Le TNF-α dans la physiopathologie du psoriasis - Inserm

Le TNF- dans la physiopathologie du psoriasis
Fig. 2. Représentation schématique de la voie pro-inflammatoire NF-κB.
L’inflammation induite par le TNF passe par l’activation de la voie NF-κB qui fait
suite à la liaison du TNFα avec son récepteur. L’activation du récepteur entraîne le
recrutement des TRAFs. Cette activation passe par la voie des MAP kinases et
aboutit à l’activation de NF-κB, hétérodimère constitué de deux sous-unités p50 et
p65 complexées avec son inhibiteur IκB. IκB et NFκB sont localisés au niveau du
cytoplasme. Lors de la dégradation de IκB secondaire à l’activation des MAP
kinases, NFκB est transloqué au niveau du noyau, où il joue sa fonction de facteur
de transcription de nombreuses cytokines inflammatoires.
TNFα sont retrouvés dans le sang et dans la peau de patients
souffrant de psoriasis. Les taux de TNFα dans la peau psoriasique
sont plus importants que dans la peau de DA [25]. Des
polymorphismes dans les gènes codant pour le TNF et
d’autres cytokines ont été identifiées dans le psoriasis et
d’autres maladies inflammatoires chroniques et pourraient
être la base de la production accrue de la cytokine ou de l’effet
de la cytokine sur son récepteur chez des individus prédisposés
[3].
EFFETS DU TNFα SUR L’INFLAMMATION PSORIASIQUE
Le TNF-α produit au sein de la peau psoriasique agit à plusieurs
niveaux pour constituer la plaque érythémato-squameuse.
L’activation de la voie NF-κB est responsable de la
production de très nombreuses molécules inflammatoires
aboutissant à une cascade d’activation cellulaire impliquant
des dizaines de cytokines et chimiokines. Ainsi, l’image finale
du psoriasis est due à un ensemble complexe d’évènements
dont la production de TNFα n’est que l’élément déclenchant.
Ceci explique les difficultés rencontrées pour assigner des effets
précis au TNF in vivo et le fait que la majorité des résultats
discutés ci-dessous proviennent d’expériences in vitro.
Le TNF augmente l’expression des molécules d’adhérence
ICAM-1 et VCAM-1 toutes deux impliqués dans le trafic lymphocytaire
[32, 33] et permettant le recrutement des leucocytes
sanguins dans la peau.
Ann Dermatol Venereol
2006;133:174-80
Le TNF stimule la migration des cellules dendritiques de l’épiderme
vers le derme puis vers les ganglions lymphatiques
drainants la peau. Cet effet passe par l’augmentation d’expression
de la molécule CD44 et permet aux DC épidermiques
de quitter l’épiderme et de venir au contact des LT du
derme et des ganglions [34].
Le TNF permet la prolifération des LT in-situ. En effet, des
modèles de greffe de peau pré-psoriasique chez la souris
mettent en évidence le rôle des LT résidents dans le développement
des lésions de psoriasis [22].
Le TNF active les kératinocytes et induit la production d’un
large panel de molécules dont des chimiokines capables d’attirer
dans l’épiderme les neutrophiles, macrophages et des
LT spécifiques mémoires [35, 36]. Les kératinocytes de patients
psoriasiques présentent une prédisposition à répondre
aux signaux inflammatoires de façon anormalement exacerbée.
Ainsi une étude récente sur peau reconstruite montre à
l’état basal, une expression augmentée du récepteur à la chimiokine
CXCR2 ainsi que des gènes codant pour TNF, IL-8
et IFNg [5]. Les kératinocytes psoriasiques en culture présentent
une réponse au TNF anormalement augmentée [37]. De
plus certaines molécules comme IL-8 et IP-10 sont préférentiellement
produites par les kératinocytes psoriasiques et pas
par les kératinocytes de dermatite atopique [37]. Ces résultats
suggèrent l’existence d’une anomalie intrinsèque aux kératinocytes
dans le psoriasis.
Le TNF n’est pas un facteur de croissance des kératinocytes
normaux ou psoriasiques et ne semble donc pas impliqué directement
dans la prolifération des kératinocytes qui constitue
une des principales caractéristiques du psoriasis.
Cependant des études récentes de génomique utilisant des
puces ADN montrent que de nombreux gènes des kératinocytes
codant pour des protéines non inflammatoires sont activés
par le TNFα, en particulier ceux impliqués dans le
cytosquelette, la mobilité et l’attachement des kératinocytes
ainsi que des gènes régulant le cycle cellulaire et l’apoptose
[35]. Il est donc possible que le TNFα puisse induire la prolifération
des kératinocytes en présence d’autres molécules de
l’inflammation psoriasique. En effet, parmi les nombreux
facteurs de croissance produits localement sous l’effet direct
du TNF ou par l’intermédiaire de la cascade de cytokines
(TGFα, IGF-1, keratinocyte growth factor (KGF), VEGF, nerve
growth factor (NGF), amphireguline), plusieurs sont doués
d’activité mitogénique pour les kératinocytes dont l’IL-6 et le
KGF [2]. Les LT produisent eux aussi des facteurs mitogéniques
non encore identifiés [38].
ORIGINE DU TNFα DANS LE PSORIASIS
Toutes les cellules cutanées étant capables de produire du TNFα,
le type cellulaire responsable de la production initiale de
TNFα in vivo dans la peau psoriasique n’est pas encore connu
avec certitude. Les kératinocytes peuvent être en cause et produire
du TNF en réponse à un stimulus exogène comme un
traumatisme ou une infection bactérienne [39]. Les mastocytes
qui stockent dans leurs granules du TNFα pré-formé et
donc rapidement disponible lors de dégranulation ont été im-
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