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Tableau 1. Tableau récapitulatif des avantages et inconvénients des systèmes d’insulinothérapie proposés aujourd’hui aux diabétiques et des voies alternatives en cours de développement. L’administration d’insuline per os paraît prometteuse comme système idéal. Caractéristiques Voie d’administration Sous-cutanée (seringues, pompes) Utilisation simple, rapide, discrète activité physique non prévue) ou pathologiques (maladie intercurrente) [3]. Actuellement, la voie SC est la voie utilisée dans le traitement à long terme du diabète, la voie intraveineuse (IV) étant réservée aux situations aiguës. Les schémas actuels de type « basal-bolus » associent une insuline lente couvrant les besoins interprandiaux à une insuline rapide couvrant les repas, ils permettent une adaptation souple à la vie de tous les jours. L’infusion continue d’analogue rapide de l’insuline par voie sous-cutanée (CSII) permet une adaptation en temps réel des débits et de « coller » aux besoins physiologiques en insuline en particulier nocturnes (besoins faibles de minuit à 4 h, plus importants en fin de nuit, c’est l’actuel « gold standard » de l’insulinothérapie intensive, permettant une améliora- X Limitation des hypoglycémies sévères 1 er passage hépatique tion de l’HBA1C et une diminution des hypoglycémies, sévères ou non, par rapport au schéma « basal-bolus » [4]. La voie sous-cutanée présente plusieurs limites : une variabilité d’absorption intra-patient non négligeable malgré les progrès obtenus avec les analogues rapides ou lents, l’apparition de lipodystrophies qui modifient également l’absorption, l’apparition d’une insulino-résistance spécifiquement liée à l’absorption sous-cutanée et les allergies qui, heureusement, sont rares [4]. La voie intraveineuse permet une action rapide et des modifications de débits instantanés, elle est donc particulièrement adaptée aux situations aiguës où d’importantes doses d’insuline doivent être administrées rapidement. Elle nécessite une surveillance des glycémies capillaires très rappro- Pas de matériel Pas de piqûre Intra-péritonéale (pompe implantables) X X X X Pulmonaire X X Orale X X X X X Glucose (mg/dL) 240 22 200 180 160 140 120 100 80 60 40 * * * -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Sous-cutanée Intrapéritonéale Minutes Minutes chée et ne permet pas une utilisation à long terme [4]. Contrairement à la sécrétion physiologique d’insuline, l’administration par ces 2 voies entraîne une absorption périphérique dans un premier temps. L’insuline est physiologiquement sécrétée au niveau de la veine porte, ce qui permet un premier passage hépatique de celle-ci. De ce fait, la forte concentration en insuline au niveau du foie permet une bonne synthèse de certaines protéines comme les lipoprotéines, l’IGF1, le PAI1 et la SHBG, synthétisées sous le contrôle de l’insuline [4]. De la même façon, la synthèse de glycogène hépatique et la production de glucagon lors des hypoglycémies sont favorisées. La moitié de l’insuline synthétisée est extraite au niveau du foie. Une Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Confrontations Endocrinologie-Diabétologie Sud Franciliennes • Mars 2012 140 120 100 80 60 40 20 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Figure 1. Trouver une alternative à la voie SC pour améliorer l’équilibre glycémique : la voie IP d’insuline plus rapide et plus physiologique (d’après [45]). Insuline (μU/mL) * 7
administration portale permet une normalisation du métabolisme hépatique et une concentration périphérique d’insuline plus faible. A débits égaux, l’administration d’insuline intrapéritonéale entraîne une production hépatique de glucose plus faible que la voie intraveineuse, les concentrations d’insuline libre sont légèrement plus basses qu’en IV (Tableau 1) [4-7]. L’administration porte d’insuline est possible par voie intrapéritonéale et par voie orale. Une administration d’insuline humaine par voie intrapéritonéale permet une absorption portale aux environs de 90% comme l’a montré Bergman chez le chien [4]. L’extraction hépatique de 50% de l’insuline portale [8] permet à l’administration par voie IP d’insuline d’améliorer la sécrétion de glucagon, la production/élimination du glucose hépatique en réponse aux hypoglycémies [9] et, ainsi, de limiter les fluctuations glycémiques au cours de la journée [10]. L’administration d’insuline humaine par IP offre une cinétique insulinique plus rapide et plus reproductible à long terme qu’avec la voie SC (Figure 1) [11]. A l’heure actuelle, le seul système utilisé en clinique permettant l’administration d’insuline par voie IP au long cours est la pompe implantable. Le système permettant de relier une pompe externe à un catheter intrapéritonéal, le « Diaport » n’est plus utilisé [4] ; il présentait de nombreuses complications, comme des infections cutanées et des obstructions récurrentes de cathéters, il a néanmoins permis de démontrer une amélioration de l’équilibre glycémique comparée à l’infusion insulinique d’insuline utilisant de l’insuline humaine [12]. La mise au point de pompes implantables (Medtronic) composées d’un réservoir en titane, relié à un cathéter en silicone fixé au fascia musculaire, flottant librement dans la cavité péritonéale a permis de s’affranchir des infections cutanées et d’envisager un traitement à long terme fixé par la durée de vie de la batterie de la pompe (8 ans environs). Ces dispositifs sont programmés par télémétrie Insulinothérapie: les alternatives physiologiques à la voie sous-cutanée Point de fixation Point de fixation Point de fixation (Figure 2). L’utilisation de matériel implanté a rendu nécessaire la mise au point d’une insuline physiquement stable afin d’éviter la formation d’agrégats favorisée par la température élevée et l’agitation. Cette insuline actuellement mise au point par Sanofi Aventis, dont la concentration est de 400 U/ml permet un remplissage de la pompe tous les 45 jours. Malgré les améliorations techniques, des agrégats se forment et le système doit être » rincé » tous les 9 mois environs avec un produit basique, dissolvant ces agrégats. Les autres incidents sont essentiellement des encapsulations de cathé- ters (17 pour 100 années patients), des infections de poches (0,6 pour 100 années patients) et des pannes électroniques ou mécaniques de pompes (3,6 pour 100 années patients). La formation d’anticorps anti-insuline est souvent transitoire ; de rares cas de complications métaboliques ont néanmoins été rapportés. Ces anticorps semblent être corrélés à la présence d’agrégats. Heureusement, l’amélioration de la stabilité physique de l’insuline a amélioré l’anti-génicité de celle–ci. Malgré ces incidents, le traitement par infusion continue d’insuline péritonéale permet, par rapport à l’insulinothérapie intensive souscutanée, une amélioration significative de l’HbA1c (p0,001) [13] et des hypoglycémies sévères [14, 15]. Une meilleure qualité de vie [16] et l’absence de prise de poids sont également notées dans les études [14, 17]. L’amélioration du contrôle glycémique reste stable au long cours (Figure 3) [18] justifiant le recours à ce traitement dans les diabètes instables, les hypoglycémies sévères à répétition et les échecs de traitements par infusion sous-cutanée d’analogues rapides bien conduits. Sur le plan physiologique, il a été retrouvé dans les études cliniques, une normalisation de la composition 8 Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Confrontations Endocrinologie-Diabétologie Sud Franciliennes • Mars 2012 8-9 cm Orifice de remplissage Orifice latéral Cathéter (portion souscutanée) Point de fixation Cathéter (portion intra-abdominale Système électronique Système de régulation du débit 1.5 - 2 cm Orifice latéral de sortie du cathéter Figure 2. Schéma d’une pompe implantable. Hb1c (%) 9 8,5 8 7,5 7 Implantation Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 (n = 181) (n = 181) (n = 146) (n = 89) (n = 68) (n = 56) Niveaux d'HbA1c (%) 5.1-12.2 4.7-12.2 5.1-12.1 5.6-11 5.4-9.2 5.3-9.7 Figure 3. Evolution des HbA1C de la cohorte EVADIAC (Belicar Diabetes technology).
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