Le TNF-α dans la physiopathologie du psoriasis - Inserm

More documents

Recommendations

Info

Le TNF- dans la physiopathologie du psoriasis Fig. 2. Représentation schématique de la voie pro-inflammatoire NF-κB. L’inflammation induite par le TNF passe par l’activation de la voie NF-κB qui fait suite à la liaison du TNFα avec son récepteur. L’activation du récepteur entraîne le recrutement des TRAFs. Cette activation passe par la voie des MAP kinases et aboutit à l’activation de NF-κB, hétérodimère constitué de deux sous-unités p50 et p65 complexées avec son inhibiteur IκB. IκB et NFκB sont localisés au niveau du cytoplasme. Lors de la dégradation de IκB secondaire à l’activation des MAP kinases, NFκB est transloqué au niveau du noyau, où il joue sa fonction de facteur de transcription de nombreuses cytokines inflammatoires. TNFα sont retrouvés dans le sang et dans la peau de patients souffrant de psoriasis. Les taux de TNFα dans la peau psoriasique sont plus importants que dans la peau de DA [25]. Des polymorphismes dans les gènes codant pour le TNF et d’autres cytokines ont été identifiées dans le psoriasis et d’autres maladies inflammatoires chroniques et pourraient être la base de la production accrue de la cytokine ou de l’effet de la cytokine sur son récepteur chez des individus prédisposés [3]. EFFETS DU TNFα SUR L’INFLAMMATION PSORIASIQUE Le TNF-α produit au sein de la peau psoriasique agit à plusieurs niveaux pour constituer la plaque érythémato-squameuse. L’activation de la voie NF-κB est responsable de la production de très nombreuses molécules inflammatoires aboutissant à une cascade d’activation cellulaire impliquant des dizaines de cytokines et chimiokines. Ainsi, l’image finale du psoriasis est due à un ensemble complexe d’évènements dont la production de TNFα n’est que l’élément déclenchant. Ceci explique les difficultés rencontrées pour assigner des effets précis au TNF in vivo et le fait que la majorité des résultats discutés ci-dessous proviennent d’expériences in vitro. Le TNF augmente l’expression des molécules d’adhérence ICAM-1 et VCAM-1 toutes deux impliqués dans le trafic lymphocytaire [32, 33] et permettant le recrutement des leucocytes sanguins dans la peau. Ann Dermatol Venereol 2006;133:174-80 Le TNF stimule la migration des cellules dendritiques de l’épiderme vers le derme puis vers les ganglions lymphatiques drainants la peau. Cet effet passe par l’augmentation d’expression de la molécule CD44 et permet aux DC épidermiques de quitter l’épiderme et de venir au contact des LT du derme et des ganglions [34]. Le TNF permet la prolifération des LT in-situ. En effet, des modèles de greffe de peau pré-psoriasique chez la souris mettent en évidence le rôle des LT résidents dans le développement des lésions de psoriasis [22]. Le TNF active les kératinocytes et induit la production d’un large panel de molécules dont des chimiokines capables d’attirer dans l’épiderme les neutrophiles, macrophages et des LT spécifiques mémoires [35, 36]. Les kératinocytes de patients psoriasiques présentent une prédisposition à répondre aux signaux inflammatoires de façon anormalement exacerbée. Ainsi une étude récente sur peau reconstruite montre à l’état basal, une expression augmentée du récepteur à la chimiokine CXCR2 ainsi que des gènes codant pour TNF, IL-8 et IFNg [5]. Les kératinocytes psoriasiques en culture présentent une réponse au TNF anormalement augmentée [37]. De plus certaines molécules comme IL-8 et IP-10 sont préférentiellement produites par les kératinocytes psoriasiques et pas par les kératinocytes de dermatite atopique [37]. Ces résultats suggèrent l’existence d’une anomalie intrinsèque aux kératinocytes dans le psoriasis. Le TNF n’est pas un facteur de croissance des kératinocytes normaux ou psoriasiques et ne semble donc pas impliqué directement dans la prolifération des kératinocytes qui constitue une des principales caractéristiques du psoriasis. Cependant des études récentes de génomique utilisant des puces ADN montrent que de nombreux gènes des kératinocytes codant pour des protéines non inflammatoires sont activés par le TNFα, en particulier ceux impliqués dans le cytosquelette, la mobilité et l’attachement des kératinocytes ainsi que des gènes régulant le cycle cellulaire et l’apoptose [35]. Il est donc possible que le TNFα puisse induire la prolifération des kératinocytes en présence d’autres molécules de l’inflammation psoriasique. En effet, parmi les nombreux facteurs de croissance produits localement sous l’effet direct du TNF ou par l’intermédiaire de la cascade de cytokines (TGFα, IGF-1, keratinocyte growth factor (KGF), VEGF, nerve growth factor (NGF), amphireguline), plusieurs sont doués d’activité mitogénique pour les kératinocytes dont l’IL-6 et le KGF [2]. Les LT produisent eux aussi des facteurs mitogéniques non encore identifiés [38]. ORIGINE DU TNFα DANS LE PSORIASIS Toutes les cellules cutanées étant capables de produire du TNFα, le type cellulaire responsable de la production initiale de TNFα in vivo dans la peau psoriasique n’est pas encore connu avec certitude. Les kératinocytes peuvent être en cause et produire du TNF en réponse à un stimulus exogène comme un traumatisme ou une infection bactérienne [39]. Les mastocytes qui stockent dans leurs granules du TNFα pré-formé et donc rapidement disponible lors de dégranulation ont été im- 177
A. ROZIERES, F. BERARD, J.-F. NICOLAS pliqués dans la physiopathologie du psoriasis[40] . Mais des études récentes dans des modèles animaux suggèrent que les CPA et les LT sont les cellules impliquées dans la production précoce de TNFα dans le psoriasis [22]. LE TNFα PRODUIT PAR LES CELLULES PRÉSENTATRICES D’ANTIGÈNES ET LES LYMPHOCYTES T EST NÉCESSAIRE ET SUFFISANT AU DÉVELOPPEMENT DE LA LÉSION DE PSORIASIS Des travaux récents utilisant un modèle spontané de psoriasis chez la souris immunodéprimée (souris AGR°/°, ne possédant pas de lymphocytes T et B, ni de cellules NK) confirment le rôle central des LT et du TNFα dans le développement de la lésion psoriasique et montrent que les CPA et les LT sont les principales sources de TNFα produit précocément lors du développement de la lésion de psoriasis [22]. Des greffes de peau non lésionnelle de patient psoriasique chez la souris AGR°/° sont le siège du développement spontané (sans injection de leucocytes du patient donneur de peau) et rapide (en 6 semaines) d’un psoriasis typique clinique et histologique qui est associé à la prolifération des lymphocytes T et a une production locale de TNFα. Comme la souris receveuse de la greffe n’a pas de LT et comme les LT présents en petit nombre dans la peau greffée ne sont pas capables de recirculer dans les organes lymphoïdes de la souris receveuse, la seule possibilité pour expliquer l’augmentation du nombre des lymphocytes est la prolifération des LT au sein de la peau greffée. Les LT proliférant dans la peau greffée sont pathogènes puisque leur déplétion par traitement anti-CD3 humain chez 178 Ann Dermatol Venereol 2006;133:174-80 Fig. 3. Rôle central du TNF-α dans le développement des plaques de psoriasis. Le TNFα via l’activation de la voie NF-κB est responsable de la production de nombreuses molécules inflammatoires induisant une cascade d’activation cellulaire, avec en particulier : 1. Augmentation de l’expression des molécules d’adhésion cellulaire (ICAM-1 et VCAM-1), qui induit le recrutement des leucocytes du sang. 2. Stimulation de la migration des cellules dendritiques vers le derme et les ganglions drainant via l’augmentation de l’expression du CD44. 3. Induction d’une prolifération des lymphocytes T in situ. 4. Prolifération accrue des kératinocytes. L’ensemble de ces phénomènes participent activement à la formation de la plaque de psoriasis. la souris greffée prévient le développement du psoriasis. Enfin les LT initialement présents dans le derme (LT CD4+ et CD8+) migrent progressivement dans l’épiderme où on retrouve une prédominance de LT CD8+. Les cellules productrices de TNFα dans ce modèle sont les cellules présentatrices d’antigène (CPA) épidermiques et dermiques et les LT. Les kératinocytes et les fibroblastes ne produisent pas de TNFα. Le traitement des animaux par anticorps anti-TNF (infliximab) ou par récepteur soluble du TNF (etanercept) prévient le développement de la lésion psoriasique et réduit la prolifération des LT. Ceci signifie que le TNFα est impliqué dans l’activation et la prolifération des LT résidents. Ces résultats montrent que la peau saine de patient psoriasique contient l’ensemble des effecteurs cellulaires (CPA et LT pathogènes) et moléculaires pour qu’une lésion de psoriasis se développe sans qu’aucun recrutement de leucocytes circulants ne soit nécessaire. La peau saine de patient psoriasique contient donc des LT mémoires susceptibles d’être activés sous l’influence d’un facteur initiateur, comme un traumatisme [2, 24]. Il est donc possible d’imaginer que la greffe représente le signal pro-inflammatoire (signal de danger) nécessaire pour activer les cellules cutanées dont les CPA qui vont alors présenter efficacement les « antigènes du psoriasis » aux LT. Le TNF produit par les CPA est un facteur important pour la prolifération des LT et leur migration du derme vers l’épiderme. Beaucoup d’inconnues persistent encore sur la nature des signaux produits par les cellules épidermiques responsables de l’activation des CPA, de la prolifération des LT et de leur at-
Page 1 and 2: Articles scientifiques Regards sur
Page 3: A. ROZIERES, F. BERARD, J.-F. NICOL
Page 7: A. ROZIERES, F. BERARD, J.-F. NICOL

Le TNF-α dans la physiopathologie du psoriasis - Inserm

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?