& endocrinologie diabète endocrinologie diabète - CEDIFS

des lipoprotéines par Ruolto et al. [19]
associée à la normalisation de l’activité
de la LPL qui redevient comparable
aux témoins et à une amélioration
du transfert inverse du cholestérol
démontrée par une diminution de l’activité
de la CETP [4]. La synthèse hépatique
des protéines comme la SHBG
ou l’IGFF1, est, elle aussi, plus proche
de celle des témoins [20]. L’étude
EVADIAC portant sur son expérience
à 10 ans a confirmé la faisabilité et la
sécurité de la technique ainsi que les
indications retenues.
L’administration continue d’insuline
par voie péritonéale permet
une amélioration glycémique associée
à une stabilisation des glycémies,
particulièrement significative dans les
diabètes de type 1 instables. Les conséquences
à long terme de la normalisation
du métabolisme hépatique
tant sur la synthèse du glycogène, de
certaines protéines et de la composition
des lipoprotéines a peut-être un
impact sur les complications chroniques,
indépendant de l’amélioration
de l’équilibre glycémique.
Cette administration non régulée
ne permet pas d’obtenir une normalisation
des glycémies, par contre cette
voie d’administration mérite d’être
considérée associée à un capteur et des
algorithmes permettant de « fermer »
la boucle ; des résultats prometteurs
ont été publiés [21].
L’insuline administrée par voie
orale : problématique,
ptratégies et pssais cliniques
Une formulation d’insuline administrable
par voie orale est une perspective
prometteuse dans la gestion
du diabète ; elle permettrait une administration
portale de l’insuline et une
excellente acceptation par le patient.
Cependant, plusieurs obstacles
doivent être franchis afin d’assurer le
maintien de l’intégrité de l’insuline
jusqu’à son site d’action pharmacologique
(Figure 4). Dans un premier
temps, il faut assurer la protection
de l’insuline dans l’environnement
gastro-intestinal (pH, enzymes), puis
Administration orale
Dégradations chimiques
et biochimiques
(milieu gastro-intestinal)
Muco- et bio-adhésion
Absorption
permettre son transit au travers de
la couche de mucus et de l’épithélium
intestinal (étapes de mucoadhésion
puis bioadhésion et absorption)
pour qu’elle puisse être délivrée dans
la circulation portale. Une fois dans le
sang, la formulation doit être furtive
pour ne pas déclencher de réactions
immunitaires. Tout ceci doit permettre
d’obtenir une biodisponibilité suffisante,
un profil pharmacocinétique
type insuline lente ou rapide et une
faible variabilité inter- et intra-individuelles.
Diverses stratégies répondant
à ces contraintes font l’objet d’études
de recherche et précliniques.
Conférer une protection
gastrique
Les gélules gastrorésistantes sont
un recours pour protéger une formulation
contre les dégradations en milieu
gastrique. S’il est question de nanoparticules
d’insuline, l’enrobage direct
avec des polymères entériques peut se
faire.
Circulation sanguine Cibles
Promouvoir l’absorption
Il s’agit de perméabiliser l’épithélium
intestinal sans atteinte de l’intégrité
tissulaire au niveau du lieu
de passage de la formulation. Ainsi,
les sels biliaires et les acides gras qui
forment des micelles autour de l’insuline
augmentent la perméabilité
de la bicouche lipidique des cellules
intestinales. Le sodium N-[8-(2hydroxybenzoyl)amino]caprylate
(SNAC) facilite le transport passif
transcellulaire, ce qui augmente la
biodisponibilité de nombreux peptides
après administration per os [22]. Ce
promoteur d’absorption utilisé pour
l’administration orale d’insuline dans
la formulation « Eligen ® insulin » fait
actuellement l’objet d’essais cliniques
de phase II [23, 24].
Modifier chimiquement l’insuline
Un exemple de modification
chimique de l’insuline est donné par
NOBEX Corporation, USA [25-27].
Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Confrontations Endocrinologie-Diabétologie Sud Franciliennes • Mars 2012
Epiphélium intestinal
Système immunitaire
Dilution
Figure 4. Illustration récapitulant les différents types de barrières à franchir pour que l’insuline ingérée
atteigne ses cibles biologiques.
Les triangles donnent une représentation de la perte de molécules lors des différentes étapes (d’après
[46]).
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