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<strong>Physio</strong>logie des régulations<br />
BI 632 <strong>L3</strong><br />
<strong>Cours</strong> 3<br />
Christophe Porcher<br />
Christophe.porcher@univ-amu.fr<br />
Institut de Neurobiologie de la Méditerranée - INSERM U901<br />
http://www.inmed.univ-mrs.fr/
La régulation de la glycémie<br />
1. Synthèse et dégradation du glucose<br />
2. Régulation du taux de glucose circulant<br />
3. Mécanismes d’absorption du glucose
Le glucose est un élément énergétique obligatoire<br />
Certains tissus sont totalement gluco-dépendants :<br />
1. Le cerveau<br />
2. La rétine<br />
3. L’épithélium des gonades<br />
4. Les hématies<br />
Les repas sont des apports intermittents, mais la glycémie reste stable<br />
dans le temps (système réglé).<br />
La régulation de la glycémie met en jeu le système hormonal, ainsi<br />
que plusieurs organes (foie et pancréas principalement).<br />
Cette régulation fait partie des processus de maintien de l'homéostasie<br />
au sein de l'organisme.
Définition de la glycémie :<br />
Concentration plasmatique en Glucose<br />
4,5 et 6,5 mmol/l<br />
ou 0,8-1g/l<br />
La régulation de la glycémie est assurée par les<br />
sécrétions endocrines du pancréas qui pénètrent dans<br />
le flot sanguin par la veine mésentérique.
La glycémie est une variable régulée par voie hormonale<br />
Les hormones pancréatiques jouent un rôle prépondérant :<br />
Autres hormones :<br />
Insuline : action hypoglycémiante<br />
Glucagon : action hyperglycémiante<br />
• GH et ACTH (Antéhypohyse)<br />
• Glucocorticoïdes (Cortex surénallien )<br />
• Adrénaline (Médullosurrénale)<br />
• T3 et T4 (Thyroïde)
Evolution de la sécrétion d’insuline et de glucagon<br />
en fonction de la glycémie
Après un repas (état post-prandial) : l’insuline domine<br />
Insuline : hormone de la phase alimentaire glycogénogenèse
A jeun : le glucagon domine<br />
Glucagon : hormone du jeûne glycogénolyse
Rappel sur le métabolisme du glucose
La glycolyse : mécanisme de régénération de l'ATP<br />
ATP: la monnaie unique de l'économie énergétique cellulaire
1. Glycolyse : dégradation du glucose<br />
La glycolyse se déroule dans le cytosol de la cellule<br />
Elle transforme le glucose (sucre 6 carbones) en 2 acides pyruviques<br />
(sucre 3 carbones) et permet la fabrication de 2 ATP.<br />
Les 2 molécules de pyruvate seront par la suite transformées soit par le<br />
cycle de Krebs (aérobiose), soit par fermentation (anaérobiose).
2. Glycolyse : le cycle de KREBS<br />
Le cycle de Krebs (8 étapes) dégrade un dérivé de l'acide pyruvique<br />
(l'acétyl-CoA) en dioxyde de carbone (CO 2 ) et ATP.<br />
1 mol glucose = 2 mol CO 2 , 4 mol NADH + H + , 1 mol FADH 2 et 1 mol ATP<br />
La réduction des coenzymes NAD et FAD par la chaîne respiratoire
3. Glycolyse : la chaîne de transport d’électrons<br />
Les coenzymes réduits (NADH + H+ et FADH2) vont êtres réoxydés par la chaîne<br />
respiratoire.<br />
L'accumulation de protons produite lors du transport d'électrons le long d'une chaîne<br />
de molécules (réactions d'oxydo-réduction) fait fonctionner l'ATP synthétase.<br />
n.b.: cyanure et monoxyde de carbone sont des poisons métaboliques qui inhibent<br />
la chaîne de transport des électrons
4. Glycolyse : la phosphorylation oxydative<br />
90% de l'ATP<br />
engendrée par la<br />
respiration.<br />
L’ATP synthétase utilise l’énergie libérée par le gradient électrochimique<br />
des protons pour fabriquer de l'ATP par l'ajout d'un groupement<br />
phosphate à l'ADP.
Respiration cellulaire aérobie : bilan<br />
• Carburant : glucose, acides gras ou autres molécules<br />
organiques (acides aminés, corps cétoniques)<br />
• chez les animaux, il provient de la digestion et est amené par la<br />
circulation sanguine.<br />
• Comburant : l'oxygène<br />
• il est extrait de l'air par la ventilation pulmonaire et est amené à la<br />
cellule par la circulation sanguine, fixé sur l'hémoglobine des hématies.<br />
La réaction globale pour le glucose est :
Néoglucogenèse<br />
(gluconéogenèse ou néoglycogenèse)<br />
C’est l’inverse de le glycolyse<br />
C’est la synthèse du glucose à partir de<br />
précurseurs non-glucidiques (acides aminés,<br />
lactate, glycérol).<br />
Seul le foie et le rein peuvent convertir le<br />
Glucose 6-phosphate en Glucose
La glycogénogenèse<br />
La glycogénogenèse est la voie métabolique qui permet, dans le foie et<br />
le muscle, la synthèse de glycogène à partir du glucose.<br />
But : mise en réserve du glucose issu d'une alimentation riche en<br />
glucides.<br />
Le mécanisme qui aboutit à la synthèse du glycogène à partir d'un<br />
nombre important de molécules de glucose est résumé par la formule :<br />
Glycogene<br />
Glucose<br />
Glycogenogenese
La glycogénogenèse<br />
Cette synthèse se fait en présence de plusieurs enzymes, dont la<br />
synthétase dans le foie et dans les muscles.<br />
Elle permet d'éviter, après la digestion, l'accumulation du glucose dans le<br />
sang (hyperglycémie).<br />
Le glycogène est osmotiquement inactif et évite à une cellule gorgée de<br />
glucose d'exploser.<br />
La glycogénogenèse est stimulée par l'insuline.<br />
Glycogene<br />
Glucose<br />
Glycogenogenese
Glycogénogénèse : schéma général<br />
Enzyme<br />
branchant<br />
Glucose (sang/lymphe)<br />
Glucokinase<br />
Glucose-‐6-‐phosphate<br />
Amylopec6ne<br />
Glycogène<br />
glycogène<br />
synthétase<br />
la glycogène synthétase est inhibé par le glucagon (ou l’adrénaline). Son<br />
activité est alors dépendante d’un taux élevé de glucose 6-phosphate<br />
(moins active)<br />
L’insuline stimule la glycogène synthétase et l’activité de l’enzyme<br />
redevient indépendante du taux de glucose 6-phosphate (plus active).
La glycogénolyse est la production de glucose à partir de l'hydrolyse du<br />
glycogène.<br />
Elle permet d'obtenir des molécules de glucose-6-phosphate qui peuvent<br />
fournir de l'énergie sous forme d'ATP, ou être déphosphorylées par une<br />
glucose-6-phosphatase (foie, rein) pour fournir du glucose.<br />
Ce glucose libre permet alors de maintenir la glycémie<br />
à une valeur proche de 0,8 g/L.<br />
Elle s'oppose à la glycogénogenèse,<br />
mais comme la néoglucogenèse,<br />
elle est stimulée par le glucagon<br />
au niveau du foie et par l'adrénaline<br />
au niveau du muscle et inhibée<br />
par l'insuline.<br />
La glycogénolyse
La glycogénolyse dans les cellules hépatiques<br />
Glycogène<br />
Glucose-‐6-‐phosphate<br />
glycogène<br />
phosphorylase<br />
Glucose-6<br />
phosphatase<br />
Glucose (sang/lymphe)<br />
Dans le foie, la glycogénolyse se prolonge par la glucose-6-phosphatase<br />
qui libère le glucose dans la circulation.
La glycogénolyse dans les neurones<br />
et les cellules musculaires<br />
Glycogène<br />
glycogène<br />
phosphorylase<br />
Glucose-‐6-‐phosphate<br />
Glycolyse<br />
Utilisation<br />
intracellulaire<br />
Dans les neurones et les muscles, le glucose-6-phosphate est le substrat<br />
de la glycolyse.
Les organes/tissus impliqués dans le métabolisme du glucose
Le foie<br />
Le foie est l'organe le plus volumineux du corps humain. Il pèse environ 2 kilos<br />
dont 800 grammes de sang. Il se situe dans la loge sous-phrénique droite de la<br />
cavité abdominale.
L’ apport de sang au foie et aux hepatocytes:<br />
La vascularisation afférente du foie est double.<br />
L'artère hépatique fournit l'oxygène et<br />
nutriments nécessaires aux multiples<br />
activités hépatiques. Elle provient de<br />
l'aorte.<br />
La veine porte hépatique, véhicule<br />
le sang du tractus digestif, de la<br />
rate, et des sécrétions endocrines<br />
du pancréas.
L’absorption des monosaccharides à travers la paroi intestinale<br />
1. Pompe Na + /K +<br />
2. Transporteur GLUT5<br />
3. Symporteur SGLT1<br />
4. Transporteur GLUT4
La réabsorption du glucose dans le tube contourne proximal du rein<br />
1. Symporteur<br />
2. Transporteur GLUT<br />
3. Pompe Na + /K +
• C’est une glande exocrine et endocrine<br />
Un • La mélange partie de exocrine tissu exocrine sécrète dans et endocrine le duodénum<br />
La • partie La partie exocrine endocrine vide ces sécrète sécrétions l'insuline dans et glucagon le duodénum dans le sang<br />
La partie endocrine sécrète l'insuline et le glucagon dans le sang
Le pancréas
Le pancréas endocrine<br />
Les îlots de Langerhans sont des<br />
cellules endocrines (produisant<br />
des hormones) du pancréas<br />
regroupées en îlots disséminés<br />
entre les acinus séreux (cavités<br />
arrondies débouchant sur le canal<br />
pancréatique)
Somatostatine<br />
Glucagon<br />
Immunohistochimie des îlots de Langerhans<br />
Insuline
Structure de l’insuline et du glucagon<br />
L'insuline est une hormone<br />
constituée de 2 chaînes<br />
polypeptidiques reliées entres elles<br />
par 2 ponts disulfures et 1 pont<br />
disulfure intrachaîne dans la chaine<br />
A. La chaîne A a 21 acides aminés et<br />
la chaîne B a 30 acides aminés.<br />
Le glucagon est un polypeptide<br />
composé de 29 acides aminées.<br />
On parle d'hormone peptidique.
La cellule β (repos) du pancréas endocrine
Mécanisme de sécrétion de l’insuline
Mécanisme de sécrétion de l’insuline
L’insuline (cellules ß du pancréas endocrine)<br />
Les cellules ß du pancréas sécrètent l’insuline = Glucose circulant<br />
Les cibles de l’insuline sont : les muscles (cellules musculaires), les<br />
tissus adipeux (cellules adipeuses) et le foie (les hépatocytes).
Tissus cibles de l’insuline
L’insuline induit l’insertion de GLUT 4 dans la membrane des cellules<br />
adipeuses et musculaires<br />
GLUT-4 est un transporteur de glucose stocké dans des vésicules<br />
cytoplasmiques.<br />
L’insuline induit le mouvement des vésicules et l’insertion de GLUT 4 dans<br />
la membrane
Effet sur le tissu musculaire
Effet sur le tissu adipeux<br />
1 - stimulation de l’expression de Glut4<br />
2 - Stimulation de la synthèse de triglycérides<br />
3 - Stimulation d’enzymes : pyruvate deshydrogénase, Acétyl-coA<br />
carboxylase, Glycérolphosphate acyltransférase
L’insuline induit l’absorption du glucose en stimulant la glucokinase dans les<br />
hepatocytes<br />
L’insuline stimule la glucokinase pour diminuer la [glucose] intracellulaire.<br />
Le glucose est transporté par GLUT-2 vers l’intérieur de l’hépatocyte.
L’insuline induit l’absorption du glucose en stimulant la glucokinase<br />
dans les hépatocytes
A l’état absorptif, l’insuline favorise le métabolisme<br />
du glucose dans les cellules
Le glucagon empêche l’hypoglycémie<br />
[glucose] < 1 g/l : la sécrétion de glucagon , insuline <br />
Le glucagon :<br />
glycogénogenèse<br />
$ glycogénolyse<br />
néoglucogenèse.
Glucagon (Cellules alpha du pancréas endocrine)<br />
1. [glucose] dans le sang<br />
2. glycogénogenèse et glycogénolyse<br />
3. néoglucogenèse dans les hépatocytes<br />
4. lipogenèse et lipolyse<br />
5. production de corps cétoniques
Mécanisme d’action/ transduction et voies de signalisation<br />
Le glucagon active la voie de l’AMPc
Mécanisme d’action du glucagon
Réponse endocrine à l’hypoglycémie
Intéractions au niveau du pancréas : mécanismes paracrines
Le diabète sucré : diabète du Type 1 (dépendant de l’insuline)<br />
Maladie auto-immune où le système immunitaire détruit les cellules bêta du<br />
pancréas. Ce type de diabète concerne 10 % de tout les diabétiques.<br />
La symptomatologie clinique apparaît lorsqu’il ne reste plus que 10-20% de<br />
cellules fonctionnelles et que l’insulinémie est insuffisante pour maintenir la<br />
glycémie dans les valeurs normales
Le diabète sucré<br />
Diabète du Type 2 (indépendant de l’insuline ou insulino-resistant)<br />
C’est la forme la plus commune du diabète (90% des diabétiques). Ce type<br />
de diabète est caractérisé par une résistance à l'insuline avec un niveau<br />
d’insuline normale.<br />
Hyper-insulinisme et diminution de l’insulino-sécrétion<br />
L’insulino-résistance hépatique ( néoglucogenèse) et musculaire (<br />
utilisation du glucose) provoque une glycémie qui stimule les cellules β<br />
des îlots de Langherans responsables d’un hyperinsulinisme (la glycémie a<br />
jeun est donc normale).<br />
Après plusieurs années, la sécrétion d’insuline , la glycémie et le diabète<br />
s’installe.<br />
C’est une maladie à caractère fortement génétique mais la manière de vivre,<br />
le poids supplémentaire, l'inactivité, l'hypertension et un mauvais régime sont<br />
des facteurs majeurs entraînant son développement.
Dépistage du diabète type 2 : tolérance au<br />
glucose (résistance à l’insuline)<br />
A T0, le sujet consomme une boisson riche en glucose. Chez le diabétique, la<br />
[glucose] reste élevée au dessus de 200 mg/dL après 2 heures. Si [glucose]<br />
descend au dessous de 150 mg/dL, le sujet ne présente pas de diabète.
Résumé<br />
L’ingestion de nourriture permet l’apport de glucides, protéines et<br />
graisses pour le métabolisme.<br />
• L’insuline contrôle les activités anaboliques des cellules et le transport<br />
de glucose dans ces cellules. Elle empêche l’hyperglycémie<br />
• Le glucagon contrôle les activités cataboliques et empêche<br />
l’hypoglycémie
L’action de l’insuline domine pendant la période post-prandiale
L’action du glucagon domine pendant la période de jeûne
Le contrôle hormonale de la glycémie par les surrénales<br />
Les hormones surrénaliennes :<br />
Cortisol<br />
Adrénaline
Origine cellulaire et biosynthèse des hormones surrénaliennes :<br />
cortisol et adrénaline<br />
La zone corticale ou cortico-surrénale<br />
produit le cortisol et la zone médullaire<br />
ou médullo-surrénale de la glande<br />
sécrète l’adrénaline (~80%) et la<br />
noradrénaline (~20%)
Les deux grandes voies neuro-endocrines impliquées dans<br />
la régulation de la glycémie<br />
La sécrétion du cortisol est sous<br />
le contrôle de l’axe hypothalamo-<br />
hypophysaire (CRH/ACTH).<br />
La sécrétion de l‘adrénaline (et<br />
NA) est sous le contrôle du système<br />
sympathique
Mécanisme d’action/transduction et voies de signalisation de l’adrénaline
Adrénaline
Cortisol<br />
CRH : Corticotropin Releasing Hormone<br />
ACTH : Hormone corticotrope
Les voies métaboliques des nutriments
Données complémentaires
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