résumé (Format PDF) - ED 406 - Université Pierre et Marie CURIE

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Journées Bibliographiques de l’EDCM Yann LAMOTTE Fragment Based Drug Design : Concept et développements récents. Philippe Karoyan UMR 7203 Laboratoire des BioMolécules Ecole Normale Supérieure - Département de Chimie 24, Rue Lhomond -75252 Paris Cedex 05 yann.2.lamotte@gsk.com Afin d’enrayer le déclin de la productivité rencontré depuis quelques années par la recherche pharmaceutique de nouvelles approches sont nécessaires pour réduire l’attrition des candidats médicaments lors des phases de développement préclinique et clinique. Les analyses rétrospectives concernant l’arrêt du développement de ces candidats médicaments, ont mis en évidence que les propriétés physico-chimiques de la molécule ont un impact significatif sur les propriétés pharmacocinétiques, le métabolisme ou encore une toxicité éventuelle. 1,2 Il est maintenant bien établi que pour optimiser les chances de succès de découverte d’une nouvelle molécule active, le chimiste médicinal doit s’astreindre à travailler dans un espace chimique défini (poids moléculaire, lipophilie) afin d’optimiser les critères de dévelopabilité du composé. Dans cette optique, l’utilisation de l’approche fragment (Fragment Based Drug Discovery) complète efficacement l’approche par criblage à haut débit (High Troughput Screening) pour identifier de nouvelles têtes de série (Lead). 3 Cette approche consiste à identifier des ligands de faible poids moléculaire (100-250Da) pouvant se lier avec une faible affinité (de l’ordre du millimolaire au micromolaire) à la cible biologique. Ceci est rendu possible par l’utilisation de techniques tels que le criblage à haute concentration, la RMN, la cristallographie par rayons X ou encore la spectrométrie de masse. Le ligand ainsi identifié aura une grande efficacité vis-à-vis de sa cible au regard de sa taille (LE = pIC 50 / # heavy atoms) ou de sa lipophilie (LLE = pIC 50 – logP). Ces paramètres ne devront pas être altérés au cours du processus d’optimisation afin que les propriétés physicochimiques du futur candidat médicament restent dans l’espace chimique défini au préalable. 4 L’approche fragment est maintenant une technique mature utilisée dans de nombreux domaines thérapeutiques aussi bien dans l’industrie que dans le monde académique. Plusieurs composés, découverts à partir d’une approche fragment, sont actuellement en développement clinique. 5 En 2011, le Vemurafenib (Zelboraf®) est le premier composé issu de cette approche à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché. 1) Leeson, P. D. ; Springthorpe, B. Nat. Rev. Drug Discovery 2007, 6, 881. 2) Leeson, P. D. ; Empfield, J. R. Annu. Rep. Med. Chem. 2010, 45, 393. 3) Congreve, M.; Chessari, G.; Tisi, D.; Woodhead, A. J. J. Med. Chem. 2008, 51, 3661. 4) Murray, C. W.; Rees, D. C. Nat. Chem. 2009, 1, 187. 5) Murray, C. W.; Verdonk, M. L.; Rees, D. C. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 224.
Journées Bibliographiques de l’EDCM Sarah HOSTACHY Towards traceless affinity labelling of endogenous proteins directeur(s) de thèse : Pr Clotilde POLICAR, Dr Nicolas DELSUC Laboratoire des Biomolécules (UMR 7203), Département de Chimie, Ecole Normale Supérieure, 24 rue Lhomond, 75005 PARIS sarah.hostachy@ens.fr The development of imaging techniques, combined with the introduction of genetically encoded autofluorescent proteins (AFPs) as fusion tags, have offered several tools to study the localization, function, and interactions of proteins in their native environment. Although valuable, the protein labelling approaches using AFP-fusion tags also face limitations, such as the large size of the tag (≈30kDa). Alternative labelling approaches, using small chemical or biophysical probes, have recently been developed to address these shortcomings 1,2 . Among them, “affinity labelling” approaches have the advantage to selectively target proteins without need of genetic modifications or metabolic uptake of pre-labelled biomolecules 3,4 . However, this approach often results in protein inactivation, thus limiting its application for in vivo studies. Nonetheless, recent development of “traceless affinity labelling” has allowed chemical labelling of proteins without significant loss of functionality in vitro, then in vivo 5,6,7 . 1 Dieterich D. C. Chemical reporters for the illumination of protein and cell dynamics, Current Opinion in Neurobiology 2010, 20, 623-630. 2 Hinner M. J.; Johnsson K. How to obtain labeled proteins and what to do with them. Current Opinion in Biotechnology 2010 , 21, 766–776. 3 Li N.; Overkleeft H. S.; Florea B. I. Activity-based protein profiling: an enabling technology in chemical biology research. Current Opinion in Chemical Biology, 2012, 16, 227-233. 4 Jessani N.; Cravatt B. F. The development and application of methods for activity-based protein profiling. Current opinion in chemical biology, 2004, 8, 54–59. 5 Hayashi, T.; Hamachi, I. Traceless Affinity Labeling of Endogenous Proteins for Functional Analysis in Living Cells. Accounts of Chemical Research 2012, 45, 1460–1469. 6 Tsukiji, S.; Miyagawa, M.; Takaoka, Y.; Tamura, T.; Hamachi, I. Ligand-directed tosyl chemistry for protein labeling in vivo. Nature chemical biology, 2009, 5, 341–343. 7 Wang, H. et al. Chemical Cell-Surface Receptor Engineering Using Affinity-Guided, Multivalent Organocatalysts. Journal of the American Chemical Society 2011, 133, 12220–12228.
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