La simplification de la validation du nettoyage dans les usines ... - A3P

Déjeuner causerie
17 septembre 2003
La simplification de la validation du nettoyage
dans les usines multi-produits
par une approche matricielle
tephen Desrosiers, Sabex inc.

Plan de la présentation
Introduction: objectifs et principes de base
Exigences réglementaires
Approche « simplifiée » et « matricielle »
Regroupements et identification des « Worst-case »
Croisement entre le groupe produits et le groupe
équipements
Calcul des limites et automatisation
Conclusion

Objectif du nettoyage :
Introduction
« La validation des procédés de nettoyage a pour objectif de
vérifier si ces procédés permettent d'éliminer efficacement:
les résidus de produits
les produits de dégradation
les excipients
les agents de nettoyage
En outre, on doit s'assurer qu'il n'y a aucun risque de
contamination croisée entre les ingrédients actifs. » (Guide
DGPSA)

Introduction
Principes de base du nettoyage :
minimiser la contamination croisée entre les médicaments
fabriqués sur un même équipement
résidus existent toujours mais à un niveau non mesurable
résidus de nature chimique et/ou microbiologique
méthode de nettoyage éprouvée, robuste, et appropriée à
ce qu’on veut nettoyer

Pourquoi valider le nettoyage?
1. Bonne pratique industrielle / éthique
! assurer la salubrité et innocuité des médicaments
! bon fonctionnement des équipements
! incompatibilité entre les produits
! résidus de colorants / saveurs / parfums
2. Exigences réglementaires
! USA, Communauté européenne, Canada, Suisse, Australie,
PIC/S, OMS (réf: 1 à 7)
! Accent est mis sur la protection du patient (donc
contamination croisée: impact de la toxicité et effets des
médicaments)

Exigences réglementaires
Le programme de validation de nettoyage doit
englober les éléments suivants :
! tous les équipements en contact direct avec les médicaments
et leurs ingrédients
! tous les produits fabriqués et détergents utilisés
! méthodes de lavage détaillées et documentées
! méthodes analytiques validées pour les résidus recherchés
! méthodes de recouvrement des résidus validés
! limites de résidus établies scientifiquement pour les
ingrédients actifs et les détergents

Approche « simplifiée »
On devra valider le nettoyage de chaque médicament
et chaque équipement
! Les calculs et études à effectuer sont simplifiées par le faible
nombre de combinaisons possibles
! s’applique d’abord aux usines fabricant peu de médicaments ou
ayant des équipements dédiés
Une telle approche est difficilement réalisable pour
une usine multi-produits
! nombre élevé de combinaisons possible
! contraintes ressources physiques et économiques
! ajout de nouveaux produits assez fréquemment

Approche « matricielle »
Qu’est-ce que c’est ?
Approche scientifique reposant sur une analyse systématique et
détaillée du risque
Permet d’élaborer une stratégie de validation qui permettra
d’optimiser le choix des études à effectuer afin d’assurer une
validation satisfaisante pour l’entreprise et ses clients (autorités
réglementaires, patients et les partenaires)
Évaluation de toutes les combinaisons possibles à l’aide de base de
données
Facilite l’introduction de nouveaux produits par l’évaluation du risque
qu’ils ajoutent

Approche « matricielle »
Est-ce acceptable pour les agences réglementaires?
« Il n'est pas nécessaire de valider chaque procédé de
nettoyage s'appliquant à des produits et à des procédés très
semblables. À ce sujet, il faut déterminer l'équipement et les
surfaces qui sont communs, une matrice englobant tout
l'équipement venant en contact direct avec les produits. »
(Guide DGPSA)

Approche « matricielle »
« Une démarche considérée comme acceptable consiste à choisir une
gamme représentative de produits et de procédés semblables, en tenant
compte de:
des similitudes au niveau des caractéristiques physiques du produit
primaire
de la formulation
du mode d'utilisation par le consommateur et des quantités consommées
de la nature du produit fabriqué précédemment
de l'importance du lot comparativement au produit fabriqué
précédemment
de façon à justifier le recours à un programme de validation (…). On peut
alors effectuer une seule étude de validation fondée sur la pire éventualité,
qui tient compte des critères pertinents. » (Guide DGPSA)

Approche matricielle : étapes à suivre
1. Identifier tous les médicaments, équipements, méthodes de
lavage et détergents : effectuer un bilan !
2. Effectuer une « rationalisation » des méthodes de nettoyage et
du nombre de détergents utilisés
3. Constituer des groupes de produits
4. Constituer des groupes d’équipement
5. Identifier les « Worst-case » dans chaque groupe
6. Effectuer un croisement entre chaque groupe de produit avec son
groupe d’équipement correspondant
7. Calculer les limites de résidus permises pour chaque produit
« Worst-case » et pour les détergents à l’aide d’une matrice
8. Procéder aux études de validation du nettoyage des produits et
équipements « Worst-case »

Regroupements : Comment procéder ?
D’abord, établir des critères de regroupement basés sur
les caractéristiques communes et les similarités.
Voici quelques exemples:
Pour les produits :
! solvants / ingrédients / formulation
! forme posologie (comprimés, liquide, crème, etc.)
! voie d’administration (orale, topique, etc.)
! équipement requis (fabrication et conditionnement)
! même méthode de nettoyage
Exemple :
Groupe 1 : Sirops et autres liquides aqueux
Groupe 2 : Comprimés et poudres solubles
Groupe 3 : Crèmes et onguents

Regroupements : Comment procéder ?
(suite)
Pour les équipements :
! design / complexité / facilité du désassemblage
! méthode de nettoyage / automatisation ou non du nettoyage
Exemple:
Pour le Groupe 1 (sirops et liquides aqueux) :
Groupe 1A : réservoirs de mélange et pré-mélange
Groupe 1B : pompes de transfert
Groupe 1C : remplisseuse « temps / pression »
Groupe 1D : remplisseuse « piston / cylindre »
(Voir référence 9)

Identification des « Worst-case »
Établir des facteurs de sélection des « Worst-case ».
Voici quelques exemples :
Pour les produits
! toxicité (de l’ingrédient actif)
! solubilité dans l’eau (solvant de nettoyage)
! ingrédients difficiles à laver
! activité pharmacologique
Pour les équipements
! taille (très grand / très petit)
! endroits difficiles à nettoyer
! température du procédé

Identification des « Worst-case »
(suite)
Attribuer une « importance » relative à chaque facteur de
sélection et établir une grille de pointage par facteur
Importance relative
Grille de pointage
Toxicité
35%
Toxicité (LD50 oral - rat)
Sol. dans l’eau
25%
0 à 50 mg/kg
35
Ingr. diff. à laver
20%
51 à 150 mg/kg
25
Activité pharm.
20%
151 à 300 mg/kg
15
Total
100%
> 300 mg/kg
5

Croisement entre le groupe produits et le
groupe équipements
Pour chaque groupe de produit, s’assurer que le produit « Worstcase
» choisi utilise les équipements « Worst-case ».
Sinon, ajouter un second produit « Worst-case » au groupe.
"Worst-case"
2e "Worst-case" à ajouter
"Worst-case"
Équipement
Prod. 1
Prod. 2
Prod. 3
Prod. 4
Prod. 5
Rés. 500 L
X
X
"Worst-case"
Rés. 200 L
X
X
Rés. 50 L
X
X
"Worst-case"
Pompe
X
X
X
X
X
Rempl. 1
X
X
X
X
X

Calcul des limites de résidus
Trois approches acceptables (réf. 8, 9 et 11)
Limite basée sur dose pharmacologique normale (DPN) réduite
par un facteur de sécurité
! 1% produits topiques
! 0,1% produits oraux
! 0,01% produits injectables ou ophtalmiques)
Ici, on doit démontrer que le patient qui reçoit le produit Y, ne
recevra pas plus que 0,1% (par exemple) de la dose normale du
produit X. Cela impose de connaître des doses normales et ce
n’est pas toujours évident (ex: produit ophtalmique)

Calcul des limites de résidus
Limite basée sur la toxicité par la méthode NOEL (« No Effect
Observed Level »). Ici on utilise les LD 50 par la voie
d’administration du produit (réf. 13)
! On utilise le LD 50 des ingrédient actifs ou excipients si c’est
pertinent (exprimé en mg/kg) et on le réduit par un facteur de
sécurité tel que 0,005 toujours en tenant compte du poids
moyen des patients et des doses reçues.
! Attention aux produits pédiatriques (poids du patient)!
Limite basée sur un jugement de valeur (« default limit », par
exemple 10 ppm). À n’utiliser que si les 2 autres limites sont
supérieures à cette limite.

Calcul automatisé des limites
On devra calculer les 2 limites pour chaque produit
« "Worst-case" » par rapport à tous les autres produits
du groupe
Identifier la plus petite valeur obtenue par calcul ou
utiliser la valeur de jugement comme limite à atteindre
Utiliser un chiffrier électronique tel que MS-Excel pour
tous les calculs (ne pas oublier de valider les formules de
calcul)
L’automatisation permet de faciliter les calculs, réduire
les erreurs et facilite l’insertion de nouveaux produits

Conclusion
L’approche matricielle permet d’identifier les seuls
produits et équipements dont l’étude est nécessaire afin
de démontrer que la méthode de nettoyage est efficace
tous les autres produits du même groupe
L’automatisation est suggérée afin de réduire le travail
manuel et de permettre de recalculer les limites
rapidement lors de changements (taille de lot, nouveaux
produits, etc.)
Il est important de bien documenter l’approche, les
méthodes de calcul, les données de base et la validation
des formules utilisées.

Références utiles
Exigences réglementaires et guides internationaux validation de nettoyage
1) USA: « 21 Code of Federal Regulations, Parts 210 and 211 » (sections 211.67 Equipment
Cleaning and Maintenance) ainsi que le « Guide to Inspections Validation of Cleaning
Processes, July 1993 ». Adresses web: www.fda.gov/cder/cgmpregs/htm et
www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid/htm
2) PIC/S: « Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products, Chapter 5 » (p. 23
et 24) ainsi que l’annexe 15 (p. 123 et 124). Voir aussi le document PI 006-1
« Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification,
Non-Sterile Process Validation, Cleaning Validation », 3 August 2001 (p. 20-25). Adresses
web: www.picsheme.org/docs/pdf/gmpguide.pdf et www.picsheme.org/docs/pdf/validate.pdf
3) Communauté Européenne: réglementation essentiellement basée sur les guides du
PIC/S, révision 3, 15 janvier 2002 (chapitre 5 et annexe 15). Adresse web:
www.pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/home.htm
4) Canada: « Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication, édition 2002 »
(Section ÉQUIPEMENT, p. 20) ainsi que les « Directives sur la validation des procédés de
nettoyage ». Adresses web: www.hc-sc.gc.ca/hpfbdgpsa/inspectorate/gmp_guidelines_2002_f.pdf
et www.hc-sc.gc.ca/hpfbdgpsa/inspectorate/clean_val_gui_f.pdf

Références utiles (suite)
Exigences réglementaires et guides internationaux validation de nettoyage
5) Suisse: réglementation essentiellement basée sur les directives de la Communauté
Européenne. Adresse web: www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_1/app1.html
6) Australie: réglementation essentiellement basée sur les guides du PIC/S (chapitre 5 et
annexe 15). Adresse web: www.health.gov.au/tga/
7) OMS: « WHO Good Manufacturing Practices: main principles for pharmaceutical products,
Good practices in production and quality control » (section 15.2). Adresse web:
www.who.int/medecines/organization/qms/activities/qualityassurance/gmp/gmpone_good/html
Références générales sur la validation de nettoyage
8) Parenteral Drug Association: « Technical Report No. 29 Points to consider for Cleaning
Validation » (Vol. 52, No. 6 November-December 1998, Supplement). Adresse web:
www.pda.org

Références utiles (suite)
Références générales sur la validation de nettoyage
9) Hall, W.E. , « A Roadmap to an Effective Cleaning Program: Validation Considerations »,
Journal of Validation Technology, Nov. 1999, Vol. 6, Number 1 (p. 475-493). Adresse
web: www.ivthome.com
10) Hall, W.E. , « Proposed Validation Standard VS-3», Journal of Validation Technology,
Nov. 2001, Vol. 8, Number 1 (p. 6-25). Adresse web: www.ivthome.com
11) LeBlanc, D. , « Equipment Cleaning», (p. 1102-1114), Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology 2nd edition (2002), Marcel Dekker Publisher, Adresse web:
www.dekker.com
12) LeBlanc, D. , « Cleaning Validation Technologies Web Site», Adresse web:
www.cleaningvalidation.com/cleaningmemos/
13) Layton et al. , « Deriving Allowable Daily Intakes for Systemic Toxicants Lacking Chronic
Toxicity Data », Regulatory Toxicology and Pharmacology, 7, 96, p.96-112 (1987)
14) Olver, M.C. , « Review of Validation of cleaning and disinfection », European Journal of
Parenteral Sciences, 2000, Vol. 5, Number 4 (p. 97-100). Adresse web:
www.parenteral.org.uk/publications/journal.html

Références utiles (suite)
Références sur le choix des détergents
14) Altier, M. , « Detergent Selection – A First Critical Step in Developing a Validated
Cleaning Program», Journal of Validation Technology, Nov. 2001, Vol. 8, Number 1 (p.
27-32). Adresse web: www.ivthome.com
15) McLaughlin, M.C. et Zisman, A.S. , « The Aquous Cleaning Handbook », Alconox, Inc.
Adresse web: www.alconox.com/static/section_customer/ind_pharm.asp