Traitement et prise en charge de la cholangite sclérosante ... - Afef

Traitement et prise en charge de la cholangite sclérosante primitive de l’adulteOlivier ChazouillèresHôpital Saint-AntoineService d'Hépatologie184, rue du Faubourg Saint-Antoine75571 Paris Cedex 12, FranceTel: 01 49 28 29 23Fax: 01 49 28 21 07Email : olivier.chazouilleres@sat.ap-hop-paris.frPOINTS CLEFS• La CSP reste une maladie mal connue. Globalement, sa prise en charge et son traitement relèvent de laNON Evidence Based Medicine.• Des recommandations thérapeutiques peuvent cependant être faites :• Traitement par acide ursodésoxycholique à une posologie de 15 à 30 mg/kg/j (EBM-GradeC)• Association à d’autres traitements dans 2 situations :- sténose unique ou nettement prédominante au niveau du hile ou dela voie biliaire principale : dilatation au ballonnet et/ou prothèse biliaire temporaire (EBM-Grade C)- arguments en faveur d’une hépatite auto-immune associée :corticoïdes + azathioprine (EBM-Grade C)• La survenue d’un cholangiocarcinome est une des complications majeures de la CSP. Cependant, sonincidence annuelle n’est probablement que de l’ordre de 1%. Aucun examen ne permet actuellement d’enfaire le diagnostic précoce mais une transplantation prophylactique n’est pas une indication validée. Undiagnostic établi de cholangiocarcinome est habituellement une contre-indication à la transplantation.• Sur le plan hépato-biliaire, aucune stratégie de surveillance de CSP n’a été validée. Par contre, lasurveillance endoscopique de la pathologie colique associée est impérative en raison du risque majoré decancer du côlon.• La transplantation hépatique est le seul traitement ayant une efficacité démontrée en terme de survie. Lesindications de la transplantation sont (EBM grade B) :a) bilirubinémie > 100 µmol/lb) score de Child-Pugh grade B ou Cc) épisodes répétés d’angiocholite mal contrôlés par les antibiotiques.

La cholangite sclérosante primitive (CSP) reste une maladie mal connue pour laquelle aucun traitementmédical n’a fait la preuve de son efficacité en terme de survie ou de diminution du recours à latransplantation. En conséquence, le traitement symptomatique et le dépistage des complications constituentune part essentielle de la prise en charge de la CSP.I - TRAITEMENT SPECIFIQUE DE LA CSPLa méconnaissance de la pathogénie de la CSP est un obstacle majeur à l’élaboration de propositionsthérapeutiques rationnelles. En outre, l’évaluation des traitements est gênée par l’hétérogénéité et la relativerareté de la maladie. De ce fait, la plupart des essais thérapeutiques n’ont inclus qu’un petit nombre demalades suivis sur des périodes assez courtes.Différents traitements immunosuppresseurs ou à visée antifibrosante, incluant notamment la D-penicillamine, les corticoïdes (dont le budesonide), l’azathioprine, la ciclosporine, le méthotrexate et lacolchicine ont été testés dans des études ouvertes ou randomisées sans qu’aucun d’entre eux ne fasse lapreuve de son efficacité.En raison de la similitude avec la cirrhose biliaire primitive, l’acide ursodésoxycholique (AUDC) a été testéchez les patients ayant une CSP. Une étude contrôlée AUDC vs placebo portant seulement sur 14 malades(1) et plusieurs études pilotes (2) ont montré une amélioration biologique sous AUDC. L’étude randomiséela plus importante (105 patients, AUDC vs placebo) a confirmé l’effet sur la biologie (diminution de labilirubinémie, de l’activité des phosphatases alcalines et des transaminases, augmentation de l’albuminémie)mais n’a pas montré de bénéfice en terme de survie sans transplantation (3). Toutefois, les patients inclusdans cette étude étaient à un stade avancé de la maladie et il est possible qu’un traitement plus précoce,éventuellement à une posologie plus forte (jusqu’à 25-30 mg/kg/j), soit efficace (4). En pratique clinique, laquasi totalité des CSP (plus de 90% en France [5]), reçoit actuellement de l’AUDC en raison notamment desa très bonne tolérance, mais l’évolution à long terme sous ce traitement n’est pas connue. Un autreargument en faveur de l’utilisation de l’AUDC est extrahépatique. En effet, une étude transversale a suggéréque la prise d’AUDC au long cours était associée à une diminution de la prévalence de la dysplasie coliquechez les patients ayant une RCH associée à la CSP (6).Des traitements médicamenteux combinés ont été testés chez un petit nombre de malades sans mise enévidence de bénéfice clair, sauf dans un essai pilote étudiant l’association AUDC-prednisone-azathioprine(7).CAS PARTICULIERSSTENOSE BILIAIRE UNIQUE OU PREDOMINANTE AU NIVEAU DU HILE OU DE LA VOIEBILIAIRE PRINCIPALEIl existe différentes circonstances de diagnostic : bilan initial, évènement clinique ou biologique lors du suiviou encore, surveillance systématique (cf. infra). Le diagnostic de sténose repose désormais essentiellement

sur la bili-IRM. Cette situation concerne 15-20% des patients et fait suspecter un cholangiocarcinome dont lediagnostic est très difficile (voir plus bas). Il est alors recommandé de faire un examen cytologique deprélèvements obtenus par brossage endobiliaire au niveau de cette sténose. Cependant, l’interprétationanatomopathologique est difficile en raison des modifications inflammatoires propres à la CSP et lasensibilité pour le diagnostic de cholangiocarciome est ≤ 60% (8,9).Si un diagnostic de CC est raisonnablement éliminé, peut se discuter un traitement « mécanique » de cettesténose : dilatation au ballonnet, voire mise en place temporaire d’une prothèse biliaire le plus souvent parvoie endoscopique ou encore, plus rarement, résection chirurgicale. Cependant, bien qu’un effet bénéfiquede l’association dilatation endoscopique des sténoses-AUDC ait pu être rapporté (amélioration significativede la survie sans transplantation observée dans le groupe traité par rapport à la survie prédite par le modèlepronostique de la Mayo Clinic) (10), il y a peu d’arguments en faveur d’une modification de l’histoirenaturelle de cette maladie qui est habituellement diffuse à l’ensemble des voies biliaires. En outre, plusieursobservations doivent être faites :- l’expertise technique locale joue un rôle important dans la prise de décision ;- la morbidité de l’endoscopie interventionnelle biliaire (angiocholite, pancréatite) chez les patientsayant une CSP est non négligeable et atteint 15% dans les centres très spécialisés (11) ;- il est sans doute préférable de ne pas réaliser de sphinctérotomie en raison du risque potentiel demajoration des infections biliaires ;- une intervention chirurgicale biliaire peut rendre plus difficile une transplantation ultérieure mais neconstitue pas un facteur prédictif d’échec de la transplantation dans les séries les plus récentes (12).Ce traitement « mécanique » est donc surtout proposé aux patients symptomatiques (ictère, prurit,angiocholite) non cirrhotiques. Certains groupes traitent aussi les malades asymptomatiques (10), mais iln’existe pas de forte corrélation entre d’une part les anomalies cholangiographiques et d’autre part les signescliniques, biologiques ou histologiques.FORMES MIXTES : CSP – HEPATITE AUTO-IMMUNE (« OVERLAP » SYNDROME )Il s’agit d’une forme non exceptionnelle chez l’enfant et l’adulte jeune. Le diagnostic est suspecté sur lescritères biologiques, immunologiques et histologiques habituels d’hépatite autoimmune (HAI) : a)élévation de l'activité des transaminases supérieure à 5 N, b) élévation des IgG supérieure à 2 N ouprésence d'anti-muscles lisses de spécificité anti-actine, c) lésions inflammatoires périportales etlobulaires marquées (13). Sauf dans les formes caricaturales, les critères diagnostiques ne sont pasencore bien établis. L’intérêt de l’utilisation du score proposé par le groupe international des hépatitesautoimmunes (14) reste controversé (15). Le traitement optimal n’est pas établi mais un effet bénéfiqued’un traitement immunosupresseur (corticoïdes – azathioprine) sur la composante inflammatoire a étérapporté dans la majorité des observations (13,16). La durée nécessaire de ce traitement n’est pas connue.

RECOMMANDATIONS Les patients ayant une CSP doivent être traités par l’AUDC à une posologie d’au moins 15 mg/kg/j etpouvant atteindre 30 mg/kg/j (EBM-Grade C). D’autres traitements peuvent être associés dans 2 situations :• sténose unique ou nettement prédominante au niveau du hile ou de la voie biliaireprincipale : dilatation au ballonnet et/ou prothèse biliaire temporaire (EBM-Grade C) ;• présence d’arguments en faveur d’une hépatite auto-immune associée (en particulier, hépatited’interface d’activité marquée) : corticoïdes ± azathioprine (EBM-Grade C).II - PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT DES COMPLICATIONS SPECIFIQUES DE LA CSPANGIOCHOLITE ET FIEVREDes épisodes fébriles ne sont pas toujours associés à une infection bactérienne et peuvent disparaîtrespontanément. Les infections bactériennes surviennent essentiellement en cas d'intervention sur les voiesbiliaires (endoscopique, radiologique ou chirurgicale) ou de présence de calculs dans la voie biliaireprincipale ou dans les voies biliaires intra-hépatiques (jusqu'à 18% des CSP) (17). Le traitement estantibiotique et, éventuellement, endoscopique interventionnel si des calculs sont présents dans la voiebiliaire principale. Il est recommandé aux patients ayant déjà fait un épisode d'angiocholite de se munird'antibiotiques (type quinolone) en cas de déplacement dans des zones faiblement médicalisées.CHOLANGIOCARCINOMELa prévalence du cholangiocarcinome (CC) est habituellement estimée à 10-20% (18), mais des chiffres trèsvariables de détection, allant de 0 à 42% (19,20) ont été rapportés lors de l’examen systématique de piècesd’hépatectomie obtenues au cours de transplantation ou d’autopsie. Cependant, dans 2 grandes sériesmédicales, l’incidence annuelle du CC était relativement faible, proche de 1% (21,22). Le diagnostic du CCest extrêmement difficile en raison des anomalies préexistantes des voies biliaires. Une aggravation cliniqueou biologique peut survenir en l’absence de tout CC. Les signes classiques de majoration d’une dilatation oud’une sténose ou encore l’apparition d’une masse tumorale sont très inconstants. Aucun facteur prédictif desurvenue d'un CC n'a été clairement mis en évidence. Il est important de noter que le CC n’est pasnécessairement une complication observée dans les CSP évoluées (23) et que 30 à 50% des CC sontdiagnostiqués dans l’année suivant la découverte de la CSP (8,22,23). Le risque de survenue d'un CC étantmal établi et le diagnostic étant très difficile, une stratégie efficace de dépistage peut sembler quasiimpossibleà établir. Ce dépistage ne peut en effet reposer sur des examens invasifs tels que l'opacificationdes voies biliaires associées à des prélèvements histologiques ou cytologiques par brossage. L'équipe de laMayo Clinic a suggéré l'intérêt du CA 19-9 (24) et celle du King's College a proposé un index: CA 19-9 +(ACE x 40) qui, s'il est supérieur à 400 U, aurait une spécificité et une valeur prédictive positive de 100% etune sensibilité de 66% chez les patients en attente de transplantation (25). Cependant l'intérêt du CA 19-9 n'a

pas été retrouvé par tous les groupes (26). En pratique, la surveillance de ces marqueurs tumoraux n’apparaîtpas justifiée, d’autant plus que l’ACE peut augmenter dans toute cholestase et qu’une élévation du Ca 19-9peut être en rapport avec une angiocholite. Deux approches intéressantes ont été récemment proposées. Ils’agit de l’étude de la bile (notamment la recherche par PCR de mutations de K-ras) (27) et surtout d’unexamen non invasif, la tomographie par émission de positons utilisant le [18 F] fluoro-2-désoxy-o-glucose(FDG) (28). Ces deux types d’examen restent à valider sur une population importante et non sélectionnée.Le pronostic du CC est très mauvais avec un décès survenant habituellement dans l’année suivant lediagnostic. La survie des formes transplantées est également courte (environ 35% à 1 an) (12) et undiagnostic de CC est habituellement une contre-indication à la transplantation. Seuls les CC méconnus etdiagnostiqués uniquement sur la pièce de transplantation ont une survie identique aux CSP transplantées sansCC (12). Aucun traitement (radiothérapie, chimiothérapie, résection chirurgicale) n’a fait la preuve de sonefficacité. Cependant, dans des cas très sélectionnés, des survies prolongées ont été observées aprèsrésection chirurgicale (8,29). L’association à la radiothérapie pourrait être intéressante (29).PATHOLOGIE COLIQUE ASSOCIEEUne colite inflammatoire (habituellement RCH, plus rarement maladie de Crohn ou colite inclassée) estclassiquement présente dans environ 3/4 des CSP. L'absence d'association cliniquement patente à une coliteinflammatoire doit faire réaliser systématiquement une coloscopie avec biopsies, car la colite est souvent peuactive, voire totalement latente bien qu’il s’agisse d’une pancolite de façon quasi-constante (30).Chez les patients ayant une RCH, l’association à une CSP a été identifiée comme facteur de risque desurvenue de dysplasie ou de cancer colique dans la plupart des études. Dans une étude cas-contrôlescandinave, ce risque était 5 fois plus élevé que chez les patients ayant une RCH seule et atteignait 50%après 25 ans d’évolution (31). En conséquence, la surveillance recommandée dans la RCH (coloscopie avecbiopsies étagées multiples tous les 3 ans à partir de la 10 ème année d’évolution et tous les 2 ans à partir de la20 ème année) (32) doit probablement être renforcée. Comme déjà indiqué, l’administration d’AUDC pourraitêtre associée à une diminution du risque de néoplasie colique (absence de grade EBM) (6).Enfin, en cas de colectomie, une anastomose iléoanale ou iléorectale (en cas de Crohn) doit être préférée àune iléostomie en raison du possible développement de varices péristomales à fort risque de saignement (33).III - TRAITEMENT DES SYMPTOMES ET COMPLICATIONS DE LA CHOLESTASECHRONIQUE Le traitement du prurit et de l'éventuel déficit en vitamines liposolubles n'a pas fait l'objet d'étudespécifique à la CSP. Les règles générales sont préconisées : en première ligne : cholestyramine (4 à 16 g/j)prise à distance (2 à 4 heures) de l'AUDC ; en seconde ligne ; rifampicine à la posologie de 300 mg/j (voirchapitre "traitement de la CBP et [34]). La maladie osseuse associée à la CSP a été peu étudiée. Dans le principal travail, les facteurs associés àl'ostéopénie étaient l'âge, la sévérité de l'hépatopathie et l'ancienneté de la colite inflammatoire (35). Bien

que non identifiées dans cette étude, la ménopause et la corticothérapie sont aussi de très probables facteursde risque. Malgré l'absence d'évaluation disponible, les recommandations faites dans la CBP peuvent êtreappliquées : ostéodensitométrie initiale puis tous les 2 à 4 ans, exercice et arrêt du tabac, apport de vitamineD et de calcium, hormonothérapie substitutive en l'absence de contre-indication et enfin, en casd'ostéoporose démontrée, traitement par diphosphonates (34).IV - QUELLE SURVEILLANCE FAUT-IL PROPOSER AUX CSP ? Aucune stratégie n’a été validée ni même clairement évaluée (absence de grade EBM). En l’absence de protocole et d’événement clinique (altération de l’état général, prurit, ictère,angiocholite), l’attitude suivante peut être proposée :• tous les 6 mois : examen clinique et tests hépatiques simples (bilirubine, enzymes,électrophorèse des protides, plaquettes, TP) ;• tous les ans : imagerie des voies biliaires (échographie « experte » ou bili-IRM) ;• tous les 4 ans : ponction biopsie hépatique. Si une majoration des anomalies biologiques est constatée, ou bien sûr en cas d’évènement clinique, ilfaut s’efforcer de répondre, par les examens appropriés (cf. supra), aux questions suivantes :- existe-t’il des arguments en faveur d’un CC ?- existe-t’il une sténose dominante ou une lithiase biliaire pouvant éventuellement bénéficierd’un traitement mécanique ?- existe-t’il des arguments en faveur d’une hépatite autoimmune ou d’une hépatotoxicitémédicamenteuse (en particulier du traitement de la colite inflammatoire) ?- quelle est l’observance du traitement par AUDC ? Remarques :• au stade de cirrhose, la surveillance habituelle doit être proposée, y compris pour le dépistagedu carcinome hépatocellulaire (4) ;• la surveillance du côlon ne doit pas être oubliée (voir supra).V – TRAITEMENT DES FORMES EVOLUEES La prise en charge et le traitement des complications d’une cirrhose secondaire à une CSP suiventles règles générales. La transplantation hépatique est le seul traitement de la CSP ayant une efficacité établie en terme desurvie.Le bénéfice de la transplantation a été démontré par comparaison de la survie observée chez lesmalades transplantés à celle prédite par le modèle pronostique de la Mayo Clinic en l’absence de

transplantation chez ces mêmes malades (36). Les critères optimaux de transplantation ne sont pasencore bien déterminés. Cependant, les indications habituelles de la transplantation sont : a) un ictèreprolongé avec bilirubinémie > 100 µmol/l ; b) un score de Child Pugh grade B ou C; c) des épisodesrépétés d’angiocholite mal contrôlés par les antibiotiques (37,38) (EBM grade B).Le score pronostique de la Mayo Clinic est en pratique peu utilisé d’autant que sa valeur est inférieure àcelle du score de Child Pugh dans les formes évoluées de CSP (39,40).Pour certains, le risque de survenue d’un CC est un argument pour une indication précoce detransplantation mais les critères et le bénéfice d’un tel type d’indication ne sont pas établis. Lepourcentage élevé de CC diagnostiqué dans l’année suivant le diagnostic de CSP suggère qu’unetransplantation « précoce » ne permettrait pas de diminuer significativement la mortalité due au CC (8).En d’autres termes, il n’apparaît pas légitime de proposer une transplantation « prophylactique » chez unpatient non cirrhotique peu ou pas symptomatique.Le taux de survie à 5 ans des CSP transplantées est supérieur à 70-80 % dans les séries récentes (12, 41).Le principal facteur pronostique péjoratif est un CC connu (éventuellement de diagnostic peropératoire),mais un CC intrahépatique de diamètre inférieur à 1 cm et diagnostiqué uniquement lors del’examen anatomopathologique de la pièce d’hépatectomie n’est pas associé à une diminution de lasurvie (12). La récidive de la CSP sur le greffon est un sujet de controverse. Il existe toutefois de fortsarguments en faveur d’une récidive, de l’ordre de 20% à 5 ans, mais celle-ci n’est pas une causeimportante de décès ou de retransplantation (42). Chez les patients transplantés ayant une RCH, unepoussée de la maladie intestinale peut être observée malgré le traitement immunosuppresseur et unesurveillance coloscopique au moins annuelle est nécessaire en raison d’un risque majoré de cancer ducôlon (41).

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