Birt–Hogg–Dubé-szindróma (BHD) - Tüdőgyógyászat

Major Tamás sr. dr.
mallergia@gmail.com
2 TÜDŐGYÓGYÁSZAT ■ 2012. ÁPRILIS
EREDETI KÖZLEMÉNYEK
Birt–Hogg–Dubé-szindróma
(BHD)
1977-ben a bőrgyógyász Birt, a patológus
Hogg és a belgyógyász Dubé leírtak
egy szindrómát, mely a nevüket
viseli. A tünetegyüttes arcon és nyakon
jelentkező erupciókból, felsőtesti
tumorokból áll, és autosomalis domináns
öröklődést mutat. A laesiók fibrofolliculomák,
trichodiscomák és acrochordonok.
A fibrofolliculomák (1. ábra) 2-4 mm
átmérőjű, kupola alakú, sárgás, vagy
bőrszínű papulák, általában a fejen,
nyakon, felsőtesten (1, 2).
A trichodiscomák a bőr általában
bőrszínű benignus tumorai, leggyakrabban
az arcon és a felsőtesten figyelhetők
meg (2, 3) (2. ábra).
Az acrochordon (többes számban
acrochorda), mint (cutan) bőrnövedék
(3. ábra) (4), vagy fibroepithelialis
polyp is ismert (5). Kisméretű, jóindulatú
tumorok, melyek olyan helyeken
alakulnak ki, ahol a bőr ráncolódik,
vagy egyéb egyenetlenséggel rendelkezik
(nyak, hónalj, ágyék). Előfordulnak
arcon is, elsősorban szemhéjakon.
Ártalmatlanok és fájdalommentesek,
nem nőnek bizonyos határokon
túl, tipikus nagyságuk rizsszemnyi.
Mikroszkóposan fibro -
vascularis maggal rendelkeznek, néha
zsírsejtek is találhatók bennük, melyeket
hámréteg takar. Lehetnek húsos
tapintatúak, ha nyéllel bírnak, pedunculus
az elnevezésük. Gyakran
előfordul, hogy olyan bőrfelületen
alakulnak ki, melyet rendszeresen takar
valamilyen ruhadarab, vagy ékszer.
Epidemiológia
Több mint 100 BHD-érintett család
szerepel a világirodalomban.
1. ábra. Multiplex, halvány, kupola formájú maculák
az arcon. Szövettanilag igazolt fibrofolliculoma,
a Birt–Hogg–Dubé-szindróma jellegzetes
elváltozása
Jelek és tünetek
A Birt–Hogg–Dubé-szindróma voltaképpen
a bőr betegsége, de bizonyos
tumorok kockázatát is megnöveli. Az
állapotra jellemző a szőrtüszők, elsősorban
az arcon, nyakon és a felsőtesten
előforduló, nem rákos jellegű daganata.
A betegség típusosan a beteg
húszas-harmincas életéveiben jelentkezik.
A BHD-szindrómában szenvedő
betegeknél bizonyos rosszindulatú
tumorok kockázata is fokozottabb
(cancerosus, vagy nem-cancerosus vesetumorok
– chromophob vesesejtes
carcinoma és oncocytoma, valamint
egyéb szervek daganatai).
A ritkának számító tüdőbetegségek
csoportjába csak azért sorolható, mert
viszonylag gyakran fordul elő ezeknél
a betegeknél tüdőciszták kialakulása,
melyek bizonyos méretek és számok
elérése esetén nagyobb mértékű intrathoracalis
levegőgyülemet és pneumothoraxot,
szélsőséges esetben teljes
tüdőcollapsust okozhatnak.

2. ábra. BHD-betegek bőrmanifesztációi.
Multiplex, kicsiny, bőrszínű papulák, melyek
klinikailag fibrofolliculomának és trichodiscomának
felelnek meg. (a) nyakon és (b) fülön, (c) homlokon
és (d) az orron, valamint a paranasalis areában.
(e) biopszia az egyik papulából, mely szövettanilag
fibrofolli culomának bizonyult
Etiológia
A 17 (17p11.2) kromoszóma rövid
karján lévő FLCN gén mutációja vezet
BHD-szindrómához (6). A 17
(17p11.2) gén hivatalos neve „folliculin”,
az FLCN a gén hivatalos szimbóluma.
Az FLCN gének adnak instrukciókat
egy folliculin nevű protein képzésére,
amelynek a pontos funkciója
még nem ismert, de bizonyos, hogy
mint tumorszuppresszor is működik.
Részt vesz a sejtek növekedésének és
eloszlásának ellenőrzésében. A folliculin
protein jelen van sok testszövetben,
beleértve az agy, a szív, a placenta,
herék, bőr, tüdő és vese szöveteit.
A kutatók számos lehetséges sejten
belüli szerepet tulajdonítanak ennek
a fehérjének, fontos lehet pl. az
idegen particulák sejtek általi felvételében
(endocytosis, vagy phagocyto-
e
3. ábra. Acrochordon a szemhéjon
sis). Szerepet játszhat a strukturális
váz (cytoskeleton) fenntartásában,
amely a sejtek alakjának, nagyságának
és mozgásának és a sejtek közötti interakciók
fontos meghatározója. Jelenlegi
vizsgálatok szerint a folliculin az
mTOR út interakciójával végzi ezt a
funkciót. A genetikai mechanizmusok
kutatása intenzíven folyik, jelentősége
a célzott tumorellenes terápia fejlesztése
érdekében fontos (7).
Diagnózis
A BHD-szindrómát a klinikai leletek
alapján és/vagy az FLCN gének mutációját
vizsgáló molekuláris genetikai
tesztek végzésével lehet diagnosztizálni.
A klasszikus hármas:
1. a szőrtüszők benignus növedékei,
2. tüdőcysták és spontán pneumo -
thorax,
3. bilaterális, multifocális vesetumorok.
Irodalomjegyzék
1. Freedberg et al. (2003):
Fitzpatrick’s Dermatology in
General Medicine. (6th ed.).
Page 994. McGraw-Hill.
2. James, W. D., Berger, T. G. et al.
(2006): Andrews’ Diseases of
the Skin: Clinical Dermatology.
Saunders Elsevier.
3. Rapini, R. P., Bolognia, J. L.,
Jorizzo, J. L. (2007):
Dermatology: 2-Volume Set.
St. Louis: Mosby. pp. 1694,
1695.
4. Cutaneous skin tags:
MedlinePlus Medical
Encyclopedia.
www.nlm.nih.gov.
5. Edwards, L., Lynch, P. J.:
Genital Dermatology Atlas
Lippincott Williams & Wilkins,
2010. p. 209.
6. Nickerson, M. L., Warren, M. B.,
Toro, J. R., Matrosova, V.,
Glenn, G. Turner, M. L., Duray,
P., Merino, M. et al. (2002):
„Mutations in a novel gene
lead to kidney tumors, lung
wall defects, and benign
tumors of the hair follicle in
patients with the Birt–Hogg–
Dubé syndrome”. Cancer Cell2
(2): 157–164.
7. Linehan, W. M., Pinto, P. A.,
Srinivasan, R., Merino, M.,
Choyke, P., Choyke, L.,
Coleman, J., Toro, J. et al.
(2007): „Identification of the
genes for kidney cancer:
opportunity for diseasespecific
targeted
therapeutics.” Clinical cancer
research: an official journal of
the American Association for
Cancer Research13 (2 Pt 2):
671s–679s.
8. Menko, F. H., van Steensel, M.
A., Giraud, S. et al.: Birt–Hogg–
Dubé syndrome: diagnosis
and management. Lancet
Oncol 2009; 10: 1199–1206.
TÜDŐGYÓGYÁSZAT ■ 6. évfolyam 4. szám
3

4 TÜDŐGYÓGYÁSZAT ■ 2012. ÁPRILIS
EREDETI KÖZLEMÉNYEK
Birt–Hogg–Dubé-szindróma (BHD)
4. ábra. BHD-szindróma – fibrofolliculoma
Ad 1.
Fibrofolliculoma (4. ábra) – szőrtüszők
abnormális növekedése, trichodiscoma
(hamartomaszerű szőrtüsző laesio a
periférián – gyakran az arcon, acrochordon.
A bőrgyógyászati diagnózist
öt, vagy több különálló laesio vizsgálatával
állapíthatjuk meg – pozitív a
vizsgálat, ha ezek közül legalább egy
esetben szövettani vizsgálat fibrofolliculomát
jelez (5. ábra).
Ad 2.
A BHD-betegek 89%-ánál mindkét
tüdőben elhelyezkedő cisztákat találunk
(6. ábra), valamint 24%-uknál
egy, vagy több pneumothorax epizód
szerepel a kórelőzményben. CT kiválóan
alkalmas a ciszták kimutatására.
Menko és munkatársai olyan diagnosztikus
kritériumrendszert dolgoztak
ki, melyben a betegnek egy major
és két minor kritériumot kell teljesítenie
a diagnózis felállításához (8) (1.
táblázat).
Genetikai vizsgálat
FLCN mutációt vizsgálnak sequenálással,
a vizsgáltak 88%-ánál találtak
pozitivitást. Ez azt jelenti, hogy a klinikailag
diagnosztizált BHD-betegek
kisebb hányada rendelkezhet ugyan
mutációval, de ez a jelenlegi technikával
nem mutatható ki, vagy egy másik
gén mutációjával függ össze betegségük.
A genetikai vizsgálat hasznos a
klinikai diagnózis megerősítése vonatkozásában,
és információt ad egy
adott család más tagjainak kockázatával
kapcsolatban.
5. ábra. Fibrofolliculoma szövettani képe 6. ábra. BHD-szindróma – multiplex tüdőciszta – CT

Kezelés
Jelenleg csak a tünetek kontrollálására
alkalmas terápia hozzáférhető, a betegség
gyógyítására, vagy prevenciójára
alkalmas gyógyszer, vagy eljárás
nincs.
A bőr kezelése
A BHD-szindróma genetikai vonatkozásainak
előtérbe kerüléséig a bőrtünetek
alapján diagnosztizálták a betegséget.
Jelentős lépés volt a diagnosztika
terén a genetikai összefüggések
felfedezése. A genetikai vizsgálatok
vagy megerősítik a klinikai és szövettani
vizsgálatok eredményeként megállapított
diagnózist, vagy kizárhatják
a betegség fennállását. 2002-ig, ha valakinél
tíz, vagy több fibrofolliculomát
találtak, és ha ezek közül legalább
egynél pozitív eredményt adott szövettani
vizsgálat, az a BHD-szindróma
diagnózisát jelentette. A genetikai
vizsgálatok bevezetése a diagnosztikába
könnyebbé tette a definitív diagnózis
felállítását.
A BHD-szindróma bőrtüneteinek
nincs specifikus gyógyszeres kezelése.
A soliter perifollicularis fibromák sebészi
eltávolítása definitív megoldást
jelent. Többszörös elváltozások elektrodesiccatiója
megkísérelhető, de számítani
kell a laesiók kiújulására. Derm -
Major kritériumok
Legalább öt fibrofolliculoma, vagy trichodiscoma, melyek közül legalább egyet
szövettanilag igazoltak
FLCN gén mutáció igazolása
Minor kritériumok
Többszörös tüdőciszták – kétoldali, basalis elhelyezkedésű tüdőciszták egyéb
kiváltó ok nélkül
Vesedaganat – korai (50 év alatt) megjelenés, vagy multifocalis, vagy bilateralis
vesedaganat, vagy chromophob vesesejtes carcinoma és oncocytoma
BHD-beteg elsőfokú rokonok között
1. táblázat. A BHD-szindróma felállításának
diagnosztikus kritériumrendszere Menko
és munkatársai szerint
abrasio alkalmazása esetén szintén
visszatérhetnek a bőrelváltozások. Beszámoltak
sikeres széndioxid-, vagy
YAG laseres kezelésről is.
Pulmonális terápia
A tüdőben jelentkező ciszták kialakulását
nem tudjuk megelőzni. Obszerváció
az egyetlen, amit tehetünk. A
már kialakult pneumothorax kezelése
megegyezik az egyéb spontán légmellek
kezelésével. Ha a ptx ismétlődik,
vagy meg akarjuk előzni az ismételt
előfordulást, végezhető: pleurodesis,
video assisted thoracoscopic surgery
(VATS), tüdőresectio.
TÜDŐGYÓGYÁSZAT ■ 6. évfolyam 4. szám
5