutit au recrutement des<br />
TRAFs (Facteurs associé au récepteur <strong>du</strong> <strong>TNF</strong>) qui sont des<br />
protéines in<strong>du</strong>isant <strong>la</strong> trans<strong>du</strong>ction <strong>du</strong> signal et l’activation<br />
des voies de signalisation intracellu<strong>la</strong>ire et de trans<strong>du</strong>ction<br />
NF-κB et AP-1. L’homologie importante <strong>du</strong> domaine intracellu<strong>la</strong>ire<br />
des <strong>TNF</strong> récepteurs et récepteur Fas explique que le<br />
<strong>TNF</strong> puisse in<strong>du</strong>ire soit une activité cytotoxique soit une inhibition<br />
de cette activité.<br />
LA VOIE PRO-INFLAMMATOIRE NF-ΚB<br />
L’inf<strong>la</strong>mmation in<strong>du</strong>ite par le <strong>TNF</strong> passe par l’activation de <strong>la</strong><br />
voie NF-κB qui fait suite à <strong>la</strong> liaison de <strong>la</strong> cytokine avec son récepteur<br />
[29]. NF-κB est un hétérodimère constitué de deux<br />
sous-unités p50 et p65 complexées avec son inhibiteur IκB.<br />
IκB et NFκB sont localisés au niveau <strong>du</strong> cytop<strong>la</strong>sme. Lors de<br />
<strong>la</strong> dégradation de IkB, NFκB est transloqué au niveau <strong>du</strong><br />
noyau, où il joue sa fonction de facteur de transcription de<br />
nombreuses protéines inf<strong>la</strong>mmatoires ou impliquées <strong>dans</strong><br />
l’inf<strong>la</strong>mmation cutanée comme IL-1β, IL-2, IL-6, GM-CSF,<br />
M-CSF, IL-8, MIP1<strong>α</strong>, ICAM-1, VCAM-1, E –Selectine et<br />
IL2-récepteur. La translocation de NF-κB consécutive à <strong>la</strong> dégradation<br />
IκB est secondaire à une stimu<strong>la</strong>tion par <strong>TNF</strong><strong>α</strong>,<br />
mais aussi par IL1β et IL-17. Ainsi, le <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> par l’activation de<br />
<strong>la</strong> voie NF-κB in<strong>du</strong>it <strong>la</strong> sécrétion de cytokines de l’inf<strong>la</strong>mmation<br />
et l’expression de molécules d’adhérence cellu<strong>la</strong>ire ce qui<br />
aboutit à l’amplification <strong>du</strong> phénomène inf<strong>la</strong>mmatoire initial<br />
(fig. 2). Dans ce contexte il est intéressant de noter que l’inhibition<br />
de l’activation par <strong>la</strong> voie NF-κB par des inhibiteurs <strong>du</strong><br />
protéasome diminuent très fortement <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction des cytokines<br />
dépendant <strong>du</strong> <strong>TNF</strong> et améliorent les signes cliniques de<br />
<strong>psoriasis</strong> <strong>dans</strong> un modèle animal [30].<br />
<strong>TNF</strong> et <strong>psoriasis</strong><br />
Dès 1991, le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> a été p<strong>la</strong>cé au centre <strong>du</strong> schéma physiopathologique<br />
<strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> aussi bien pour <strong>la</strong> phase d’in<strong>du</strong>ction<br />
que de <strong>la</strong> chronicité de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die [31]. Des taux élevés de
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong>- <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong><br />
Fig. 2. Représentation schématique de <strong>la</strong> voie pro-inf<strong>la</strong>mmatoire NF-κB.<br />
L’inf<strong>la</strong>mmation in<strong>du</strong>ite par le <strong>TNF</strong> passe par l’activation de <strong>la</strong> voie NF-κB qui fait<br />
suite à <strong>la</strong> liaison <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> avec son récepteur. L’activation <strong>du</strong> récepteur entraîne le<br />
recrutement des TRAFs. Cette activation passe par <strong>la</strong> voie des MAP kinases et<br />
aboutit à l’activation de NF-κB, hétérodimère constitué de deux sous-unités p50 et<br />
p65 complexées avec son inhibiteur IκB. IκB et NFκB sont localisés au niveau <strong>du</strong><br />
cytop<strong>la</strong>sme. Lors de <strong>la</strong> dégradation de IκB secondaire à l’activation des MAP<br />
kinases, NFκB est transloqué au niveau <strong>du</strong> noyau, où il joue sa fonction de facteur<br />
de transcription de nombreuses cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires.<br />
<strong>TNF</strong><strong>α</strong> sont retrouvés <strong>dans</strong> le sang et <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau de patients<br />
souffrant de <strong>psoriasis</strong>. <strong>Le</strong>s taux de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau psoriasique<br />
sont plus importants que <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau de DA [25]. Des<br />
polymorphismes <strong>dans</strong> les gènes codant pour le <strong>TNF</strong> et<br />
d’autres cytokines ont été identifiées <strong>dans</strong> le <strong>psoriasis</strong> et<br />
d’autres ma<strong>la</strong>dies inf<strong>la</strong>mmatoires chroniques et pourraient<br />
être <strong>la</strong> base de <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction accrue de <strong>la</strong> cytokine ou de l’effet<br />
de <strong>la</strong> cytokine sur son récepteur chez des indivi<strong>du</strong>s prédisposés<br />
[3].<br />
EFFETS DU <strong>TNF</strong><strong>α</strong> SUR L’INFLAMMATION PSORIASIQUE<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> pro<strong>du</strong>it au sein de <strong>la</strong> peau psoriasique agit à plusieurs<br />
niveaux pour constituer <strong>la</strong> p<strong>la</strong>que érythémato-squameuse.<br />
L’activation de <strong>la</strong> voie NF-κB est responsable de <strong>la</strong><br />
pro<strong>du</strong>ction de très nombreuses molécules inf<strong>la</strong>mmatoires<br />
aboutissant à une cascade d’activation cellu<strong>la</strong>ire impliquant<br />
des dizaines de cytokines et chimiokines. Ainsi, l’image finale<br />
<strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> est <strong>du</strong>e à un ensemble complexe d’évènements<br />
dont <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> n’est que l’élément déclenchant.<br />
Ceci explique les difficultés rencontrées pour assigner des effets<br />
précis au <strong>TNF</strong> in vivo et le fait que <strong>la</strong> majorité des résultats<br />
discutés ci-dessous proviennent d’expériences in vitro.<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> augmente l’expression des molécules d’adhérence<br />
ICAM-1 et VCAM-1 toutes deux impliqués <strong>dans</strong> le trafic lymphocytaire<br />
[32, 33] et permettant le recrutement des leucocytes<br />
sanguins <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau.<br />
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<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> stimule <strong>la</strong> migration des cellules dendritiques de l’épiderme<br />
vers le derme puis vers les ganglions lymphatiques<br />
drainants <strong>la</strong> peau. Cet effet passe par l’augmentation d’expression<br />
de <strong>la</strong> molécule CD44 et permet aux DC épidermiques<br />
de quitter l’épiderme et de venir au contact des LT <strong>du</strong><br />
derme et des ganglions [34].<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> permet <strong>la</strong> prolifération des LT in-situ. En effet, des<br />
modèles de greffe de peau pré-psoriasique chez <strong>la</strong> souris<br />
mettent en évidence le rôle des LT résidents <strong>dans</strong> le développement<br />
des lésions de <strong>psoriasis</strong> [22].<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> active les kératinocytes et in<strong>du</strong>it <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction d’un<br />
<strong>la</strong>rge panel de molécules dont des chimiokines capables d’attirer<br />
<strong>dans</strong> l’épiderme les neutrophiles, macrophages et des<br />
LT spécifiques mémoires [35, 36]. <strong>Le</strong>s kératinocytes de patients<br />
psoriasiques présentent une prédisposition à répondre<br />
aux signaux inf<strong>la</strong>mmatoires de façon anormalement exacerbée.<br />
Ainsi une étude récente sur peau reconstruite montre à<br />
l’état basal, une expression augmentée <strong>du</strong> récepteur à <strong>la</strong> chimiokine<br />
CXCR2 ainsi que des gènes codant pour <strong>TNF</strong>, IL-8<br />
et IFNg [5]. <strong>Le</strong>s kératinocytes psoriasiques en culture présentent<br />
une réponse au <strong>TNF</strong> anormalement augmentée [37]. De<br />
plus certaines molécules comme IL-8 et IP-10 sont préférentiellement<br />
pro<strong>du</strong>ites par les kératinocytes psoriasiques et pas<br />
par les kératinocytes de dermatite atopique [37]. Ces résultats<br />
suggèrent l’existence d’une anomalie intrinsèque aux kératinocytes<br />
<strong>dans</strong> le <strong>psoriasis</strong>.<br />
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> n’est pas un facteur de croissance des kératinocytes<br />
normaux ou psoriasiques et ne semble donc pas impliqué directement<br />
<strong>dans</strong> <strong>la</strong> prolifération des kératinocytes qui constitue<br />
une des principales caractéristiques <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong>.<br />
Cependant des études récentes de génomique utilisant des<br />
puces ADN montrent que de nombreux gènes des kératinocytes<br />
codant pour des protéines non inf<strong>la</strong>mmatoires sont activés<br />
par le <strong>TNF</strong><strong>α</strong>, en particulier ceux impliqués <strong>dans</strong> le<br />
cytosquelette, <strong>la</strong> mobilité et l’attachement des kératinocytes<br />
ainsi que des gènes régu<strong>la</strong>nt le cycle cellu<strong>la</strong>ire et l’apoptose<br />
[35]. Il est donc possible que le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> puisse in<strong>du</strong>ire <strong>la</strong> prolifération<br />
des kératinocytes en présence d’autres molécules de<br />
l’inf<strong>la</strong>mmation psoriasique. En effet, parmi les nombreux<br />
facteurs de croissance pro<strong>du</strong>its localement sous l’effet direct<br />
<strong>du</strong> <strong>TNF</strong> ou par l’intermédiaire de <strong>la</strong> cascade de cytokines<br />
(TGF<strong>α</strong>, IGF-1, keratinocyte growth factor (KGF), VEGF, nerve<br />
growth factor (NGF), amphireguline), plusieurs sont doués<br />
d’activité mitogénique pour les kératinocytes dont l’IL-6 et le<br />
KGF [2]. <strong>Le</strong>s LT pro<strong>du</strong>isent eux aussi des facteurs mitogéniques<br />
non encore identifiés [38].<br />
ORIGINE DU <strong>TNF</strong><strong>α</strong> DANS LE PSORIASIS<br />
Toutes les cellules cutanées étant capables de pro<strong>du</strong>ire <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong>,<br />
le type cellu<strong>la</strong>ire responsable de <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction initiale de<br />
<strong>TNF</strong><strong>α</strong> in vivo <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau psoriasique n’est pas encore connu<br />
avec certitude. <strong>Le</strong>s kératinocytes peuvent être en cause et pro<strong>du</strong>ire<br />
<strong>du</strong> <strong>TNF</strong> en réponse à un stimulus exogène comme un<br />
traumatisme ou une infection bactérienne [39]. <strong>Le</strong>s mastocytes<br />
qui stockent <strong>dans</strong> leurs granules <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> pré-formé et<br />
donc rapidement disponible lors de dégranu<strong>la</strong>tion ont été im-<br />
177
A. ROZIERES, F. BERARD, J.-F. NICOLAS<br />
pliqués <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong>[40] . Mais des<br />
études récentes <strong>dans</strong> des modèles animaux suggèrent que les<br />
CPA et les LT sont les cellules impliquées <strong>dans</strong> <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction<br />
précoce de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> <strong>dans</strong> le <strong>psoriasis</strong> [22].<br />
LE <strong>TNF</strong><strong>α</strong> PRODUIT PAR LES CELLULES PRÉSENTATRICES D’ANTIGÈNES<br />
ET LES LYMPHOCYTES T EST NÉCESSAIRE ET SUFFISANT AU DÉVELOPPEMENT<br />
DE LA LÉSION DE PSORIASIS<br />
Des travaux récents utilisant un modèle spontané de <strong>psoriasis</strong><br />
chez <strong>la</strong> souris immunodéprimée (souris AGR°/°, ne possédant<br />
pas de lymphocytes T et B, ni de cellules NK) confirment<br />
le rôle central des LT et <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> <strong>dans</strong> le développement de <strong>la</strong><br />
lésion psoriasique et montrent que les CPA et les LT sont les<br />
principales sources de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> pro<strong>du</strong>it précocément lors <strong>du</strong> développement<br />
de <strong>la</strong> lésion de <strong>psoriasis</strong> [22]. Des greffes de<br />
peau non lésionnelle de patient psoriasique chez <strong>la</strong> souris<br />
AGR°/° sont le siège <strong>du</strong> développement spontané (sans injection<br />
de leucocytes <strong>du</strong> patient donneur de peau) et rapide (en<br />
6 semaines) d’un <strong>psoriasis</strong> typique clinique et histologique<br />
qui est associé à <strong>la</strong> prolifération des lymphocytes T et a une<br />
pro<strong>du</strong>ction locale de <strong>TNF</strong><strong>α</strong>. Comme <strong>la</strong> souris receveuse de <strong>la</strong><br />
greffe n’a pas de LT et comme les LT présents en petit nombre<br />
<strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau greffée ne sont pas capables de recirculer<br />
<strong>dans</strong> les organes lymphoïdes de <strong>la</strong> souris receveuse, <strong>la</strong> seule<br />
possibilité pour expliquer l’augmentation <strong>du</strong> nombre des<br />
lymphocytes est <strong>la</strong> prolifération des LT au sein de <strong>la</strong> peau greffée.<br />
<strong>Le</strong>s LT proliférant <strong>dans</strong> <strong>la</strong> peau greffée sont pathogènes<br />
puisque leur déplétion par traitement anti-CD3 humain chez<br />
178<br />
Ann Dermatol Venereol<br />
2006;133:174-80<br />
Fig. 3. Rôle central <strong>du</strong> <strong>TNF</strong>-<strong>α</strong> <strong>dans</strong> le développement des p<strong>la</strong>ques de <strong>psoriasis</strong>. <strong>Le</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> via l’activation de <strong>la</strong> voie NF-κB est responsable de <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction de nombreuses<br />
molécules inf<strong>la</strong>mmatoires in<strong>du</strong>isant une cascade d’activation cellu<strong>la</strong>ire, avec en particulier : 1. Augmentation de l’expression des molécules d’adhésion cellu<strong>la</strong>ire (ICAM-1 et<br />
VCAM-1), qui in<strong>du</strong>it le recrutement des leucocytes <strong>du</strong> sang. 2. Stimu<strong>la</strong>tion de <strong>la</strong> migration des cellules dendritiques vers le derme et les ganglions drainant via l’augmentation<br />
de l’expression <strong>du</strong> CD44. 3. In<strong>du</strong>ction d’une prolifération des lymphocytes T in situ. 4. Prolifération accrue des kératinocytes. L’ensemble de ces phénomènes participent<br />
activement à <strong>la</strong> formation de <strong>la</strong> p<strong>la</strong>que de <strong>psoriasis</strong>.<br />
<strong>la</strong> souris greffée prévient le développement <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong>. Enfin<br />
les LT initialement présents <strong>dans</strong> le derme (LT CD4+ et<br />
CD8+) migrent progressivement <strong>dans</strong> l’épiderme où on retrouve<br />
une prédominance de LT CD8+. <strong>Le</strong>s cellules pro<strong>du</strong>ctrices<br />
de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> <strong>dans</strong> ce modèle sont les cellules présentatrices<br />
d’antigène (CPA) épidermiques et dermiques et les LT. <strong>Le</strong>s<br />
kératinocytes et les fibrob<strong>la</strong>stes ne pro<strong>du</strong>isent pas de <strong>TNF</strong><strong>α</strong>.<br />
<strong>Le</strong> traitement des animaux par anticorps anti-<strong>TNF</strong> (infliximab)<br />
ou par récepteur soluble <strong>du</strong> <strong>TNF</strong> (etanercept) prévient<br />
le développement de <strong>la</strong> lésion psoriasique et ré<strong>du</strong>it <strong>la</strong> prolifération<br />
des LT. Ceci signifie que le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> est impliqué <strong>dans</strong><br />
l’activation et <strong>la</strong> prolifération des LT résidents. Ces résultats<br />
montrent que <strong>la</strong> peau saine de patient psoriasique contient<br />
l’ensemble des effecteurs cellu<strong>la</strong>ires (CPA et LT pathogènes)<br />
et molécu<strong>la</strong>ires pour qu’une lésion de <strong>psoriasis</strong> se développe<br />
sans qu’aucun recrutement de leucocytes circu<strong>la</strong>nts ne soit<br />
nécessaire. La peau saine de patient psoriasique contient donc<br />
des LT mémoires susceptibles d’être activés sous l’influence<br />
d’un facteur initiateur, comme un traumatisme [2, 24]. Il est<br />
donc possible d’imaginer que <strong>la</strong> greffe représente le signal<br />
pro-inf<strong>la</strong>mmatoire (signal de danger) nécessaire pour activer<br />
les cellules cutanées dont les CPA qui vont alors présenter efficacement<br />
les « antigènes <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> » aux LT. <strong>Le</strong> <strong>TNF</strong> pro<strong>du</strong>it<br />
par les CPA est un facteur important pour <strong>la</strong> prolifération<br />
des LT et leur migration <strong>du</strong> derme vers l’épiderme.<br />
Beaucoup d’inconnues persistent encore sur <strong>la</strong> nature des<br />
signaux pro<strong>du</strong>its par les cellules épidermiques responsables<br />
de l’activation des CPA, de <strong>la</strong> prolifération des LT et de leur at-
<strong>Le</strong> <strong>TNF</strong>- <strong>dans</strong> <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong><br />
traction <strong>dans</strong> l’épiderme. Gageons que l’existence de ce modèle<br />
animal permettra mieux comprendre les interactions<br />
complexes entre l’épiderme et le derme qui sont nécessaires et<br />
suffisantes pour le développement d’une lésion de <strong>psoriasis</strong>.<br />
Perspectives<br />
<strong>Le</strong>s travaux récents sur <strong>la</strong> <strong>physiopathologie</strong> <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> ont<br />
permis de définir <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die comme le résultat d’un ménage<br />
à trois impliquant cellules dendritiques, lymphocytes T et kératinocytes<br />
où le <strong>TNF</strong><strong>α</strong> joue un rôle initiateur primordial. <strong>Le</strong>s<br />
études en cours se focalisent sur les évènements qui se déroulent<br />
en amont et en aval <strong>du</strong> <strong>TNF</strong>.<br />
En amont <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong>, les questions concernent les mécanismes<br />
in<strong>du</strong>cteurs de <strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction de <strong>TNF</strong> par les cellules dendritiques.<br />
Ces signaux qui peuvent être externes (représentés<br />
par des motifs bactériens ligands des Toll) ou internes (heat<br />
shock proteins) aboutiraient à l’activation des DC capables<br />
alors de pro<strong>du</strong>ire <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> et des cytokines de <strong>la</strong> famille de<br />
l’IL-12 (IL-12, IL-23) orientant <strong>la</strong> réponse T vers le phénotype<br />
Th1. <strong>Le</strong>s DC activées pourraient alors présenter efficacement<br />
les autoantigènes <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong> aux LT pathogènes et in<strong>du</strong>ire<br />
<strong>la</strong> pro<strong>du</strong>ction de <strong>TNF</strong><strong>α</strong> et IFNγ.<br />
En aval <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong>, les questions sont plus complexes en raison<br />
de <strong>la</strong> grande variété des cytokines et chimiokines pro<strong>du</strong>ites<br />
par les cellules résidentes activées par l’IFNγ et les<br />
cellules inf<strong>la</strong>mmatoires recrutées. <strong>Le</strong>s molécules responsables<br />
de <strong>la</strong> prolifération des kératinocytes in vivo sont encore<br />
inconnues. <strong>Le</strong>s kératinocytes psoriasiques ont plusieurs caractéristiques<br />
phénotypiques et fonctionnelles qui les différencient<br />
des kératinocytes normaux. En particulier les voies<br />
de signalisation intracellu<strong>la</strong>ire activées en réponse à l’interaction<br />
des cytokines/chimiokines avec leur récepteur membranaires<br />
apparaissent perturbées pour NF-κB et STAT3 [18].<br />
Ainsi il est possible que l’anomalie primitive <strong>dans</strong> le <strong>psoriasis</strong><br />
se trouve <strong>dans</strong> les kératinocytes qui auraient des capacités<br />
de réponses altérées aux signaux inf<strong>la</strong>mmatoires pro<strong>du</strong>its<br />
par les CPA et les LT aboutissant à un programme de prolifération<br />
et différenciation caractéristique de <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die.<br />
Nul doute que les travaux en cours permettront de confirmer<br />
que le <strong>psoriasis</strong> est une hypersensibilité retardée impliquant<br />
les CPA, les LT et les kératinocytes et de proposer de<br />
nouvelles possibilités thérapeutiques capables d’agir en<br />
amont et en aval <strong>du</strong> <strong>TNF</strong><strong>α</strong> afin de bloquer l’inf<strong>la</strong>mmation pathologique<br />
à l’origine <strong>du</strong> <strong>psoriasis</strong>..<br />
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