Plasticité synaptique à long terme

Enregistrement
électrophysiologique
Stimulation électrique
de l’axone
Transmission synaptique
Le potentiel d’action (PA) généré dans le neurone présynaptique
se propage dans l’axone
La dépolarisation de la terminaison axonale déclenche la libération
du neurotransmetteur
Le neurotransmetteur active des récepteurs postsynaptiques
en ouvrant des canaux membranaires perméables aux ions
Les courants ioniques générés modifient le potentiel de
membrane du neurone postsynaptique
(dépolarisation ou hyperpolarisation)
Potentiel ( mV)
Courant (pA)
Amplitude
EPSP
EPSC
Durée (ms)

mV
pA
Dépression
Plasticité synaptique:
Modification de l’efficacité de la transmission synaptique
EPSP
EPSC
Potentialisation

Plasticité à court terme Plasticité à long terme
milli secondes - minutes minutes - jours
Paired pulse facilitation
(PPF)
Paired pulse depression
(PPD)
milli secondes
Plasticité synaptique:
Modification de l’efficacité de la transmission synaptique
Post tetanic potentiation
(PTP)
Post tetanic depression
(PTD)
secondes
Long term potentiation
(LTP)
Long term depression
(LTD)

Facilitation
Plasticité synaptique à court terme
EPSP
Potentiels d’action présynaptiques

Dépression
Stimulation
présynaptique
Plasticité synaptique à court terme

Post tetanic potentiation
Amplitude
Plasticité synaptique à court terme
présynaptique

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes
Mécanismes
Présynaptiques
(facilitation et dépression)
Mécanismes
Postsynaptiques
(dépression)

Le Ca 2+ qui entre dans la terminaison
présynaptique par les canaux calcique
dépendent du voltage (VDCC) est
responsable de la libération du neurotransmetteur
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
VDCC
PA
La probabilité de libération du neurotransmetteur,
est proportionnelle à la quantité de Ca 2+ libre dans
la terminaison présynaptique
Ca 2+

Le Ca 2+ qui entre dans la terminaison
présynaptique par les canaux calcique
dépendent du voltage (VDCC) est
responsable de la libération du neurotransmetteur
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
VDCC
EPSP
Ca 2+
PA
PA
La probabilité de libération du neurotransmetteur,
est proportionnelle à la quantité de Ca 2+ libre dans
la terminaison présynaptique
Ca 2+
Le Ca 2+ libre augmente pendante une
activité présynaptique à haute fréquence

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
Mécanisme 1: un élargissement des PAs se produit pendant une activité à haute fréquence
ce qui détermine un augmentation de Ca 2+ dans la terminaison synaptique
Présynaptique
Postsynaptique
Debanne 2004
L’élargissement des PAs est due à
l’inactivation des canaux potassiques
pendant l’activité à haute fréquence
(Canaux K-type A)

Na +
Le PA est dû à l’ouverture séquentielle de canaux Na + et K +
Un stimulus dépolarise la membrane
Na +
K +
K +
ext
int
Vm en mV
+ 40
0
- 40
- 80
Temps (ms)

Na +
Le PA est dû à l’ouverture séquentielle de canaux Na + et K +
Na +
Na + Na +
K +
K +
K +
Si la dépolarisation atteint le seuil de - 40 mV, les
canaux Na + s’ouvrent ⇒ entrée d’ions Na + positifs
⇒ inversion de Vm
ext
int
Vm en mV
+ 40
0
- 40
- 80
seuil
Temps (ms)

Na +
Le PA est dû à l’ouverture séquentielle de canaux Na + et K +
Na +
Na + Na + Na + Na +
K +
+ K+
K
K +
ext
int
Vm en mV
+ 40
0
- 40
- 80
repolarisation
Temps (ms)
Les canaux Na+ s’inactivent très
rapidement.
Les canaux K + s’ouvrent à leur tour
sous l’effet de la dépolarisation ⇒
sortie d’ions K + . Comme l’intérieur
de l’axone perd des charges +, il
redevient négatif par rapport à
l’extérieur (repolarisation).

Na +
Le PA est dû à l’ouverture séquentielle de canaux Na + et K +
Na +
Na + Na + Na + Na +
K +
+ K+
K
K +
ext
int
Vm en mV
+ 40
0
- 40
- 80
hyperpolarisation
Temps (ms)
Avant que les canaux K + ne se
ferment sous l’effet de la
repolarisation, la sortie des ions K +
continue ⇒ hyperpolarisation de la
membrane.
Na + Na +
K +

Na +
Le PA est dû à l’ouverture séquentielle de canaux Na + et K +
Na +
Na + Na + Na + Na +
K +
K + K+
K +
ext
int
+ 40
0
- 40
- 80
Activation des canaux K +
Vm en mV
Retour au potentiel de repos.
Inactivation des canaux K +
Temps (ms)
Na + Na +
K +

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
Mécanisme 2: Le Ca 2+ produit par les premiers PAs est tamponné par des protéines du cytoplasme
(Calcium binding protein ; ex. Calbinding-D28K; parvalbumine)
Calcium binding protein (CBP)
1 er potentiel d’action
1 er EPSP
PA
Une partie du Ca 2+ est séquestré par les CBP
2 em potentiel d’action
2 em EPSP
PA
Les CBP sont saturés. Tout le Ca 2+ participe à la
libération du neurotransmetteur

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
Mécanisme 3: Une partie du Ca 2+ n’arrive pas à être extrudé avant l’arrivée des PAs suivants
(Ca 2+ résiduelle)
Na +
Ca 2+
1er potentiel d’action
+ 2+
Na -Ca excanger
ER
PA
Mitocondre
2+
Ca ATPase
Le Ca 2+ entré par les VDCC est
extrudé par les transporteurs du Ca 2+
Ca 2+ ATPase
Na + -Ca 2+ exchanger ( 3 Na + par 1 Ca 2+ )
EPSP

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
Mécanisme 3: Une partie du Ca 2+ n’arrive pas à être extrudé avant l’arrivé des PAs suivants
(Ca 2+ résiduelle)
Na +
Ca 2+
+ 2+
Na -Ca excanger
ER
PA
Mitocondre
En fonction de la vitesse d’extrusions, du
Ca 2+ peut rester dans la terminaison au
moment de l’arrivée du PA suivant
2+
Ca ATPase

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (facilitation)
Mécanisme 3: Une partie du Ca 2+ n’arrive pas à être extrudé avant l’arrivé des PAs suivants
(Ca 2+ résiduel)
Na +
Ca 2+
2nd potentiel d’action
+ 2+
Na -Ca excanger
ER
PA
Mitocondre
L’entré de Ca 2+ déclenché par le PA suivant
s’additionne au Ca 2+ résiduel. Cela augmente
la quantité de neurotransmetteur libéré
(par rapport au PA précédent).
2+
Ca ATPase
EPSP

Na +
Ca 2+
Canal Na
+
Canal Ca 2+
Le PA produit l’entrée de Na +
par les canaux Na
Espace
extracellulaire
Na+-Ca 2+ exchanger
+ 2+
Na -Ca excanger
Espace
intracellulaire
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (PTP)
PA
Avec une faible [Na + ] intracellulaire l’échangeur Na + -Ca 2+
fait sortir le Ca 2+ et entrer le Na +

Na +
Ca 2+
Canal Na
+
Canal Ca 2+
Le « tetanus » produit une accumulation
des ions Na +
Espace
extracellulaire
+ 2+
Na -Ca exchanger
Espace
intracellulaire
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (PTP)
PA
Avec une [Na + ] intracellulaire élevé l’échangeur Na + -Ca 2+
inverse son activité

Activité à haute fréquence
prolongée (Tetanus)
Accumulation de ions Na +
Inactivation/inversion
échangeur Na + -Ca 2+
Accumulation de Ca2+
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (PTP)
Post tetanic potentiation

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (dépression)
Mécanisme1: L’inactivation de canaux Na + réduit les PAs présynaptiques
Réduction des PAs
présynaptiques
Dépression de la
transmission postsynaptique

Mécanisme2: Déplétion du neurotransmetteur
Readily Releasable Pool
Ensemble de vésicules de
neurotransmetteur ancré à la
membrane prêtent à être libéré
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (dépression)

Mécanisme2: Déplétion du neurotransmetteur
Readily Releasable Pool avant le 1 er PA
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (dépression)
Reserve pool
1 er PA
EPSP
PA
La libération du neurotransmetteur
est proportionnel au Readily Releasable Pool

Mécanisme2: Déplétion du neurotransmetteur
Reserve pool
Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes présynaptiques (dépression)
Le Readily Releasable Pool est réduite après
la libération
2 em PA
EPSP
PA
La libération du neurotransmetteur
est réduite

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes postsynaptiques (dépression)
Mécanisme3: Activation des auto récepteurs métabotropiques
L’activation des récepteurs GABA B , qui est activé par le GABA libéré pendant le 1 er PA,
réduit la probabilité de libération de GABA pendant le 2nd PA
2nd 1st Stimulus
GABA B
GABA A
Cl -
1st stimulus 2nd stimulus
50 pA
100 ms
L’activation des GABA B active une voie de signalisation intracellulaire qui abouti
à l’inactivation de canaux calciques présynaptiques
Crt
CGP
35348

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes postsynaptiques (dépression)
écanisme1 : Désensibilisation des récepteurs postsynaptiques
les récepteurs activés par les neurotransmetteurs
libérés pendant le 1 er PA sont désensibilisés
Moins des récepteurs sont activés
pendant le 2 nd PA

Plasticité synaptique à court terme
Mécanismes postsynaptiques (dépression)
Mécanisme 2 : Saturation des récepteurs postsynaptique
es neurotransmetteurs libérés pendant le 1 er PA
restent liés aux récepteurs
Moins des récepteurs sont activés
pendant le 2 nd PA

Plasticité synaptique à court terme
Rôle fonctionnelle
Plusieurs mécanisme de plasticité à cour terme peuvent
coexister dans la même synapse
La plasticité à court terme change en fonction
des différentes conditions environnementales:
Le type de synapse
La fréquence d’activation
Facteurs modulatoires
La plasticité synaptique permet de modifier de
façon dynamique les propriétés
de la transmission synaptique
Climbing fiber (cervelet)
Parallel fiber (cervelet)
Shaffer collateral (hippocampe)

La plasticité à court terme permet
de filtrer les signaux qui passent du
neurone présynaptique au neurone
postsynaptique
Plasticité synaptique à court terme
Fonction
(Filtrage de l’information neuronale)
PA présynaptiques
Facilitation (high pass filter)
PA postsynaptiques
Depression (low pass filter)
PA postsynaptiques
Seuil pour la gﾎnﾎration des PA
Seuil pour la gﾎnﾎration des PA

Climbing fiber (cervelet)
Parallel fiber (cervelet)
Shaffer collateral (hippocampe)
Plasticité synaptique à court terme
Rôle fonctioenelle
(Filtrage de l’information neuronale)
Low-pass filter (activité du neurone présynaptique < 10 Hz)
High-pass filter (activité du neurone présynaptique > 20 Hz)
Band-pass filter (2 Hz > activité du neurone présynaptique < 30 Hz)

Plasticité synaptique à court terme

Plasticité synaptique à long terme
Changement persistant de l’efficacité de la transmission synaptique
entre deux ou plusieurs neurones
Modification de la connectivité du réseau neuronale
Base cellulaire de la mémoire

Plasticité synaptique à long terme
Base cellulaire de la mémoire
(évidences expérimentales)
-Les altérations de la plasticité synaptique sont associé à des altérations
des processus mnésiques
-Certaines formes de mémoires produisent de la plasticité synaptique

Plasticité synaptique dans les processus
de mémoire implicite (procédurale)
Acquisition et l'utilisation de compétences motrices
(processus inconscients)
Aplysie
limace de mer
Plasticité synaptique à long terme
Plasticité synaptique dans les processus
de mémoire explicite (déclarative)
Souvenir des expériences et informations acquises
(processus conscients)
Hippocampe

Plasticité synaptique à long terme
Manteau
Sensibilisation de l’aplysie
Branchie
Stimulation
tactile
La stimulation tactile du siphon produit
la rétraction du siphon lui-même
et de la branchie
Stimulation
tactile
Shock
électrique
à la queue
Un shock électrique (stimulation douloureuse)
de la queue augment la réponse de rétraction, produit
par les stimulations tactiles suivantes.
(Sensibilisation)
La durée de la sensibilisation est fonction des nombre de chocs reçus par la limace:
4 chocs électriques : sensibilisation à court terme
4 trains de chocs électriques: sensibilisation à long terme
D’âpres Kandel; Science 2001

Queue
Plasticité synaptique à long terme
Sensibilisation de l’aplysie mécanismes neuronales
Neurones sérotoninergiques activés
par le choc électrique
Branchie
Neurones sensoriels activés
par la stimulation du siphon
Neurones moteurs activés
par les neurones sensoriels
Le phénomène de sensibilisation est due à l’augmentation de l’efficacité synaptique
au niveau des synapses entre les neurones sensoriels et moteurs
Induite par l’action des neurones sérotoninergiques sur les neurones sensoriels

EPSP
Plasticité synaptique à long terme
Sensibilisation de l’aplysie : mécanismes nerveux
Sensibilisation à court terme
- La 5HT active adenylate cyclase qui
produit l’AMP cyclique (cAMP)
- Le cAMP active la protéine kinase A
(PKA) qui phosphoryle et inactive les
canaux K + (élargissement de PAs).
La PKA agit aussi sur la
libération du neurotransmetteur

Plasticité synaptique à long terme
Sensibilisation de l’aplysie : mécanismes nerveux
Sensibilisation à long terme
-Avec la stimulation répétée des
récepteurs 5HT, la PKA phosphoryle
la protéine MAPK qui entre dan le noyau
ou phosphoryle et active le facteur
de transcription CREB qui favorise la
transcriptions des gènes sous le promoteur
CRE ( cAMP Réponses Element)
-L’expression du gène précoce
pur l’Ubiquitaire Hydrolase amène à la
dégradation de la sous-unité régulatrice de
la PKA( PKA activé de manière constitutive)
-L’expression des gènes tardifs
entraine des modifications structurales
qui augmentent l’efficacité synaptique
(augmentation des varicosités synaptiques)
La sensibilisation à long terme nécessite la synthèse de nouvelles protéines

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dan l’hippocampe; CA1
1- La réponse synaptique, générée par la stimulation électrique
des collatérales de Schaffer :
l’amplitude des EPSPS est stable au cours du temps
2- Une bref train de stimulation à haute fréquence « Tetanus »
est produit sur les collatérales de Schaffer
3- La réponse synaptique est augmentée après le « Tetanus »
D’âpres Hammond; Cellular and Molecular Neurophysiology

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dans l’hippocampe; CA1
La duré de la LTP dépend de l’intensité du Tetanus (nombre de trains)
Un train induit une LTP de courte durée (quelques heures), LTP précoce
Quatre trains induisent une LTP de longue durée (plusieurs jours); LTP tardive
La phase tardive de LTP dépende de la PKA, du facteur CREB et de la synthèse de nouvelle protéines
D’âpres Kandel; Science 2001

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dans l’hippocampe; CA1
LTP est spécifique : seule la synapse qui reçoit le tétanus est potentialisée
D’âpres Hammond; Cellular and Molecular Neurophysiology

Plasticité synaptique à long terme
Background théorique
Postulat de Hebb dans la formation des processus de mémoire « stabilisation des ensembles neuronaux »
(Donald Hebb;1949):
Quand l’activité du neurone A contribue de manière répétée à la génération des PAs dans le neurone B
la connectivité fonctionnelle entre A et B est renforcée
A B
Pré Tetanus
Post Tetanus
Tetanus
L’activité du neurone A fa décharger le neurone B

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dan l’hippocampe; CA1
La plasticité synaptique dans la région CA1 est de type Hebbian
Seule la synapse qui fait décharger le neurone postsynaptique est potentialisée

Ion Mg +
Glutamate
Ion Ca 2+
Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dan l’hippocampe; CA1
Les récepteurs N-methyl D-aspartate (NMDA) sont des détecteurs de la coïncidence
de l’activation pre et post synaptique
- - - - - - - - - - - - - - -
++++++
Dépolarisation
postsynaptique
++++++
++++++
- - - - -
++++++
Plasticité synaptique

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dan l’hippocampe; CA1
L’antagoniste du récepteur NMDA D-2-Amino-5-phosphonovalerate (D-APV)
empêche l’induction de la LTP dans la région CA1 de l’hippocampe

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dans l’hippocampe; CA1
Dans des souris transgéniques dont les courants NMDA sont plus grands la LTP est augmentée
Curant NMDA control
Curant NMDA transgénique ( sous-unité NR2B augmenté)
La LTP est plus grande dans les souris transgéniques Une stimulation à faible fréquence induit la LTP dans les souris
Souris control Souris transgéniques
transgéniques
D’âpres Tang; Nature 1999

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Potentiation (LTP) dans l’hippocampe; CA1
Les souris transgénique pour le récepteur NMDA ont une plus grande rétention de mémoire de l’information
Son
(Stimulus conditionnel)
Immobilisation conditionné ( %)
choc électrique
( Stimulus inconditionnel)
Immobilisation par la peur
(Réponse conditionné)
D’âpres Tang; Nature 1999

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Depression (LTD) dans l’hippocampe; CA1
Une LTD peut être induite par une stimulation répétée à faible fréquence (1 Hz)
D’âpres Dudek ; PNAS 1992

Plasticité synaptique à long terme
Long Term Depression (LTD) dans l’hippocampe; CA1
La LTD dépend elle aussi de l’activation des récepteurs NMDA
D’âpres Dudek ; PNAS 1992

Plasticité synaptique à long terme
LTP Vs LTD dans l’hippocampe; CA1
La forme de plasticité (LTP/LTD) dépend de la concentration de Ca 2+ produit par la stimulation
Stimulation à faible fréquence
LTD
Stimulation à haute fréquence
LTP

Modification de la probabilité de libération du
neurotransmetteur
Modifications structurales
Changement du nombre de connexions
synaptiques
Plasticité synaptique à long terme
Site d’expression
Modification du nombre ou des propriétés des récepteurs
actives par le neurotransmetteur ( ex. perméabilité affecté par la phosphorylation)
Expression présynaptique
Expression postsynaptique

Plasticité synaptique à long terme
Messagers rétrogrades impliqués dans l’expression présynaptique
Augmentation de Ca 2+
Induction postsynaptique
de la plasticité
Expression présynaptique
de la plasticité
Brain Derived Neurotropic Factor
( BDNF)

Plasticité synaptique à long terme
Spike Timing Dependent Plasticity ( STDP)
Postulat de Hebb: quand la décharge du neurone B suit la décharge du neurone A
la connexion entre A et B est renforcée
Stimulation électrique
du neurone A
Enregistrement et
stimulation électrique du neurone B
EPSP
Markram et al 1997; Science
Be & Poo 1998, J Neuroscience

Plasticité synaptique à long terme
Spike Timing Dependent Plasticity ( STDP)
Postulat de Hebb: quand la décharge du neurone B suit la décharge du neurone A
la connexion entre A et B est renforcée.
Quand la décharge du neurone B précède celle du neurone A
la connexion entre A et B est affaiblie.

Modification de la probabilité de libération du
neurotransmetteur
Modifications structurales
Changement du nombre de connexion
synaptiques
Plasticité synaptique à long terme
Site d’expression
Modification du nombre ou des propriétés des récepteurs
activés par le neurotransmetteur ( ex. perméabilité affectée par phosphorylation)
Expression présynaptique
Expression postsynaptique

Plasticité synaptique à long terme
Messagers rétrogrades impliqués dans l’expression présynaptique
Augmentation de Ca 2+
Induction postsynaptique
de la plasticité
Expression présynaptique
de la plasticité
Oxyde nitrique (NO)
Brain Derived Neurotropic Factor
( BDNF)
Endocannabinoïdes

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
Activité neuronale
Libération de
BDNF
Le BDNF est une protéine (≈ 29 kDa) qui fait partie de la famille des neurotrophines

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
Le BDNF est nécessaire pour l’expression de la LTP dans l’hippocampe
Pang et al Science 2004

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
L’infusion de BDNF induit une LTP in vivo
Canula d’infusion
D’âpres Bramham 2005

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
Un déficit d’apprentissage est associé à une réduction de la libération de BDNF

2
Potentiels d’action rétro-propagés
3
Activation des récepteurs
métabotropiques ( mGluR, GABA B )
Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
GABA B -R
AMPA-R
1
Activation des récepteurs
Glutamatergique
( AMP, NMDA)

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
Activité neuronale
Plasticité synaptique
Libération de
BDNF

Uncaging du glutamate sur une épine
dendritique
Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
L’activation concomitante d’une épine dendritique
avec la génération de PA dans le neurone postsynaptique
produit une augmentation du volume de l’épine
( plasticité structurale)
D’âpres Tanaka et al Science 2008

Uncaging du glutamate sur une épine
dendritique
Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
La plasticité structurale des épines est
dépendante du BDNF
K252a inhibiteur du récepteur du BDNF TrKB
TrkB-FC immunoglobuline qui piège le BDNF
extracellulaire
D’âpres Tanaka et al Science 2008

BDNF
Uncaging du glutamate sur une épine
dendritique
Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
La plasticité peut être obtenue en absence des
PAs si du BDNF exogène est ajouté
Asinomycin = inhibiteur de la synthèse protéique
D’âpres Tanaka et al Science 2008

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
Les potentiels d’action rétro-propagés déclenchent une libération de BDNF dendritique
BDNF-GFP
Time lapse fluorescence Imaging
BDNF-GFP
Control Post stimulation
Neurone expriment le BDNF conjugué à une
protéine fluorescente

Plasticité synaptique à long terme
Rôle du BDNF
Le BDNF libéré par les PAs qui rétro- propagent dans les dendrites agit comme indicateur de coïncidence
entre l’activité pré et post synaptique