Le TNF-α dans la physiopathologie du psoriasis - Inserm

A. ROZIERES, F. BERARD, J.-F. NICOLAS
– L’activation des cellules cutanées résidentes, dont les kératinocytes,
aboutit à la production d’un ensemble de cytokines
inflammatoires (IL-1, TNF-α, IL-8) et de chimiokines.
– Cette « tempête cytokinique » permet le recrutement des
leucocytes du sang dans le derme puis l’épiderme et la constitution
de la réaction inflammatoire psoriasique responsable
de la prolifération accrue des kératinocytes.
RÉSEAU DE CYTOKINES DANS LE PSORIASIS
Le psoriasis est certainement la dermatose inflammatoire
chronique associée à la production la plus importante de cytokines
et chimiokines, ce qui a fait parler de tempête cytokinique
[3]. Les cytokines de type 1 (encore appellées Th1) sont
prédominantes et on retrouve une production accrue d’IFNγ,
de TNFα et d’IL-12 alors que les cytokines de type 2 (IL-4, IL-
5, IL-10) caractéristiques de l’inflammation de la dermatite
atopique ne sont retrouvées qu’à des taux très faibles [25]. Il
existe une synergie entre IFNγ et TNFα pour la production de
molécules d’adhérence (ICAM-1) et de chimiokines (IL-8 et
monocyte chemotactactic activating factor-1/MCAF-1).
Le TNF est une cytokine inflammatoire ubiquitaire
Le TNFα est une cytokine inflammatoire ubiquitaire qui agit
par l’intermédiaire de récepteurs membranaires sur la voie de
signalisation NF-κB. Le gène du TNFα est situé sur le chromosome
6 du génome humain.
Chez le sujet sain, l’injection intradermique de TNFα induit
rapidement l’activation des cellules endothéliales et un
infiltrat de neutrophiles et secondairement une migration
des cellules dendritiques épidermiques dans le derme ainsi
que le recrutement de LT CD4+ [26].
En dehors du psoriasis, le TNFα est en cause dans de nombreuses
maladies autoimmunes comme la polyarthrite rhumatoide,
la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
LE TNFα
Le TNFα existe sous forme sécrétée et sous forme transmembranaire.
Le TNF-α soluble est un homodimère de
17 kDa. Ce polypeptide de 17 kDa provient de la coupure de
la partie carboxy terminale du TNF-α transmembranaire qui
fait 26 kDa. Il est sécrété par les monocytes, les macrophages,
les mastocytes, les cellules musculaires lisses, les cellules
endothéliales, les cellules T et certaines cellules NK. Il a
de multiples activités soit pro-inflammatoire soit anti-inflammatoire,
joue aussi un rôle de facteur de croissance dans
la régénération physiologique. Au niveau cutané, le TNF-α
est produit par de nombreux types cellulaires comme les kératinocytes,
les lymphocytes, les fibroblastes, les monocytes
et les cellules dendritiques [2, 27]. Peu de choses sont connues
sur la fonction biologique du TNF-α transmembranaire,
mais il pourrait jouer un rôle dans des signaux
inflammatoire ou cytotoxiques dépendants de contacts cellulaires
[28].
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LES RÉCEPTEURS DU TNF-α
Ann Dermatol Venereol
2006;133:174-80
Il existe deux types de récepteurs au TNF, TNF récepteur de
type1 (CD120a, 55KD) et le TNF récepteur de type II
(CD120b, 75 KD). Ces deux récepteurs sont des glycoprotéines
avec un domaine riche en cystéine au niveau de la partie
Nterminale extracellulaire. TNF R1 est exprimé sur un grand
nombre de type cellulaire alors que le TNF R2 est présent essentiellement
au niveau des endothéliales et des cellules dérivant
de la lignée hématopoiétique. TNF R1 apparaît avoir une
expression constitutive dans la plupart des types cellulaires
alors que le TNF R2 semble être inductible [28]. Au niveau cutané,
le TNF R1 est exprimé au niveau des kératinocytes et des
cellules dendritiques des parties superficielles du derme, le
TNF R2 n’est pas exprimé au niveau de l’épiderme mais au
niveau des cellules dendritiques dermiques [27]. Une trimérisation
des récepteurs au TNF est nécessaire à la transduction
du signal induite par la liaison du TNF à son récepteur. L’activation
des récepteurs du TNF aboutit au recrutement des
TRAFs (Facteurs associé au récepteur du TNF) qui sont des
protéines induisant la transduction du signal et l’activation
des voies de signalisation intracellulaire et de transduction
NF-κB et AP-1. L’homologie importante du domaine intracellulaire
des TNF récepteurs et récepteur Fas explique que le
TNF puisse induire soit une activité cytotoxique soit une inhibition
de cette activité.
LA VOIE PRO-INFLAMMATOIRE NF-ΚB
L’inflammation induite par le TNF passe par l’activation de la
voie NF-κB qui fait suite à la liaison de la cytokine avec son récepteur
[29]. NF-κB est un hétérodimère constitué de deux
sous-unités p50 et p65 complexées avec son inhibiteur IκB.
IκB et NFκB sont localisés au niveau du cytoplasme. Lors de
la dégradation de IkB, NFκB est transloqué au niveau du
noyau, où il joue sa fonction de facteur de transcription de
nombreuses protéines inflammatoires ou impliquées dans
l’inflammation cutanée comme IL-1β, IL-2, IL-6, GM-CSF,
M-CSF, IL-8, MIP1α, ICAM-1, VCAM-1, E –Selectine et
IL2-récepteur. La translocation de NF-κB consécutive à la dégradation
IκB est secondaire à une stimulation par TNFα,
mais aussi par IL1β et IL-17. Ainsi, le TNF-α par l’activation de
la voie NF-κB induit la sécrétion de cytokines de l’inflammation
et l’expression de molécules d’adhérence cellulaire ce qui
aboutit à l’amplification du phénomène inflammatoire initial
(fig. 2). Dans ce contexte il est intéressant de noter que l’inhibition
de l’activation par la voie NF-κB par des inhibiteurs du
protéasome diminuent très fortement la production des cytokines
dépendant du TNF et améliorent les signes cliniques de
psoriasis dans un modèle animal [30].
TNF et psoriasis
Dès 1991, le TNFα a été placé au centre du schéma physiopathologique
du psoriasis aussi bien pour la phase d’induction
que de la chronicité de la maladie [31]. Des taux élevés de