Guillaume Martin-Blondel - UMFCS Bordeaux Segalen

GranulomeRéponseimmunologique nonspécifiqued’hypersensibilitéretardée en réponse àune stimulationantigénique chronique

Granulome: Morphologie

Granulome « épithélioïde »• Accumulation de cellulesépithélioïdes (macrophagesactivés), de cellules géantes(fusion de cellules épithélioïdes)• Couronne lymphocytaireTCD4/CD8 et de fibroblastes• +/- nécrose caséeuse,lipogranulome, PNEo

Pathogénie du granulome tuberculoïde : modèle dela sarcoïdose• Terrain génétique• Ag inconnu(s): Auto-Ag, exogène (Infectieux?)• Phagocytose par macrophages, présentationLTCD4• Réponse Th1 (IL2, IFNγ, TNFα)• Processus dynamique pouvant évoluer vers lafibrose

Granulome: Etiologies• Infectieuses: Tuberculose et autresmycobactéries, mais aussi Brucellose…causesfongiques, parasitaires, virales• Sarcoïdose• Maladies dysimmunitaires: CBP, Wegener,Crohn• Néoplasies: Hodgkin• Médicaments• DICV et granulomatose septique familiale• « Idiopathique »

Localisation hépatique d’unemaladie granulomateuse• Seule localisation ou une des facettes d’uneatteinte multi-organe• 1 à 14,6% des ponctions biopsies hépatiques(PBH)• Etiologie indéterminée dans 15 à 30% des cas• Profil évolutif réputé béninWainwright, Eur J Gastroenterol Hepatol 2007

ObjectifPréciser au sein d’un service de Médecine Internele profil étiologique et l’évolution des hépatitesgranulomateuses (HG)

Patients et méthodes• Etude rétrospective• Service de Médecine Interne, Fédération digestive• Tous les patients consécutifs ayant présenté uneHG diagnostiquée par une PBH entre le01/01/2000 et le 01/01/2009• Prise en charge homogène– Un clinicien– Un anatomopathologiste– Un panel d’examens complémentaires standardisé

Fréquence des HGSérieNotresérieZonegéographiqueFranceServiceMédecineInterneNombred’HG21471 PBH% d’HGparmi lesPBHréalisées4,46

SérieZonegéographiqueServiceNombred’HG% d’HGparmi lesPBHréaliséesFréquence des HGNotresérieDrebber etalDourakis et al Gaya et al Sanai et al Mert et alFrance Allemagne GrèceRoyaumeUniArabieSaouditeTurquieMédecineInterneAnatomopathologieMédecine HGE HGE HGE21 442 66 63 61 564,46 3,63 3,7 3,8 1,2 1,1471 PBH

PopulationAge médian (Etendue) 41 (30-69)Sexe féminin (%) 16 (76)Migrants (%) 8 (38)Perturbations isolées des TBH (%) 6 (28,5)Fièvre (%) 3 (14)AEG (%) 7 (33)Hépatomégalie et/ou splénomégalie (%) 7 (33)Délai médian d’évolution en mois dessignes biologiques (Etendue)18 (6–124)ALAT (UI/L) (Etendue) 1,7 NASAT (UI/L) (Etendue) 1,7 NGGT (UI/L) (Etendue) 4 NPAL (UI/L) (Etendue) 1,6 NBilirubine totale (µmol/L) (Etendue) N

EtiologiesDysimmunitaireEtiologie Nombre (%) CommentaireCBP 5 (23,8) 1 ère causeCSP 2 (9,5) MICI?DICV 2 (9,5) Sous IVIg!Gougerot-Sjögren 1 (4,7) AMA et gp210 négatifsBehçet 1 (4,7) ?Sarcoïdose 2 (9,5) Cholestase?InfectieuseTumoraleTuberculose 1 (4,7)Bilharziose 1 (4,7)Hépatite C 1 (4,7)Hodgkin 1 (4,7)Adénomehépatocellulaire1 (4,7)Non déterminée 3 (14,3) Cytolyse?

Comparaison avec les données de la littératureMaladiesdysimmunitairesNotre série Séries européennesSéries moyenorientales52,4% 38 à 68% 0 à 3%Sarcoïdose 9,5% 7 à 11% 5 à 36%Causes infectieuses 14,3% 4 à 16% 51 à 67%Cause nondéterminée14,3% 6 à 36% 14,8 à 20%Causes tumorales 9,5% 0,5 à 8% 2,2 à 3,2%Causesmédicamenteuses- 2,5 à 8% 1,6 à 2,2%

TraitementToutesétiologiesconfondues(n=21)Dysimmunitaire(n=11)Sarcoïdose(n=2)Nondéterminé(n=3)Tumorale(n=2)Infectieuse(n=3)AUDC (%) 14 (66) 8 (73) 2 3 1 0Immunosuppresseurs(%)4 (19) 3 (27)-Gougerot-DICV1 0 0 0

Evolution (Recul médian de 38 mois (6-120))Toutesétiologiesconfondues(n=21)Dysimmunitaire(n=11)Sarcoïdose(n=2)Infectieuse(n=3)Tumorale(n=2)Nondéterminée(n=3)Normalisationdes TBH9 (43) 5 (45,5) 1 1 0 2Normalisationdes TBH sousAUDC7/14 4/8 1/2 - 0/1 2/3Fibrosehépatique5 (24)2 (18)-CBP-DICV21Bilh.0 0Hypertensionportale4 (19)2 (18)DICV2 0 0 0Décès 1* (9) 1* (9) 0 0 0 0Perdu de vue 1 (9) 0 0 1 0 0

HTP au cours HG liée à la sarcoïdose ou au DICVEtiologie Lors dudiagnosticTraitement Evolution(Délai)MécanismeHTPSarcoïdose(N°1)HTP (VO st2)F0PrednisoloneAUDCF2, StabilitéHG (12 mois)Fibrose ?autre?Sarcoïdose F0 AUDC HTP, F2 Fibrose ?(N°2) (33 mois) autre?DICV (N°14) HTPHNR, F0Prednisolone AggravationHG/HNR (6mois)HNRDICV (N°18) HTPF2ProliférationLTCD8PrednisoloneCyclophosphamideHG/F3(6 mois)Fibrose ?autre?

Hypertension portale au cours del’atteinte hépatique de la sarcoïdoseAtteinte hépatique de la sarcoïdose: 11,5% (Ayyala et al, Curr TreatOptions Gastroenterol 2006)HTP: complication rare (3%, Devaney et al, Am J Surg Pathol. 1993 )• 47 HTP, 35 ne présentaient pas de cirrhose (Valla et al, Q J Med 1987)• Autres mécanismes inducteurs d’HTP liés à l’HG– Bloc hépatique pré-sinusoïdal– Formation de shunts artério-veineux– Compression extrinsèque de la veine porte– Atteinte veineuse granulomateuseCorticoïdes ne semblent pas efficace sur le développement de la fibrose etde l’HTP (Valla et al, Q J Med 1987)

Hypertension portale au cours du DICVAtteinte hépatique au cours DICV: 12 à 44% (Cunningham etal, Clin Immunol 1999)Lésions histologiques mal comprises• Rôle de l’hyperplasie nodulaire régénérative(Ward et al Clin Exp Immunol 2008, Malamut et al, J Hepatol 2008)• 1 cas: participation de la fibrose hépatiquePrise en charge thérapeutique non définie

Biais et limites• Etude rétrospective• Faibles effectifs• Biais de sélection du fait du caractère trié des patients– Notamment faible proportion de patients présentant unsyndrome fébrile et absence d’infection par le VIH

Conclusion• Eventualité rare: < 5% des biopsies hépatiques• Etiologies variées– Causes dysimmunitaires d’HG sont prépondérantes• Bilan étiologique exhaustif reste nécessaire• Pronostic variable– Bon pronostic des HG de cause non déterminée– HTP au cours de la sarcoïdose et du DICV• Mécanismes HTP: Granulome / HNR / Fibrose• Dépistage endoscopique• Prise en charge thérapeutique non codifiée

Merci

Examens complémentaires- Examens microbiologiques:Sérologies virales, Hémocultures aéro-anaérobies, sérologies parasitaires,examen parasitologique des selles, recherche de mycobactéries par tubagegastrique et examen urinaire 3 jours consécutifs, Sérologie aspergillose,candidose. Antigénémie aspergillaire et cryptococcique- Examens immunologiques:Facteurs rhumatoïdes, anticorps anti-nucléaires, -antigènes nucléaires solubles,anti-ADN natifs, -mitochondrie, -muscle lisse, -SLA, -LKM, -Saccharomycescerevisiae, ANCA, Electrophorèse, dosage pondéral des immunoglobulines, C3C4 CH50, Angioconvertase, Intradermoréaction à 5 unités de tuberculine- Examens iconographiques:Echographie hépatobiliaire et/ou IRM hépatiqueTomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne