Toracica Medicina - SIMeR

Toracica 

anno XXIX · 1 · marzo 2009 

Medicina 

Organo uffi ciale della Società Italiana 

di Medicina Respiratoria 

Aggiornamenti di terapia Aggiornamenti di fi siopatologia 

Gestione 

dell’insuffi cienza 

respiratoria cronica 

nella pneumologia 

territoriale 

Crescita invasiva e 

cancro: inibizione 

farmacologica 

dell’oncogene Met nel 

carcinoma broncogeno 

non a piccole cellule 

(NSCLC) 

BNP nella diagnosi 

differenziale 

della dispnea 

Rassegna di fi siopatologia, clinica 

e riabilitazione cardiorespiratoria 

Dossier 

Antibiotico resistenza e suo impatto 

sulla terapia empirica delle infezioni 

respiratorie 

Necrosi emorragica 

di localizzazioni 

primitiva e secondarie 

di Ca broncogeno




Organo ufficiale della Società Italiana 

di Medicina Respiratoria (SIMeR) 

Consiglio Direttivo SIMeR 

Presidente 

V. Brusasco (Genova) 

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E. Pozzi (Pavia) 

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G. Viegi (Pisa) 

Segretario Generale 

G. D’Amato (Napoli) 

Tesoriere 

C. Mereu (Pietra Ligure GE) 

Consiglieri 

L. Carratù (Napoli) 

N. Crimi (Catania) 

E.E. Guffanti (Casatenovo LC) 

R. Pellegrino (Cuneo) 

G. Viegi (Pisa) 

Il Consiglio Direttivo della Società Italiana di Medicina Respiratoria ringrazia 

i Sostenitori S.I.Me.R. che hanno aderito al Progetto di sviluppo culturale 

della Società: 

A. Menarini • AstraZeneca • Boehringer Ingelheim & Pfizer Italia 

GlaxoSmithKline • Merck Sharp & Dohme • Nycomed 

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e Chirurgia Toracica 

L. Corbetta (Firenze) 

Clinica 

A. Palla (Pisa) 

Epidemiologia 

R. Pistelli (Roma) 

Fisiopatologia Respiratoria 

G.U. Di Maria (Catania) 

Infezioni e Tubercolosi 

L. Richeldi (Modena) 

Medicina Respiratoria del Sonno 

O. Resta (Bari) 

Miglioramento Continuo 

della Qualità in Pneumologia 

S. Tognella (Bussolengo VR) 

Patologia Respiratoria in età avanzata 

N. Scichilone (Palermo) 

Oncologia 

M. Caputi (Napoli) 

Pneumologia Territoriale 

F. Blasi (Milano) 

Componenti Aggiunti per incarichi speciali 

C. Albera (Torino) 

F. Braido (Genova) 

G.W. Canonica (Genova) 

M. Cazzola (Napoli) 

G. Girbino (Messina) 

A. Sanduzzi Zamparelli (Napoli) 

Collegio dei Probiviri 

R. Dal Negro (Bussolengo VR) 

G. Gialdroni Grassi (Milano) 

S.A. Marsico (Napoli) 

Revisori dei Conti 

R. Corsico (Pavia) 

C. Romagnoli (Pavia) 

S. Valente (Roma)




Organo 

ufficiale 

della Società 

Italiana 

di Medicina 

Respiratoria 

(SIMeR) 

Rivista fondata da 

Carlo Grassi 

Direttore Scientifico 

E. Pozzi (Pavia) 

Comitato di Redazione 

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Registrazione Trib. di Milano n. 729 

del 18/10/2004 

Variazione in corso 

l 

SOMMARIO 

■■ DOSSIER 

Antibiotico resistenza e suo impatto 

sulla terapia empirica delle infezioni 

respiratorie 3 

E. Pozzi 

■■ AGGIORNAMENTI DI TERAPIA 

Gestione dell’insufficienza 

respiratoria cronica nella 

pneumologia territoriale. 

Nostra esperienza in una 

ASL Umbra 20 

S. Rossi, R. Tazza, M. Petrini 

Crescita invasiva e cancro: 

inibizione farmacologica 

dell’oncogene Met nel carcinoma 

broncogeno non a piccole 

cellule (NSCLC) 28 

G. Stella, E. Pozzi 

■■ AGGIORNAMENTI DI FISIOPATOLOGIA 

BNP nella diagnosi differenziale 

della dispnea 36 

F. Mariani 

Necrosi emorragica 

di localizzazioni primitiva 

e secondarie di Ca broncogeno 40 

G. Stella, C. Catanese, E. Pozzi 

■■ TESI DI LAUREA 

Proteinosi alveolare polmonare 47 

F. Mariani

Antibiotico resistenza 

e suo impatto sulla 

terapia empirica delle 

infezioni respiratorie 

Nel marzo 1942 una donna di 33 anni ricoverata 

nell’Ospedale di New Haven (Connecticut) 

per sepsi streptococcica riuscì 

a superare l’infezione grazie all’intervento 

dei curanti che riuscirono a procurarsi una 

nuova sostanza ad azione antibatterica denominata 

Penicillina. 

Pochi anni dopo, intervistato dal New 

York Times, Fleming stesso, scopritore 

dell’antibiotico, avanzava l’ipotesi che fosse 

ineluttabile il verificarsi dello sviluppo 

di resistenza dei patogeni nei riguardi della 

nuova molecola, quale naturale risposta 

alla pressione selettiva esercitata dalla 

chemioterapia antimicrobica. 

L’introduzione di nuovi farmaci antimicrobici 

nel corso dei decenni successivi ha 

difatti invariabilmente dato luogo all’apparire 

di ceppi resistenti tra le specie batteriche 

naturalmente suscettibili agli stessi 

(Figura 1). All’emergere ed all’estendersi 

delle resistenze non è purtroppo conse- 

ABSTRACT 

guita, negli ultimi anni, l’individuazione di 

nuovi chemioterapici. 

A complicare ulteriormente la situazione 

si è dovuto constatare l’estendersi nel medesimo 

ceppo, di contemporanea resistenza 

a più classi di farmaci antibatterici; tali 

ceppi, di conseguenza, sono definiti multiresistenti 

(MDR). 

La Tabella 1 mostra i criteri che vengono 

generalmente utilizzati per definire i ceppi 

MDR, sottolineando peraltro il fatto che vi 

è accordo generale per quanto attiene i micobatteri, 

mentre esiste un certo grado di 

confusione relativamente ai batteri (1). 

A favorire l’emergere del fenomeno della 

resistenza ha certamente contribuito l’impiego 

sempre più esteso degli agenti antimicrobici 

ad ampio spettro, che rappresentavano 

il 24% di tutti gli antibiotici usati 

negli anni ’91-’92 ma almeno il 48% di quelli 

impiegati nel biennio ’98-’99. 

A ciò aggiungasi l’improprio impiego degli 

Impact of microbial resistance on the empirical antibiotic therapy of respiratory infections 

The emergence of microbial resistance is the natural consequence of the extended use of antibacterial 

drugs. The are different ways in which resistance is established between the susceptible bacteria, and 

the resistance can be transmitted from a bacterial strain to another in different modalities. During the 

last years new bacterial strains developed simultaneously resistance to different classes of antibiotics, 

so-called multidrug resistant strains (MDR), usually the prerogative of hospital infections and in particular 

the intensive care unit. All this implies the possibility of an inappropriate empirical therapy, 

with negative patient’s consequences and increase society costs. Reminding the different antibiotics’ 

feats and the molecular mechanisms by which resistance occurs and is transmitted, in this paper are 

mentioned MDR respiratory pathogens, infectious situations to suspect the involvement and the criteria 

to be followed for the empirical antibiotic therapy. 

Key words: pneantimicrobial resistance, respiratory infections, empirical therapy. 

dossier 

ernesto Pozzi 

Clinica di Malattie 

dell’Apparato 

Respiratorio 

dell’Università 

Fondazione IRCCS 

Policlinico 

San Matteo, Pavia 

Medicina Toracica • 1/2009 3

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 

4 Medicina Toracica • 1/2009 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

antimicrobici per trattare infezioni di natura 

virale ed il loro abuso in ambiente veterinario 

per favorire la rapida crescita degli 

animali d’allevamento; fra le classi maggiormente 

coinvolte a quest’ultimo proposito 

si riportano alcuni glicopeptidi (avoparcin), 

streptogramine (virginiamicina) e 

macrolidi (tilosina e spiramicina) (2). 

In una popolazione batterica il livello di 

antibiotico resistenza viene formulata in 

funzione della concentrazione minima inibente 

(MIC) del farmaco stabilita in vitro; 

 

 

 

Figura 1 emergenza di patogeni antibiotico-resistenti. 

tabella 1 definizione di ceppi batterici 

multi resistenti. 

Batteri 

Multidrug resistant (Mdr): resistenti ad 

almeno 2 classi di antibatterici 

extensive drug resistant (Xdr): resistenti a 

tutte le classi tranne 1 o 2 Pandrug resistant: 

(Pdr) resistenti a tutte le classi 

Micobatteri 

Multidrug resistant (Mdr): resistenti a iNH 

e rAMP 

extended drug resistant (Xdr): resistente 

ad iNH, rAMP, qualsivoglia fluorochinolone 

ed almeno uno dei farmaci di 2ª linea 

iniettabili 

peraltro l’impatto clinico della resistenza 

dipende anche dalla farmacodinamica 

della molecola e dalla sua capacità di raggiungere 

nel focolaio infettivo appropriate 

concentrazioni. 

Geni e resistenza 

I ceppi batterici possiedono geni che codificano 

per proteine o RNA ribosomico 

capaci di evadere l’azione degli antibiotici. 

L’antibiotico resistenza può essere 

intrinseca o acquisita; quella intrinseca si 

associa a geni cromosomici caratteristici 

dell’organismo. Un esempio è quello di tutti 

gli streptococchi che risultano intrinsecamente 

resistenti agli aminoglicosidi così 

come quello di tutti i bacilli Gram-negativi 

che risultano intrinsecamente resistenti 

alla vancomicina. 

L’antibiotico resistenza acquisita coinvolge 

invece una modifica della composizione genetica 

del battere, che si verifica o per una 

mutazione nel DNA cromosomico o per 

l’acquisizione di nuovo materiale genetico. 

La mutazione nel DNA batterico è piutto-

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie 

sto rara, essendo stimata la sua frequenza 

in termini di 1 evento su 10 7 batteri, si realizza 

in corso di chemioterapia e comporta 

lo sviluppo di resistenza in un organismo 

inizialmente suscettibile. La resistenza per 

mutazione cromosomica non è trasferibile 

ad altri organismi, come dimostrato ad 

esempio per la resistenza all’isoniazide del 

Mycobacterium tuberculosis. 

Lo sviluppo di resistenza da acquisizione 

di nuovo materiale genetico si realizza invece 

col trasferimento di segmenti di DNA 

da plasmidi, da trasposoni o da integroni 

di batteri differenti. 

I plasmidi sono molecole di DNA extracromosomico 

che si replicano indipendentemente 

dai cromosomi batterici, possono 

trasportare geni che inducono resistenza 

agli antibiotici così come geni che favoriscono 

la sopravvivenza e la virulenza batterica. 

I trasposoni sono sequenze di DNA più piccole 

di quelle dei plasmidi, mentre gli integroni 

sono elementi genetici mobili contenenti 

numerosi cluster di geni che spesso 

includono determinanti multiresistenti agli 

antibiotici. Questi elementi genetici mobili 

possono essere trasferiti da un organismo 

all’altro anche fra specie batteriche differenti. 

MeccanisMi 

di resistenza 

aGli antiBiotici 

Ciascuna classe di antibiotici esercita la 

sua azione interagendo con target batterici 

specifici, oppure inibendo la sintesi della 

parete batterica, la sintesi proteica o la replicazione 

degli acidi nucleici (Figura 2). 

Quando si realizza la resistenza intrinseca 

o quella acquisita, i determinanti genetici 

della resistenza codificano per meccanismi 

biochimici specifici, capaci o di inattivare 

enzimaticamente i farmaci o di alterare la 

struttura del siti target dell’antibiotico o di 

impedirne l’accesso o comunque l’adeguata 

concentrazione del farmaco antimicrobico 

nel sito attivo (Tabella 2) (3). 

L’inattivazione enzimatica dei farmaci è 

esemplificata dalle β-lattamasi, capaci di 

idrolizzare l’anello β-lattamico di penicilline, 

cefalosporine e carbapenemici. Molte 

sono le β-lattamasi individuate, alcune codificate 

da geni cromosomici, altre localizzate 

in plasmidi o trasposoni. 

Le β-lattamasi sono responsabili della penicillino-resistenza 

dello Staphylococcus 

aureus, dell’ampicillino-resistenza dell’ 

Haemophylus influenzae e della “Extendet 

spectrum resistance” alle cefalosporine 

di E. coli e degli Enterobatteri (Tabella 

2); in aggiunta queste ultime associano 

cross resistenza spesso con altre classi 

di antibiotici come i fluorochinoloni, il 

trimetoprim-sulfametossazolo e gli aminoglicosidi. 

Le carbapenemasi, dette anche β-lattamasi 

ad ampio spettro, sono in grado di indurre 

resistenza ad imipenem e meropenen di 

Pseudomonas aeruginosa e di altri bacilli 

Gram negativi. 

Un importante gruppo di carbapenemasi è 

quella della Klebsiella pneumonie (KPC), 

famiglia di enzimi in grado di inattivare non 

solo tutti i β-lattamici, compresi i carbapenemici, 

ma anche di indurre resistenza 

verso altre classi di antimicrobici e quindi 

di indurre la multiresistenza (Tabella 3). 

Alcuni antibiotici agiscono invece legandosi 

ad uno specifico target batterico; è il 

caso dei β-lattamici che sfruttano il legame 

con strutture proteiche della parete batterica 

chiamate Penicillin-Binding-Proteins 

(PBP); modificandosi queste sotto la pressione 

antibiotica, viene impedito all’antibiotico 

di legarle e quindi di agire. 

La meticillino-resistenza dello Staphylococcus 

aureus (MRSA) ad esempio si realizza 

per la codifica di una alterata PBP2A 

ad opera di un elemento genetico definito 

“Staphylococcal cassette cromosone mec” 

(SCCmec); ne consegue l’mpossibilità 

dell’aggancio con i β-lattamici e quindi la 

resistenza anche a cefalosporine e carbapenemici. 

Questo meccanismo rende ragione anche 

della penicillino resistenza dello Streptococcus 

pneumoniae. 

Un ulteriore sito target è rappresentato 

da proteine denominate DNA girasi (codificate 

da gyrA e gyrB) e topoisomerasi 

(codificate da parC e parE), essenziali per 

dossier 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2 sito 

d’azione degli 

antibatterici e 

meccanismi di 

resistenza. 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

la replicazione del DNA batterico ed oggetto 

di blocco ad opera dei fluorochinoloni. 

Mutazioni multiple nel gene di gyrA 

o parC indotte dalla pressione antibiotica 

possono indurre resistenza nei confronti 

di questa classe di farmaci. 

Un altro meccanismo di resistenza è legato 

all’impossibilità dell’antibiotico di raggiungere 

concentrazioni ottimali nel sito 

target, in conseguenza di modifiche della 

permeabilità della parete batterica o di 

presenza nella cellula batterica di pompe 

di efflusso. 

È noto che la cell wall dei batteri Gramnegativi 

è costituita dal sovrapporsi di una 

membrana interna ed una esterna, che agiscono 

come barriera impermeabile; per 

consentire il movimento verso il citoplasma 

di molecole attraverso la membrana 

esterna, la cellula batterica produce delle 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteine di membrana, dette porine, attraverso 

le quali passano anche gli antibiotici. 

Mutazioni che provocano variazione nella 

struttura delle proteine della membrana 

esterna impediscono l’accesso degli agenti 

antimicrobici nel sito attivo, come si realizza 

nei ceppi Pseudomonas aeruginosa e 

di altri agenti Gram-negativi divenuti resistenti 

ai β-lattamici ed agli aminoglicosidi. 

Alcuni microrganismi hanno invece sviluppato 

la capacità di espellere dal citoplasma 

gli antibiotici con l’intervento di pompe di 

efflusso, che sono state individuate sia in 

organismi Gram-positivi che Gram-negativi; 

è questo il meccanismo che si realizza 

nello sviluppo di resistenza nei riguardi di 

tetracicline, macrolidi, clindamicina, fluorochinoloni 

ed aminoglicosidi. 

Essendo in grado di espellere contemporaneamente 

molte classi differenti di an-


tabella 2 Meccanismi di antibiotico resistenza ed esempio di patogeni che hanno acquisito 

la antibiotico resistenza. 

Meccanismo 

inattivazione dell’antibatterico 

Patogeno resistente antibiotico divenuto 

inattivo 

β-lattamasi S. aureus 

H. influenzae 

Enterobacteriaceae 

inatt. enzimatica 

di aminoglicosidi 

alterazione sito target 

Alterato PBP S. pneumoniae 

Meticillino res. 

S. aureus 

Alterato dNA 

o topoisomerasi 

riduzione accesso sito target 

Modifica proteine 

di membrana o porine 

Penicilline 

Cefalosporine 

Enterobacteriaceae Gentamicina 

Tobramicina 

S. pneumoniae 


P. aeruginosa 


P. aeruginosa 

Penicillina 

Meticilina 

Cloxacilina 

Ciprofloxacina 

Levofloxacina 

Moxifloxacina 

Gentamicina 

Tobramicina 

Pompe di efflusso S. aureus streptococchi Tetracicline 

Clindamicina 

eritromicina 

tibiotici, tali pompe possono indurre resistenza 

sia nei riguardi di una sola classe 

che simultaneamente di diverse, a caratterizzarne 

la MDR. 

tabella 3 resistenza batterica da inattivazione 

enzimatica degli antibiotici. 

Beta-lattamasi 

Cromosomica Penicillina res di S. aureus, 

N. gonorrheae 

Ampicillino res di H. 

influenzae 

extended spectrum 

cefalosporine res di E.coli 

ed K. pneumoniae 

Plasmidica Classe A di E. coli e 

Klebsiella sp (mutazioni 

di TeM), Classe C 

cefalosporinasi di 

Citrobacter, Enterobacter, 

Serratia sp 

carbapenemasi 

Cromosomica imipenem e meropenem 

res. di P. aeruginosa 

Plasmidica Carbapenemasi di K. 

Pneumoniae 

Spesso resistenza ad altre classi come fluorochinoloni, 

TMP/SMX, aminoglicosidi 

eMerGenza e diFFusione 

di orGanisMi antiBiotico 

resistenti 

L’isolamento di ceppi batterici MDR si avvera 

con particolare frequenza in ambienti 

ospedalieri, dove il loro diffondersi consegue 

o al ricovero di soggetti infettati o colonizzati 

da batteri resistenti o dall’emergere 

di ceppi resistenti a seguito della 

pressione selettiva esercitata dalla terapia 

attuata. L’esposizione all’antibiotico può 

distruggere infatti tutta la popolazione 

batterica suscettibile e causa dell’infezione, 

ma non la porzione intrinsecamente 

resistente o quella divenuta resistente; si 

seleziona così una popolazione batterica 

resistente che si moltiplica e diviene dominante. 

Ne costituiscono conferma il rapporto tra 

uso di macrolidi e sviluppo di resistenza 

agli stessi di Streptococchi di gruppo A 

(Finlandia 1997) e di S. pneumoniae (USA, 

2001), l’impiego di fluorochinoloni e loro 

perdita di efficacia nei riguardi di pneumococchi 

(Canada, 1999) e, in unità di terapia 

intensiva, l’affermarsi di resistenza di 

dossier 




bacilli Gram-negativi alla ciprofloxacina 

(USA, 2003). 

A dimostrazione della responsabilità 

dell’impiego di farmaci ad ampio spettro 

nel facilitare l’emergere di resistenza si 

può ricordare il rapporto tra l’uso di cefalosporine 

ad ampio spettro e l’acquisizione 

della vancomicino-resistenza ad opera degli 

enterococcchi e degli organismi produttori 

di “extended spectrum β-lattamasi”. 

Per quanto attiene la diffusione di organismi 

antibiotico-resistenti da un paziente 

ad un altro in ospedale sono ritenuti responsabili 

il personale che non rispetta le 

più elementari norme igieniche; si realizza 

cioè una trasmissione clonale di organismi 

antibiotico-resistenti, documentata per 

MRSA, enterococchi vancomicino-resistenti, 

C. difficile e bacilli Gram-negativi 

multi-drugs resistenti (4). 

PatoGeni GraM Positivi 

Mdr 

La Tabella 4 ricorda i patogeni Gram-positivi 

resistenti ed in particolare i multidrug 

resistenti. 

Streptococcus pneumoniae 

penicillino-resistenti 

Dopo decenni di impiego della penicillina 

come farmaco di prima scelta nelle infezioni 

sostenute dallo S. pneumoniae, da 

qualche anno si segnalano, con incidenza 

differente tra le diverse nazioni, ceppi 

penicillino-resistenti. Vengono ritenuti 

penicillino-suscettibili i ceppi con MIC 

2 mg/mL 

(PRSP). Individuati nel 1967 in Australia, i 

tabella 4 Patogeni Gram-positivi Mdr. 

comunitari 

S. pneumoniae penicillino-resistente 

macrolide-resistente 

nosocomiali 

S. aureus meticillino-resistente (MrsA) 

vancomicino-resistente 

Enterococchi glicopeptidi resistenti 

ceppi resistenti alla penicillina si sono diffusi 

in tutti i continenti, in particolare Sud 

Africa, Spagna ed Ungheria, pur con differente 

proporzione tra le diverse nazioni 

(40% in Asia). Nel nostro 

paese i ceppi penicillino-resistenti raggiungono 

il 12-14% degli isolati, peraltro solo il 

3-4% dei quali con MIC da alti resistenti. 

Non inaspettatamente la resistenza alle 

due classi risulta minore dove l’impiego 

degli antibiotici è basso (es. Olanda), maggiore 

invece dove l’accesso agli antibiotici 

è maggiore. 

La selezione dei ceppi resistenti si realizza 

per lo più in quelli che colonizzano o infettano 

i bambini, probabilmente perché in 

questa categoria di soggetti si realizza un 

più lungo periodo di colonizzazione ed un 

maggior tempo di contatto con gli antibatterici. 

La alta penicillino-resistenza risulta 

espressa da sette sierotipi: 6A, 6B, 9V, 14, 

19A, 19F, 23F (4). 

I fluorochinoloni rappresentano la sola 

classe di antibiotici verso la quale la resistenza 

si sviluppa nei soggetti adulti, essendo 

il loro impiego riservato infatti a questa 

categoria di persone. La resistenza ai fluorochinoloni 

risulta dovuta alla mutazione 

del target primario, la topoisomerasi IV 

codificata dal parC, e del target secondario, 

la sub-unità A della DNA-girasi (gyrA); 

negli anni ’90 sono stati isolati ceppi che 

esprimono parC e quindi resistenza alla 

ciprofloxacina, ma ancora sensibili a levofloxacina, 

moxifloxacina e plurifloxacina. 

È stata inoltra dimostrata la selezione di 

ceppi resistenti ai macrolidi (almeno il 30- 

40%) e che entro tre mesi dall’impiego della 

azitromicina viene favorito il rischio di 

sviluppo di infezioni invasive non solo di 

ceppi eritromicino-resistenti ma anche di 

MDR. Tale resistenza risulta mediata dalla 

mutazione di 23S rRNA (ermB) o della 

pompa di efflusso (mef). È ormai acquisita 

inoltre la resistenza del 40% dei ceppi al 

trimetoprim-sulfametossazolo, dovuta ad 

una alterata deidrofolato-reduttasi codificata 

da un mosaico di geni (5). 

Nei riguardi delle infezioni sostenute da 

Streptococcus pneumoniae penicillino e 

cefalosporino resistente, in diversi studi 

prospettici internazionali è stato dimostra


to che anche l’impiego di agenti antimicrobici 

classificati in vitro come inattivi non 

ha comportato mancanza di azione ed in 

particolare non ha determinato un incremento 

della mortalità; in ogni caso l’uso 

aggressivo di vancomicina o di cefalosporine 

di 3° generazione per via endovenosa 

(ceftriaxone o cefotaxime) ha sempre consentito 

il controllo dell’infezione. 

È comunque dimostrata l’individuazione 

di ceppi MDR, intendendosi per tali 

quelli contemporaneamente resistenti a 

β-lattamici, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo 

e rifampicina. Al momento 

attuale comunque il 98% dei ceppi di S. 

pneumoniae isolati, compresi i penicillino-resistenti, 

risultano ancora sensibili ai 

fluorochinoloni, nonostante il loro utilizzo 

da oltre 20 anni. 

Staphylococcus aureus meticillino 

resistenti (MRSA) e MDR 

Lo S. aureus rappresenta il principale patogeno 

responsabile di infezioni della cute 

e dei tessuti molli, così come di infezioni 

ossee e di batteriemie; la polmonite si presenta 

in genere come complicanza di un 

episodio influenzale. 

Ceppi resistenti alla penicillina, a seguito 

della produzione di β-lattamasi, vennero 

segnalati già nell’immediato periodo seguente 

la introduzione in terapia dell’antibiotico 

(1941); altrettanto velocemente si è 

realizzata successivamente (primi anni ’60) 

la resistenza alle penicilline isossazoliche 

(meticillina, oxazolina, flucloxazolina), 

sintetizzate per resistere alle β-lattamasi. 

Purtroppo la meticillino resistenza si associa 

alla resistenza crociata nei confronti di 

tutti gli antibiotici β-lattamici attualmente 

disponili. Risalgono inoltre agli anni ’50 le 

prime segnalazioni dell’emergere di ceppi 

resistenti alla streptomicina, al cloramfenicolo, 

alla ossitetraciclina ed infine ai 

macrolidi. I ceppi meticillino resistenti 

(MRSA) sono frequentemente responsabili 

delle infezioni nosocomiali e rappresentano 

attualmente almeno il 50% degli isolati. 

L’introduzione dello studio dei patterns di 

macrorestrizione nei primi anni ’90 ha consentito 

di identificare le modalità di trasmissione 

e di diffusione nazionale ed in- 

ternazionale dei ceppi meticillino-resistenti, 

distinguendo i MRSA ospedalieri (ha) da 

quelli domiciliari (ca); la disseminazione intra 

ed interospedaliera di haMRSA dipende 

dal ricovero di soggetti infetti o colonizzati 

da MRSA e dal suo diffondersi ai contatti, 

in particolare anziani o portatori di difetti 

funzionali dei macrofagi quali diabetici ed 

insufficienti renali, per opera preponderante 

delle mani dello staff medico. 

I ceppi MRSA ospedalieri presentano spesso 

la multi-resistenza dovuta all’acquisizione 

di differenti determinanti genetici e 

mutazioni. 

Nel corso degli ultimi anni ceppi MRSA 

sono stati anche individuati in infezioni 

domiciliari dei tessuti molli ed anche in 

alcune polmoniti necrotizzanti; i soggetti 

interessati non presentano storia pregressa 

di infezioni o di colonizzazione da 

MRSA, di ospedalizzazione, di residenza in 

reparti di lungodegenza nell’ultimo anno 

e non risultano portatori di cateteri; molti 

di questi ceppi contengono i geni lukS-PV, 

lukF-PV che codificano per la leucocidina 

di Panton-Valentine (PVL), tossina il 

cui ruolo per altro è ancora discusso ma 

che aumenta il rischio di trasmissione e di 

complicanze. 

La polmonite da MRSA-PVL si presenta in 

genere con febbre alta (>39°C), emottisi, 

ipotensione, frequenza respiratoria >40 

min, tachicardia (>140 min), infiltrati alveolari 

multilobulari, cavitazioni, versamento 

pleurico, leucopenia, PCR elevata, sepsi 

sistemica. 

La Tabella 5 riassume le caratteristiche 

distintive tra le infezioni polmonari da 

MRSA contratte in comunità verso quelle 

ospedaliere; nel primo caso trattasi in 

genere di soggetti giovani, tossicodipendenti 

od omosessuali, residenti in carceri, 

ospizi o ricoveri, con pregressa sindrome 

influenzale, la cui polmonite assume l’atteggiamento 

necrotizzante. Nel secondo 

caso trattasi per lo più di soggetti anziani, 

portatori di comorbilità, con ferite chirurgiche, 

portatori di cateteri venosi od urinari, 

con storia clinica di colonizzazione da 

MRSA, in dialisi. 

Nel 1997 in Giappone per la prima volta 

venne segnalata in ceppi MRSA la sensi- 

dossier 




tabella 5 Caratteri distintivi tra polmoniti da MrsA acquisite in ospedale (HA) ed a domicilio 

(CA). 

Parametro Ha-Mrsa ca-Mrsa 

Paziente tipico Anziano, debilitato e/o 

malattia cronica 

Giovane, sano atleta, militare 

sede di infezione VAP Polmoniti necrotizzanti shock 

settico 

trasmissione in ospedale in comunità, trasmissione nei 

famigliari 

storia clinica Positiva per colonizzazione 

da MrsA, recente ricovero, 

terapia antibiotica, cateteri 

Non significativa 

virulenza ceppo diff. comunitaria limitata geni 

PVL assenti 

bilità intermedia alla vancomicina (VISA), 

confermata nel 2004 in diversi territori internazionali. 

Si ipotizza che ciò avvenga 

per la trasmissione allo S. aureus del gene 

codificante vanA di E. faecalis. L’esatto 

meccanismo con il quale si è affermato 

tale fenotipo non è stato comunque ancora 

del tutto chiarito, e si ritiene possa essere 

legato anche ad un ispessimento della cell 

wall che intrappola la molecola dell’antibiotico 

prima che essa possa raggiungere 

il sito target citoplasmatico. 

Nel nostro paese al momento non ci sono 

segnalazioni di infezioni domiciliari da 

MRSA glicopeptidi resistenti, isolamenti 

del tutto rari anche in ambiente nosocomiale. 

In riferimento alla sensibilità di MRSA alla 

vancomicina, si deve tener conto del valore 

della MIC, essendosi dimostrato che esiste 

una correlazione tra questa ed il tempo 

di eradicazione della batteriemia. I 

nfatti, sebbene il cut-off di sensibilità a 

vancomicina sia stato fissato in 4 mg/l, è 

stato dimostrato che i soggetti trattati con 

vancomicina e con MIC pari a 2 mg/l hanno 

un rischio di mortalità superiore a quello 

dei pazienti trattati e con MIC pari a 1,5 

mg/l, ma superiore addirittura ai soggetti 

non trattati con questo antibiotico. 

Ne consegue che in caso di individuazione 

di una polmonite sostenuta da un ceppo 

MRSA, qualora la MIC fosse ≥1 mg/l 

conviene attuare una alternativa terapeutica 

alla vancomicina, vale a dire il line- 

diffi. comunitaria frequente, 

geni PVL spesso presenti 

sensibilità agli antibiotici Multiresistenti difficile scelta sensibili a più antibiotici 

zolid. È stato di conseguenza proposto, in 

caso di polmonite nosocomiale sospetta 

da S. aureus, che si attui una terapia empirica 

con la associazione vancomicina 

+ rifampicina in infusione continua, con 

successivo adeguamento in funzione delle 

risultanze microbiologiche, vale a dire con 

ulteriore impiego di vancomicina se MIC 

2 mg/L) 

in proporzione superore al 20-30%, conviene 

partire già in prima battuta con una altenativa, 

ad esempio il linezolid. 

Linezolid 600 mg i.v. ogni 12 ore + clindamicina 

1,2-1,8 g i.v. ogni 8 ore rappresenta la 

scelta terapeutica empirica ottimale del’infezione 

da sospetto MRSA; nel sospetto di 

infezione da MRSA PVL-positiva,in alternativa 

alla clindamicina conviene impiegare 

la rifampicina 600 mg i.v. ogni 12 ore. 

Enterococchi glicopeptidi resistenti 

La vancomicina, pur essendo disponibile 

nell’uso clinico dalla fine degli anni ’50, ha 

dato luogo alla selezione di Enterococchi 

vancomicino-resistenti solo dopo 30 anni 

di impiego; in particolare risultano resistenti 

meno del 2% degli Enterococcus fa


ecalis ma oltre il 30% degli Enterococcus 

faecium, responsabili entrambi di infezioni 

nosocomiali. 

Il glicopeptide inibisce nei Gram-positivi 

la sintesi della cell wall batterica, in particolare 

la sintesi dei peptidoglicani, formando 

una fenditura attorno al gruppo 

D-ala-D-ala del precursore di-saccaridepentapeptide. 

Nei ceppi vancomicinoresistenti 

l’impossibilità della fenditura 

è legata alla sostituzione nel C-terminale 

del residuoD-ala (vanX, vanY) e del rimpiazzo 

con d-lattato (vanA). Ad esaudire 

l’elevato bisogno di d-lattato, gli enterococci 

vancomicino-resistenti producono 

una eccesso di deidrogenasi (vanH), per 

cui sono conosciuti 5 differenti genotipi di 

Enterococcus spp vancomicino-resistenti. 

Il gene vanA si presenta integrato in plasmidi 

codificanti per un sistema di uccisione 

post-segregazionale. 

Sembra sia stato dimostrato che a favorire 

la diffusione di E. faecium vancomicinoresistente 

sia stato l’impiego in veterinaria 

dell’avoparcin, presente quindi anche negli 

alimenti derivati, il cui uso è stato per 

questo inibito dalla Comunità Europea nel 

corso del 2000. 

Identificano i ceppi MDR di E. faecium 

quelli che associano alla vancomicina una 

resistenza anche all’ampicillina ed ai fluorochinoloni 

(muazione in girA e parC). 

PatoGeni GraM neGativi 

Mdr 

La Tabella 6 ricorda i Gram-negativi MDR, 

categoria generalmente isolata in ambiente 

ospedaliero, tipicamente resistenti a 

penicilline, incluse quelle combinate con 

inibitori delle β-lattamasi, a cefalosporine, 

ai fluorochinoloni, al trimetoprin-sulfametossazolo 

ed agli aminoglicosidi. Molti 

ceppi inoltre risultano resistenti anche ai 

carbapenemici, lasciando come unico antibatterico 

attivo la colimicina. 

Pseudomonas aeruginosa MDR 

La P. aeruginosa risulta il bacillo Gramnegativo 

MDR più frequentemente responsabile 

di infezioni respiratorie, specie nei 

tabella 6 Bacilli Gram-neg multiresistenti. 

Patogeni % di resistenti 

P. aeruginosa 39 fluorochinoloni 

30 aminoglicosidi 

32 carbapenemici 

41 ceftazidime 

18 multiresistenti 

Acinetobacter 

baumannii 


K. pneumoniae 

60 ceftazidime 

e cefepime 

26 imipenem 

50 ciprofloxacina 

38 amikacina 

30 multiresistenti 

50 Mdr in iCU 

27 aminiglicosidi 

28 fluorochinoloni 

35 cefalosporine 

3ª generazione 

1,7 carbapenemici 

soggetti ricoverati in unità di terapia intensiva 

(ICU). Almeno il 10-15% di ceppi 

isolati in tali ambienti ospedalieri risulta 

MDR, dei quali il 30% almeno è resistente 

ai fluorochinoloni, il 15-30% ai carbapenemici. 

In Europa i ceppi MDR di P. aeruginosa 

rappresentano almeno il 18%. 

Il sospetto di una infezione respiratoria 

da P. aeruginosa MDR deve nascere in 

presenza di soggetti sottoposti a VAP o 

neutropenici febbrili o particolarmente 

critici. 

La MDR della P. aeruginosa è il risultato 

della convergenza di multipli meccanismi 

di resistenza; all’alta resistenza intrinseca 

agli antibiotici dovuta alla bassa permeabilità 

della membrana esterna si aggiunge 

la produzione di β-lattamasi AmpC, e carbapenemasi, 

incluse le metallo-β-lattamasi 

(MBLs) e le serino carbapenemasi classi A 

e D, che conferiscono resistenza ai carbapenemici. 

A ciò aggiungasi la presenza di geni che 

codificano per pompe di efflusso e di enzimi 

inattivanti gli aminoglicosidi. 

L’acquisizione di MBLs assume particolare 

rilevanza, in quanto non solo comporta 

resistenza verso tutte le cefalosporine ad 

ampio spettro ma anche resistenza agli inibitori 

delle serino-β-lattamasi (7). 

La prima MBL ereditata, l’enzima IMP-1, è 

stata identificata in Giappone alla fine degli 

anni ’80 in un ceppo di P. aeruginosa MDR; 

dossier 




successivamente altri 5 tipi di enzimi (VIM, 

SPM, GIM, SIM e AIM) sono stati individuati 

in varie nazioni, evidenziando fenotipi 

MDR responsabili di infezioni ospedaliere. 

Tipi IMP e VIM di MBLs interessano 

diverse specie di enterobacteriacee; L’Italia 

è stata la seconda nazione, dopo il Giappone, 

in cui è stato segnalato l’isolamento di 

ceppi produttori di MBLs, con una frequenza 

stimata in circa l’1,8% dei ceppi isolati, 

responsabili tra l’altro della diffusione di 

conseguenti infezioni (8). 

Nell’area mediterranea i ceppi carbapenemico-resistenti 

di P. aeruginosa sono 

ormai diventati endemici e quelli MDR, 

resistenti cioè a piperacillina, ceftazidime, 

imipenem e gentamicina raggiungono ormai 

il 5%, per raggiungere il 13% dei ceppi 

isolati nelle ICU. 

Ne consegue che il solo antibatterico disponibile 

contro i ceppi MDR risulta la colimicina. 

Responsabile dell’emergere della 

multi-resistenza è senza dubbio l’impiego 

prolungato di farmaci anti-pseudomonas, 

quali il cefotaxim, l’imipenem, la piperacillina/tazobactam; 

per prevenire tali conseguenze 

si consiglia quindi di trattare le 

infezioni da P. aeruginosa con l’associazione 

di almeno due farmaci attivi, anche 

se la risposta alla terapia di associazione 

non sembra esitare in migliori risultati. 


Tra le Enterobacteriaceae, sono ritenute 

responsabili delle infezioni polmonari 

in ICU e delle polmoniti nosocomiali 

nell’ordine l’E. coli, l’Enterobacter spp, 

la K. pneumoniae e la Serratia spp, i cui 

ceppi resistenti ai carbapenemici risultano 

responsabili, sicuramente del ritardo 

nella attuazione di una corretta terapia, di 

un maggior periodo di ospedalizzazione e 

di conseguenti maggiori costi; quanto alla 

mortalità, mentre viene ritenuta molto alta 

da alcuni Autori, studi controllati non la 

ritengono diversa rispetto alle infezioni 

sostenute da ceppi non carbapenemicoresistenti. 

La mortalità nelle infezioni sostenute da 

microrganismi della famiglia delle Enterobacteriaceae 

produttori di MBLs si stima 

attorno al 20% dei casi, per raggiungere an- 

che il 60% nei soggetti con una precedente 

esposizione ai carbapenemici (9). 

Il meccanismo di resistenza è legato alla 

produzione di AmpC β-lattamasi e di 

ESBLs. Il fenotipo XDR delle Enterobaacteriaceae 

è rappresenato dala resistenza ai 

carbapenemici, mediata da MBLs di tipo 

VIM e IMP. Il più alto livello di resistenza ai 

carbapenemici è raggiunto dalla K pneumoniae, 

la cui frequenza può variare tra il 

12.5% nelle guardie mediche fino a quasi il 

50% nelle ICU. 

La resistenza alla colistina risulta invece 

mediata dal cambiamento dei lipopolisaccaridi 

a carica negativa indotti dai loci regolatori 

pmrA e phoP. 

Il fattore di rischio per la selezione di di 

K.pneumoniae carbapenemico-resistenti 

sembra individuato nell’impiego di fluorochinoloni 

e di penicilline anti-pseudomonas. 

La colistino-resistenza consegue invece 

all’mpiego dell’antibiotico, specie in ambiente 

ospedaliero intensivista. 

Anche in ambiente pediatrico, in particolare 

nelle unità di terapia intensiva, l’esito 

delle infezioni sostenute da bacilli Gramnegativi 

produttori di ESBLs ricalca quello 

dei soggetti adulti. 

Acinetobacter baumannii MDR 

Il genere Acinetobacter viene classificato 

nella famiglia delle Moraxellaceae e comprende 

coccobacilli Gram-negativi, aerobi 

stretti, non mobili, catalasi-positivi, ossidasi-negativi. 

Se ne classificano oltre 30 specie diverse, 

di cui la 2, la 3 e la 13 patogene per l’uomo; 

si tratta di speci geneticamente correlate e 

stante la difficoltà di differenziarle vengono 

raggruppate nel termine di A. baumannii. 

Si tratta di batteri estremamente diffusi 

nel suolo e negli alimenti, compresi i vegetali, 

la carne ed i pesci; non raramente essi 

colonizzano per brevi periodi l’epidermide 

di soggetti normali, più raramente la lingua, 

le narici, il tratto intestinale; la colonizzazione 

di epiteli umani è resa possibile 

dall’adesione alle cellule epiteliali mediante 

fimbrie o catene di polisaccaridi. È inoltre 

dimostrata la loro capacità di aderire a


superfici di plastica o di vetro e dar luogo 

a biofilm su cateteri venosi. 

Le infezioni da A. baumannii interessano 

invece tipicamente gli ambienti ospedalieri, 

in particolare le unità di terapia intensiva, 

in forma di polmoniti, batteriemie, infezioni 

di ferite chirurgiche, di tessuti molli, 

del tratto urinario. 

I soggetti colpiti risultano caratteristicamente 

gli anziani, i portatori di comorbilità 

importanti, i soggetti immunodepressi, 

i grandi ustionati od i politraumatizzati, i 

soggetti sottoposti a procedure invasive, 

i portatori di cateteri, i soggetti ventilati 

meccanicamente, quelli a lungo ospedalizzati 

e precedentemente trattati con antibiotici 

(10). 

La più frequente complicanza infettiva è 

rappresentata dalle polmoniti, sempre a 

decorso molto impegnativo, talora anche 

acquisite a domicilio, in soggetti affetti da 

BPCO, insufficienza renale, diabete mellito, 

forti fumatori e bevitori. 

L’aumento di recente registrato di infezioni 

polmonari sostenute dall’Acinetobacter 

viene messo in relazione all’aumento dei 

soggetti suscettibili in conseguenza del 

progredire della sopravvivenza di soggetti 

critici. 

Tale batterio rappresenta il paradigma dei 

ceppi MDR e la resistenza viene messa in 

relazione alla sua abilità di sopravvivere 

negli ambienti, di accumulare meccanismi 

di resistenza tramite acquisizione di 

plasmidi, transposoni ed integroni che 

associano alla sua resistenza intrinseca 

la scarsa permeabilità della membrana 

esterna, la espressione costitutiva di pompe 

di efflusso e la produzione di metallo 

β-lattamasi (classe B) e di carbapenemasi 

(OXA-23- like, OXA-24-like, OXA-58-like 

β-lattamasi classe D) (1). 

Studi caso-controllo hanno messo in relazione 

l’emergere della multiresistenza 

all’impiego dei carbapenemici e delle cefalosporine 

di 3 a generazione, seguiti dai 

fluorochinoloni, dagli aminoglicosidi e dal 

metronidazolo. 

Il secondo più comune fattore di rischio è 

rappresentato dalla ventilazione meccanica 

che viene praticata infatti in almeno il 

25% dei casi infettati. 

La percentuale di resistenza agli antibiotici 

varia notevolmente nelle differenti aree 

del mondo, ma i ceppi MDR sono in costante 

aumento (30% almeno); un importante 

ruolo nella diffusione è esercitato tra 

l’altro dalla notevole capacità dell’organismo 

di sopravvivere per mesi su superfici 

inanimate. La diffusione del germe MDR in 

ambiente ospedaliero è facilitata dalla colonizzazione 

di superfici inanimate, della 

cute del personale e dei circuiti di ventilatori 

meccanici. 

In ogni caso le infezioni da A. baumannii 

in tutte le casistiche risultano correlate ad 

un alto rischio di mortalità, causa la resistenza 

alla totalità degli antibiotici testati. 

La risultante di studi multicentrici europei 

ha confermato la resistenza all’imipenem 

nel 26.3% dei ceppi isolati, al meropenem 

nel 29%, all’ampicillina-sulbactam nel 51% 

ed alla polimixina B del 2-3%, con variazioni 

significative fra le diverse nazioni. I 

carbapenemici (imipenem e meropenem) 

risultano ancora i farmaci di prima scelta 

nel trattamento delle infezioni severe da 

A.baumannii. Purtroppo i ceppi resistenti 

ai carbapenemici risultano raramente sensibili 

agli altri β-lattamici anti-pseudomonas, 

a differenza dei ceppi di P. aeruginosa 

che non mostrano analoga cross-resistenza. 

Spesso la colistina o la tigerciclina 

sono i soli farmaci attivi nei riguardi di A. 

baumannii, anche se iniziano segnalazioni 

di ceppi resistenti anche nei riguardi di 

questi ultimi 2 antibatterici. 

La colistina (o polimixina E) costituisce 

con la polimixina B la classe delle polimixine, 

polipeptidi cationici che interagiscono 

con i lipopolisaccaridi dei batteri 

Gram-negativi, peraltro in disuso dai primi 

anni ’80 a causa della loro tossicità che ne 

ha limitato l’impiego alla Fibrosi Cistica. 

La colistina è disponibile in due forme, la 

colistina solfato ed il colistimetato sodico, 

profarmaco impiegato per via parenterale 

per la sua minore tossicità. 

La colistina è sicuramente battericida per 

lo A. baumannii, sia che si tratti di ceppi 

MDR che di quelli carbapenemico-resistenti; 

in vivo, a seguito del suo impiego per 

via venosa, è stata dimostrata la favorevole 

evoluzione di infezioni sostenute d Acine- 

dossier 




tobacter e da P. aeruginosa MDR, pur se 

mai impiegata in monoterapia. Una associazione 

particolarmente favorevole sarebbe 

risultata quella con la rifampicina. 

La sua somministrazione per via aerosolica 

ha avuto largo impiego anche in corso 

di polmonite, oltre che per la prevenzione 

ed il trattamento delle infezioni in corso di 

Fibrosi Cistica. 

La più attiva tra le molecole inibitrici delle 

β-lattamasi, il sulbactam, esercita in vitro 

anche una azione battericida diretta nei riguardi 

di A. baumannii, anche se la sua 

associazione con ampicillina, cefoperazone 

e penicilline anti-pseudomonas non 

mostra alcuna azione sinergica verso tale 

battere. 

In vivo peraltro l’associazione sulbactamampicillina 

a dosaggi massimali ha consentito 

di ottenere, in polmoniti da ventilatori 

in ICU sostenute da ceppi MDR, risultati 

analoghi a quelli ottenibili nel trattamento 

di ceppi non resistenti. 

Le tetracicline, in particolare minociclina 

e doxiciclina , possiedono attività battericida 

verso lo A. baumannii; la minociclina 

inoltre conserva in vitro la sua attività 

anche verso ceppi tetraciclina o doxiciclina 

resistenti, risultando insensibile alla 

pompa di efflusso codificata dal gene tetA, 

così come conserva una attività anche nei 

riguardi di ceppi MDR o imipenem-resistenti. 

Mancano peraltro studi in vivo controllati 

ed i pochi casi trattati in ICU di infezioni 

respiratorie sostenute da ceppi MDR hanno 

mostrato una mortalità compresa tra il 

25 ed il 33% dei casi. 

Il derivato semisintetico della tetraciclina, 

la glicilciclina denominata tigeciclina, ha 

dimostrato di poter evadere i meccanismi 

di resistenza di A. baumannii, incluse le 

pompe di efflusso codificate da tetA e tetB 

ed i meccanismi ribosomici di protezione; 

in vitro risulta quindi confermata la sua 

azione battericida anche verso ceppi MDR 

ed imipenem-resistenti. 

L’esperienza clinica, anche se ancora limitata, 

conferma la validità del suo impiego 

in soggetti critici, anche se costantemente 

utilizzato in associazione con altri antibatterici. 

Meno favorevoli sono i risultati co- 

municati nelle forme batteriemiche, causa 

le insufficienti concentrazioni ematiche 

ottenibili. 

Gli aminoglicosidi, l’amikacina in particolare, 

conservano una buona attività verso 

il 60% dei ceppi, mentre risultano ancora 

attivi verso una minoranza di ceppi carbapenemici-resistenti 

e quasi nulla verso i 

MDR. Pura bassa è l’attività di fluorochinolni, 

ciprofloxacina in particolare, versi 

ceppi di A. baumannii MDR od imipenem-resistenti. 

Non sono disponibili dati 

relativi al loro impiego clinico (11). 

Contrariamente a quanto rilevato in vitro 

in relazione all’azione sinergica esercitata 

dall’associazione di più molecole di classe 

diversa verso ceppi di A. baumannii MDR, 

l’esperienza clinica nell’impiego di associazioni 

non appare altrettanto favorevole; 

studi retrospettivi sembrano deporre per 

una maggiore efficacia dell’associazione 

carbapenemico con ampicillina/sulbactam 

rispetto a quella carbapenemico più amikacina 

o carbapenemico da solo. 

iMPatto della 

resistenza MicroBica 

L’impatto esercitato dalla antibioticoresistenza, 

della MDR in particolare, viene 

valutato confrontando gli esiti di analoghe 

infezioni sostenute però dagli stessi ceppi 

ma antibiotico-sensibili, sviluppatesi in 

corso di comorbilità confrontabili. Vengono 

presi in considerazioni l’incremento 

della mortalità, della morbilità, quali il numero 

di complicanze e l’eccesso di giorni 

di ricovero, l’aumento dei costi ospedalieri 

e di farmaci. 

Le numerose metanalisi effettuate dimostrano 

ad esempio che batteriemie da 

MRSA comportano, rispetto ad analoghe 

condizioni infettive sostenute da ceppi 

di MSSA, un rischio di morte doppio, un 

tempo di ricovero ospedaliero più lungo 

di 2 giorni almeno; nel caso di infezioni da 

K. pneumoniae produttore di β-lattamasi 

a spettro esteso, il ricovero si estende da 

una degenza media di 12 gg ad oltre i 29, 

così come da 20 a 34 per la P. aeruginosa 

carbapenemico-resistente.


Non sorprende quindi l’aumento dei costi 

correlati, anche se dati al proposito sono 

del tutto frammentari; in Canada ad esempio 

nel 2001 è stato stimato che il costo 

ospedaliero di ciascun caso di infezione da 

MRSA raggiungesse la cifra di $ 14.360. 

È stato stimato ad esempio che una terapia 

iniziale inadeguata di infezioni sostenute 

da bacilli Gram-negativi produttori 

di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) 

comporta un tempo di cura di ben 6 volte 

quello necessario per infezioni causate da 

bacilli non ESBL-produttori. La terapia di 

ceppi MDR richiede talvolta l’impiego anche 

di farmaci maggiormente tossici: la colistina 

per il trattamento di P. aeruginosa 

o di Acinetobacter si associa ad maggior 

rischio di disfunzione renale; il linezolid 

nel trattamento di MRSA o di infezioni da 

Enterococcchi si può associare ad anemia, 

trombocitemia, sindrome serotoninica 

(12). 

La terapia empirica costituisce spesso, 

quando condotta contro ceppi MDR misconosciuti, 

una terapia inefficace e quindi 

foriera di maggior mortalità. 

la teraPia eMPirica 

Al cospetto di una infezione respiratoria 

grave, prima che sia identificato il batterio 

responsabile e la sua sensibilità ai farmaci 

antimicrobici, il clinico deve procedere 

ad una scelta empirica del farmaco più 

adatto. Non devesi dimenticare peraltro 

che alcuni segni e sintomi, specie nei soggetti 

ventilati, possono essere dovuti non 

all’infezione ma ad altre complicanze, 

ad esempio un edema polmonare od una 

emorragia endoalveolare; la febbre e l‘ipotensione 

possono essere anche dovuti ad 

emorraggia cerebrale, cirrosi avanzata, neoplasie, 

patologie autoimmuni. In queste 

situazioni la terapia antibiotica potrebbe 

solo provocare un dismicrobismo intestinale, 

l’infezione da Clostridium difficile 

o la colonizzazione di batteri antibioticoresistenti. 

Per aumentare le probabilità che la scelta 

empirica dell’antibiotico risulti efficace è 

opportuno personalizzare la scelta sulla 

base dell’impiego precedente di antibiotici 

e di precedenti isolamenti e valutare i 

risultati delle indagini di sorveglianza nazionale 

ed internazionale. 

Ogni soggetto differisce infatti in funzione 

delle specifiche comorbilità, della gravità 

della malattia, del tipo di infezione, del 

precedente impiego di antibiotici, delle 

eventuali allergie, della colonizzazione ad 

opera di organismi antibiotico-resistenti. 

Nel sospetto di infezioni sostenute da patogeni 

Gram-negativi, una prima valutazione 

deve tendere ad individuare l’eventuale 

responsabilità di P. aeruginosa, frequente 

se trattasi di VAP, di febbre in soggetti 

neutropenici, e di qualsivoglia infezione 

in soggetti critici. La terapia empirica non 

deve invece prevedere la copertura antipseudomonas 

se trattasi di CAP. 

I farmaci anti-pseudomonas sono rappresentati 

dai β-lattamici, dagli aminoglicosidi 

e dai fluorochinoloni. Gli aminoglicosidi 

non vanno mai usati da soli, i fluorochinoloni 

hanno sviluppato resistenze, specie 

nei ceppi di isolamento nelle terapie intensive, 

per cui i β-lattamici rimangono gli 

antibiotici di scelta per la terapia empirica 

anti-Pseudomonas. L’associazione carbapenemico 

(imipenem o meropenem) più 

amikacina assicura il 95% di successi, ma 

altrettanto valida può essere la scelta empirica 

di piperacillina/tazobactam, a condizione 

che tale associazione non sia stata 

praticata nell’arco del mese precedente. 

L’amikacina viene consigliata sulla base 

delle risultanze epidemiologiche, che dimostrano 

come tale molecola risulti non 

attiva nel 19% dei ceppi, contro il 43% della 

gentamicina ed il 39% della tobramicina. 

La tigeciclina, nuova molecola semisintetica 

derivata dalla minociclina, non risulta 

affetta dai due maggiori determinanti della 

resistenza alle tetracicline, rappresentate 

dalle pompe di efflusso e dalla protezione 

dei ribosomi. Il farmaco si presenta attivo 

sia verso la K. pneumoniae PDR che verso 

lo A. baumannii; il suo elevato volume 

di distribuzione dopo infusione e.v. lascia 

supporre il raggiungimento di elevate concentrazioni 

tessutali, incluso il polmone, 

ma al momento è solo disponibile per infezioni 

addominali e cutanee complicate. 

dossier 




tabella 7 risultati di differenti dosaggi di β-lattamici e carbapenemici in infezioni gravi da 

bacilli Gram-negativi. 

Piperacillina/tazobactam*: mortalità a 14 gg 

3,375 g i.v. in 30 min. ogni 4-6 ore 31.6% 

3.375 g i.v. in 4 ore ogni 8 ore 12.2% 

Meropenem in vaP**: guarigione 

1 g in 360 min ogni 6 ore 90.5% 

1 g in 30 min ogni 6 ore 56.6% 

*Lodise et al., 2007; **Lorente et al., 2006. 

Quanto alla scelta empirica nel sospetto di 

una infezione da MRSA, si rimanda a quanto 

già ricordato nell’apposito capitolo. 

Un’ultima raccomandazione riguarda il rispetto 

delle nozioni di farmacodinamica, 

in particolare per quanto riguarda l’impiego 

delle molecole concentrazione-dipendente, 

quali i β-lattamici. 

La Tabella 7 dimostra come la infusione di 

queste molecole in modo tale da mantenere 

per la maggior parte delle ore del giorno 

la loro concentrazione ematica oltre i valori 

delle MIC assicura una miglior prognosi 

delle infezioni gravi (13, 14). 

coMe Prevenire 

l’eMerGere 

di resistenze 

L’emergere di ceppi antibiotico-resistenti 

comporta un sovraccarico inaccettabile 

in termine di perdita di salute e di costi 

economici. Da ciò l’interesse per ridurre 

l’emergenza dei ceppi resistenti e di contenere 

la diffusione dei ceppi resistenti già 

emersi. Benché si ritenga che lo sviluppo 

di ceppi resistenti sia soprattutto appannaggio 

degli ambienti ospedalieri, in realtà 

la genesi della resistenza si realizza 

anche in ambienti domiciliari. Ciò appare 

dovuto in particolare al sempre maggior 

impiego di antibiotici a largo spettro, che 

rappresentavano nei primi anni ’90 il 24% 

degli antibiotici impiegati per raggiungere 

il 48% negli anni ’98-’99. Le più recenti 

osservazioni riportano che l’impiego dei 

macrolidi rappresenta il 13% delle prescrizioni 

negli adulti, dei fluorochinolonii 

il 16%, delle cefalosporine di III generazione 

il 12%. L’uso dei fluorochinoloni in 

particolare appare in costante aumento, 

spesso con una errata indicazione; la conseguenza 

è l’aumento delle resistenze verso 

queste molecole che spesso si associa 

anche a resistenze verso altri antibiotici a 

largo spettro, quali gli aminoglicosidi, le 

cefalosporine di III generazione, i carbapenemici 

(15). 

Nell’intento di ridurre la selezione di ceppi 

resistenti, conviene quindi impostare una 

terapia empirica con antibiotici a largo 

spettro, per passare il più precocemente 

possibile, sulla base degli accertamenti 

colturali, all’impiego di antibiotici a spettro 

limitato. 

Nelle terapie intensive, nei riguardi di una 

VAP, iniziare con la combinazione di imipenem, 

amikacina e vancomicina consente 

la più ampia copertura possibile, sia verso 

MRSA, che P. aeruginosa ed Acinetobacter; 

sulla scorta delle risultanze colturali la 

terapia deve subire adattamenti entro 48 

ore e si consiglia inoltre di non prolungare 

il trattamento oltre i 7 giorni, anche se le 

condizioni del malato richiedono un più 

lungo periodo di trattamento. 

L’emersione della resistenza dello S. pneumoniae 

ha un andamento ciclico, con punte 

nei mesi invernali quando risulta maggiore 

l’impiego degli antibatterici. Anche se la riduzione 

della resistenza batterica passa attraverso 

la razionalizzazione dell’impiego 

degli antibiotici, nel caso specifico dello S. 

pneumoniae la riduzione della resistenza 

può diventare una realtà attraverso l’impiego 

del vaccino antipneumococcico, sia 

l’eptavalente (PVC7: sieroipo 4, 6B, 9V, 14, 

18C, 19F, 23F) che il nonavalente (PVC9; 

serotino 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), 

coniugati con tossina difterica non tossica 

(CRM 197 ) (16).


Con il primo è stata dimostrata una riduzione 

di infezioni da PNSP e cefalosporino-resistenti 

del 67%, di cotrimoxazolo 

resistenti del 56%, anche se è emerso un 

aumento dell’incidenza di infezioni da sierotipi 

non coperti dalla vaccinazione. 

Mdr nelle 

esacerBazioni 

della BPco 

Il 50% delle riacutizzazioni infettive della 

BPCO è dovuta a batteri ed il 10% circa di 

tali riacutizzazioni necessita di ventilazione 

meccanica; molti studi inoltre suggeriscono 

che anche le infezioni acquisite 

a domicilio possono essere sostenute da 

batteri MDR, specie in soggetti già ospedalizzati 

o già trattati con antibiotici i modo 

improprio. 

Bacilli Gram-negativi MDR sono sempre 

più frequentemente isolati in corso di riacutizzazioni 

di BPCO in fase avanzata, in 

particolare P. aeruginosa, A. baumannii 

e Stenotrophomonas maltophilia rappresentano 

circa il 10-25% dei ceppi isolati. 

Tra i Gram-positivi MRSA rappresenta il 

25% circa degli isolati. Tra i fattori di rischio 

di selezione di ceppi resistenti si annovera 

in questi malati la intubazione e la 

ventilazione meccanica. Il largo impiego di 

corticosteroidi facilita inoltre la riacutizazione 

di P. aeruginosa e di S. maltophilia. 

La presenza di patogeni MDR comporta 

spesso una terapia non appropriata che a 

sua volta induce al ricorso del ricovero in 

ICU ed all’impiego della ventilazione meccanica, 

fattori tutti correlati ad una maggiore 

mortalità (17). 

Nei soggetti con riacutizzazione severa 

della BPCO, in particolare il 96% tra quelli 

che hanno già utilizzato antibiotici o hanno 

subito intubazioni tracheali, l’infezione 

con batteri MDR è la regola, il che implica 

il ricorso ai dati epidemiologici locali 

di suscettibilità per la scelta della terapia 

empirica e la necessità di individuare il 

patogeno responsabile al fine di disporre 

di un antibiogramma sulla scorta del quale 

adattare la terapia. 

Per ridurre la prevalenza di batteri MDR 

in questi soggetti conviene quindi limitare 

l’impiego degli antibiotici e dei corticosteroidi 

ed il ricorso all’intubazione endotracheale. 

Il dosaggio della procalcitonina può aiutare 

nel distinguere la responsabilità di 

batteri nell’indurre la riacutizzazione della 

BPCO e quindi nel limitare l’impiego degli 

antibiotici nelle riacutizzazioni non sostenute 

da batteri. 

MicoBatteri Mdr 

Si stima che ogni anno nel mondo si verifichino 

almeno 9 milioni di nuovi casi di 

tubercolosi e che il mancato controllo di 

questa infezione dipenda da due ragioni 

fondamentali: l’estendersi dell’infezione 

da HIV da una parte, specie nelle regioni 

sub-saariane dell’Africa, ed il diffondersi 

di ceppi di micobatteri resistenti ai farmaci 

antitubercolari dall’altra. 

Le prime segnalazioni di isolamento di 

ceppi MDR (resistenti cioè ai due farmaci 

maggiori INH e RAMP) risalgono agli inizi 

degli anni ’90 negli USA; negli anni 2000 si 

assiste all’emergere di infezioni da ceppi 

MDR, resistenti però anche a molti degli 

antimicobatterici di seconda linea, ceppi 

definiti come extensively drug-resistant 

(XDR), responsabili di una TB a prognosi 

molto peggiore di quelle sostenute dai 

MDR. 

Risale al 2006 la segnalazione in Sud Africa 

di una coorte di 221 soggetti affetti da 

MDR TB, dei quali 53 con XDR TB, il 98% 

di questi ultimi venuti a morte con una 

sopravvivenza media di 16 giorni. Gran 

parte risultavano co-infettati da HIV, non 

avevano subito precedenti trattamenti antitubercolari 

ed il genotipo micobatterico 

mostrava l’85% di similitudine, a conferma 

della trasmissione di resistenza piuttosto 

che di acquisizione ad opera della 

chemioterapia praticata. 

Dei 49 soggetti con XDR TB segnalati 

negli USA dal 1993 al 2006 solo 17 (35%) 

avevano completato la terapia e 12 (29%), 

dei quali 10 infetti da HIV, sono deceduti. 

Risultati analoghi sono stati segnalati nei 

casi individuati in Italia, Germania, Rus- 

dossier 




tabella 8 Mutazioni genetiche di M. tuberculosis e farmaco-resistenza. 

Farmaco Gene % mutato Prodotto del gene 

isoniazide katG 40-60 Catalasi-perossidasi 

iNH/etionamide inhA 15-40 reduttasi 

isoniazide ahpC 10 idroperossidasi 

isoniazide kasA ? Carrier sintasi 

rifampicina rpoB >96 subunità rNA polim. 

Pirazinamide pncA 70-95 Pirazinamidasi 

etambutolo embB 45-65 Arabinosiltransferasi 

streptomicina rpsL 70 Proteina ribos. s 12 

streptomicina rrs 70 16 s rrNA 

Fluorochinoloni gyrA 75-94 subunità A dNA girasi 

sia ed Estonia (46% di successi, 25% di 

fallimenti, 29% di morti). 

Il WHO definisce attualmente come XDR 

i ceppi micobatterici resistenti ad isoniazide 

e rifampicina (MDR) e contemporaneamente 

a qualsivoglia fluorochinolone 

e almeno ad uno dei farmaci di seconda 

linea iniettabili, quali amikacina, kanamicina 

o capreomicina, cioè i farmaci per i 

quali l’antibiogramma offre risultanze riproducibili 

ed attendibil (18). 

Sono ritenuti responsabili della selezione 

di ceppi MDR ed XDR, specie nelle regioni 

meno sviluppate, i trattamenti interrotti 

troppo precocemente, o condotti in modo 

inappropriato, od effettuati con farmaci 

di cattiva qualità. 

La selezione di ceppi XDR generalmente 

si verifica per una scorretta gestione di 

infezioni sostenute da ceppi MDR. 

Al giugno 2008 in ben 49 nazioni sono stati 

segnalati casi di XDR TB, con una incidenza 

differente, pari ad esempio allo 0% 

delle TB in Tanzania, al 12,8% in Azerbaijan, 

al 15% in Ucraina ed il 23.7% in Estonia. 

Negli USA dal 1993 al 2006 sono stati 

segnalati 49 casi di XDR TB, nel nostro 

paese fortunatamente solo casi eccezionali. 

L’analisi molecolare ha consentito di individuare 

le mutazioni specifiche del genoma 

che conferisce al micobattere la resistenza 

ai differenti farmaci (Tabella 8), 

non però i geni responsabili della MDR. 

Il trattamento standard della tubercolosi 

da ceppi sensibili consiste nell’impiego di 

INH, RAMP. PZ ed EMB per i primi due 

mesi, seguito da 4 o più mesi di soli INH 

e RAMP, con una percentuale di successi 

pari almeno al 95% dei casi trattati. 

La terapia dei casi di MDR TB invece deve 

durare almeno per 18-24 mesi, associando 

farmaci di seconda linea, purtroppo meno 

efficaci e più tossici. 

Il successo terapeutico si estende a circa il 

75% dei casi trattati e l’impiego tra gli altri 

di un fluorochinolone si ritiene indispensabile. 

Nelle infezioni sostenute da micobatteri 

XDR, sottocategoria dei MDR, valgono le 

medesime considerazioni di questi ultimi. 

Si deve comunque fare ricorso ai consigli 

di un esperto in materia, associare almeno 

4-6 farmaci sensibili all’antibiogramma; 

l’esito del trattamento, da protrarre per 

almeno 18-24 mesi oltre il momento della 

conversione dell’escreato, va monitorizzato 

con colture dell’escreato mensili, sapendo 

che la mancata conversione entro 

4 mesi dall’inizio della terapia assume un 

valore prognostico negativo. Monitorare 

l’escreato periodicamente nei due anni 

successivi al termine della terapia è inoltre 

imperativo in queste circostanze. L’applicazione 

delle direttive DOT in questi 

casi assume inoltre un valore ancora più 

significativo. 

La terapia delle infezioni da bacilli XDR 

può contemplare anche il ricorso alla chirurgia 

(lobectomie e pneumonectomie), 

in particolare qualora l’escreato non abbia 

ancora subito la conversione dopo 4-6 

mesi di terapia e le lesioni siano localizzate; 

evidentemente la terapia medica deve 

comunque completarsi anche dopo l’intervento 

chirurgico.


Nel caso specifico di malati affetti da XDR 

TB si rende necessaria la prevenzione 

secondaria, tramite l’isolamento del malato 

sino al momento della conversione 

dell’escreato. Per i contatti con casi di 

RIASSUNTO 

MDR TB e positivi al test tubercolinico o 

all’INF-γ release, specie se giovani, si raccomanda 

la profilassi per 6-12 mesi con almeno 

due farmaci tra quelli risultati attivi 

nell’antibiogramma del malato. 

L’emergere della resistenza microbica rappresenta la naturale conseguenza della pressione selettiva esercitata 

dall’impiego dei farmaci antibatterici. Differenti sono le modalità con la quale la resistenza si instaura 

tra i batteri naturalmente suscettibili, così come diverse sono le modalità con le quali la resistenza si 

può trasmette da un ceppo batterico ad un altro. Negli ultimi anni si è assistito inoltre all’emergere di ceppi 

contemporaneamente resistenti a differenti classi di antibiotici, i cosiddetti ceppi multidrug resistant 

(MDR), in genere appannaggio di infezioni ospedaliere ed in particolare delle unità di terapia intensiva. 

Tutto ciò comporta la possibilità di instaurare delle terapie empiriche inappropriate, con conseguenze 

negative per il malato ed un aggravio di costi per la società. Dopo aver ricordato le modalità di azione delle 

differenti classi di antibiotici ed i meccanismi molecolari con i quali la resistenza si instaura e si trasmette, 

vengono ricordati i patogeni MDR di interesse respiratorio, le situazioni infettive nelle quali sospettarne il 

coinvolgimento ed i criteri da seguire nell’impostare la conseguente terapia empirica antibiotica. 

Parole chiave: resistenza batterica, infezioni respiratorie, terapia antibiotica empirica. 

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dossier 


AggiornAmenti di terAPiA 

sandro Rossi 

Roberto Tazza 

Maddalena Petrini 

U.O. Pneumologia 

ASL 4 Terni 


gestione 

dell’insufficienza 

respiratoria cronica nella 

pneumologia territoriale. 

nostra esperienza in una ASL Umbra 

inTRoDuZione 

L’incremento della vita media nei Paesi Occidentali 

è un evento ormai accertato, sia 

in termini di lunghezza che di qualità. Ciò 

può essere imputato ai risultati ottenuti 

nell’abbattimento della mortalità da parto, 

di quella infantile e di quella correlata 

a molte malattie infettive. Tutto questo 

nell’Occidente ha coinciso con il miglioramento 

delle condizioni igienico-sanitarie 

correlate al benessere socio-economico. 

L’allungamento della vita media ha inoltre 

evidenziato disabilità derivanti dalle patologie 

cronico-degenerative, dapprima sconosciute 

a causa dello stile di vita e della 

sua brevità. 

Ciò si ripercuote pesantemente sul bilancio 

socio-sanitario di Nazioni che, parallelamente 

all’aumento della popolazione 

anziana, sono afflitte anche da una bassa 

ABSTRACT 

natalità. Si configura pertanto uno squilibrio 

socio-economico-sanitario in cui 

le risorse disponibili si assottigliano progressivamente 

in quanto la popolazione 

lavorativa non compensa quella in stato di 

quiescenza. 

La crisi economica attuale, con l’espulsione 

di fasce produttive dal ciclo lavorativo 

acuirà ulteriormente tale trend negativo. 

Paesi quindi, a provata tradizione di Welfare 

sanitario, trovano e troveranno sempre 

più difficoltà nel reperire risorse sufficienti 

a garantire livelli adeguati di assistenza 

a tutte le fasce di popolazione. Da qui la 

spasmodica ricerca di ottimizzazione e risparmio 

di quanto disponibile (1). 

L’obiettivo di ridurre i costi garantendo 

un adeguato livello di assistenza appare al 

giorno d’oggi sempre più difficile da conseguire. 

Questo accade per lo scontro tra le 

esigenze politiche, volte al mantenimento 

Management of chronic respiratory failure in territorial pneumology. Our experience 

Nowadays it is very hard to decrease the costs giving a conformed level of welfare in Chronic Respiratory 

Failure ,whose management must be territorial. Our Unity of Territorial Pneumology is part of an 

integrated local system including Radiology, Diabetology, Cardiology etc. performed thought organized 

routes for patients. Territorial Pneumology Unity, according to General Practitioners and Hospital 

Pneumologists, cares for 80% of respiratory patients in ASL 4 by diagnosis, therapy and management 

of respiratory prosthesis (LTOT, Bi-Level, C-pap). 

Actually we care 6.000 patients in Respiratory failure secondary to BPCO in different GOLD grading, 

471 patients in LTOT (53% Males , 47% Females), 75 years old , 257 home care. About 230 patients are 

in Mechanical ventilation (140 C-pap) 20 patients in Tracheal Invasive Ventilation. 

Key Words: chronic respiratory failure, territorial pneumology, chronic obstructive pulmonary disease, 

long term oxygen therapy, mechanical ventilation.

Gestione dell’insufficienza respiratoria cronica 

dei servizi, le modalità adottate e la scarsa 

disponibilità di risorse sia economiche che 

umane. Da alcuni anni, pertanto, i Servizi 

Sanitari dei Paesi più avanzati stanno dedicando 

una crescente attenzione non solo 

alla valutazione degli esiti sanitari ma anche 

ai trend epidemiologici delle malattie 

cronico-degenerative. 

In particolare questo accade per le malattie 

respiratorie che, interessando un elevato 

numero di soggetti, generano costi rilevanti. 

In questa ottica la Bronco Pneumopatia 

Cronica Ostruttiva (BPCO) si configura 

come il problema sanitario mondiale più 

rilevante sia per il trend epidemiologico in 

progressiva crescita (proiezioni statistiche 

al 2020 collocano la BPCO al 3° posto quale 

causa di morte) (2), che per i numerosi 

studi di epidemiologia e farmaco-economia 

dimostranti un suo crescente incremento 

con importante impatto sui costi (3, 4). 

L’analisi del “Cost of Illness” (monitoraggio 

del consumo di risorse impiegate per la 

gestione delle malattie in oggetto) rappresenta 

oggi il metro di valutazione elettivo. 

Già nel 1992 alcuni autori (5) calcolarono 

che negli USA un paziente BPCO costava 

circa il doppio di uno assistito da Medi- 

Care con punte del 400% in più se era in 

ossigenoterapia a lungo termine (LTOT). 

Valori confermati negli anni successivi ove 

si evidenziò che i pazienti con BPCO costano 

annualmente 2,5 volte in più rispetto 

ai controlli, per i ricoveri ospedalieri; 1,6 

volte in più per i servizi ambulatoriali e 2 

volte in più per quanto riguarda il consumo 

dei farmaci (6). 

I costi diretti riportati, tuttavia, sono da 

ritenere sottostimati in quanto riferiti ai ricoveri 

in cui la BPCO rappresenta la prima 

diagnosi. 

Andrebbero invece considerate anche le 

dimissioni ospedaliere correlate alla BPCO 

quali l’insufficienza respiratoria acuta e le 

riacutizzazioni infettive che ne innalzano 

significativamente il peso economico (7, 

8). L’impatto della BPCO sui costi indiretti 

ha comunque evidenziato come solo il 46% 

dei pazienti in età lavorativa (18-64 anni) 

presenti un’occupazione stabile ed un rischio 

elevato di lunghe assenze lavorative 

per BPCO (9). 


Riguardo alla disabilità, la BPCO rappresenta 

una delle princiali cause di disabilità 

valutabile in termini di perdita di DAILY 

(disability-adjusted life years) con proiezioni 

al 2020 di quinta causa (12° nel 1990) 

(10). 

Da quanto finora discusso si evidenzia 

come gran parte degli studi e dei dati disponibili 

riguardi gli USA, molto più sensibili 

alla monetizzazione della patologia dato 

il sistema assicurativo molto capillare ed 

attento alla spesa sanitaria. Nella maggior 

parte degli Stati europei invece è presente 

un Sistema Sanitario in cui il peso economico 

è sostanzialmente sostenuto dallo Stato 

che garantisce dei livelli minimi di assistenza 

variabili. La carenza di risorse ha comunque 

evidenziato la difficoltà e, in alcuni casi, 

l’impossibilità di garantirli a tutti stimolando 

la ricerca anche in questo settore. 

Nel 2003 l’European Respiratory Society 

ha pubblicato il primo Libro Bianco Europeo 

sulle malattie respiratorie richiamando 

l’attenzione dei cittadini e delle autorità 

competenti proprio sul trend epidemiologico, 

i costi sociali e le opzioni terapeutiche 

di queste patologie, in particolare della 

BPCO (11). 

In Italia la BPCO nel 1997 ha rappresentato 

la quinta causa di ospedalizzazione non chirurgica 

(dati ISTAT) e, nel 1999, 2,6 milioni 

di italiani risultavano affetti da BPCO con 

una mortalità paragonabile al 50% di tutte 

le cause respiratorie (12, 13). Uno studio 

italiano condotto su 5 milioni di abitanti, 

volto alla valutazione dei costi della BPCO 

ha evidenziato un costo medio annuo per 

paziente pari a € 2.100,00 con significative 

oscillazioni tra € 1.500,00 (forme lievi) e € 

3.900,00 (forme gravi) (14). 

I costi della BPCO, lievitano in presenza di 

riacutizzazioni (nelle forme gravi possono 

arrivare a 3-4 episodi annui di gravità variabile), 

di ricoveri ospedalieri o di terapie 

inadeguate (15). 

In particolare il fallimento terapeutico di 

una riacutizzazione comporta un dispendio 

di risorse di gran lunga superiore a 

quello necessario per la riacutizzazione 

stessa (16). Recentemente è stato pubblicato 

lo studio italiano, SIRIO (Social Impact 

of Respiratory Integrated Outcomes) 


AggiornAmenti di terAPiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 

PeRuGiA 

TeRni 

Figura 1 

Strutture 

pneumologiche 

territoriali in Umbria. 


PeRuGiA (AsL2) 

Riabilitazione Respiratoria) 

FoLiGno (AsL3) 

Riabilitazione Respiratoria) 

TeRni (AsL4) 

u.o. Pneumologia 

(17), che ha coinvolto 37 centri di Pneumologia 

distribuiti sul territorio nazionale 

ed ha reclutato 561 pazienti con BPCO di 

grado moderato intorno al 50% dei casi. Il 

costo di questi pazienti è risultato consistente 

per il frequente ricorso al consulto 

del Medico di Medicina Generale, dello 

Specialista e delle strutture di ricovero. 

Si è documentato come, a pochi anni di 

distanza dall’ultima rilevazione (13), si 

assista a un sensibile incremento dell’impatto 

di questa patologia sul sistema sanitario 

con un costo medio per paziente di 

€ 2.700,00 (+22%), correlato soprattutto 

ai costi diretti sostenuti per le ospedalizzazioni. 

Nel contempo, tuttavia, durante il periodo 

di monitoraggio, a seguito di una maggiore 

appropriatezza diagnostico-terapeutica, si 

è registrato un decremento del costo medio 

totale pari al 17% prevalentemente a 

carico dei costi diretti. L’evento sembra riconducibile 

alla diminuzione delle consultazioni 

del personale medico e ai ricoveri 

ospedalieri a fronte di una lievitazione di 

spesa per le terapie. 

Questo dato è estremamente interessante 

dal momento che conferma, in accordo 

con i precedenti lavori (18), come un 

attento e congruo utilizzo delle risorse 

disponibili possa consentire una gestione 

proficua di tale patologia. Inoltre, vale la 

pena ricordare come questa dovrebbe essere 

di pertinenza territoriale riservando 

l’ospedalizzazione ai casi acuti non gestibili 

a livello domiciliare. 

iL RuoLo DeLLA 

PneuMoLoGiA 

TeRRiToRiALe 

neLLA GesTione 

DeLL’insuFFicienZA 

ResPiRAToRiA cRonicA 

Il concetto di territorialità è alquanto elastico 

nel nostro Paese essendo il panorama 

italiano piuttosto variegato in proposito. 

Esistono infatti prevalentemente strutture 

“territoriali” poste all’interno di poli 

ospedalieri, spesso connesse a reparti di 

pneumologia, costituendone di fatto un 

ambulatorio divisionale o poco più. Molto 

più spesso le ASL organizzano dei poliambulatori 

specialistici in cui operano specialisti 

pneumologi ambulatoriali “a prestazione”. 

Molto più raramente sono vere 

e proprie entità nel territorio, di sovente 

eredi dei vecchi Dispensari Antitubercolari 

riconvertiti in unità pneumologiche. 

È pertanto difficile trovare una struttura 

pneumologica territoriale nata ex novo e 

parte di un progetto finalizzato al controllo 

delle malattie respiratorie sul territorio. 

A tale proposito le strutture pneumologiche 

dedicate, nella regione Umbria, sono 

piuttosto scarse e per lo più ospedaliere 

(Figura 1). 

Manca il progetto di una vera rete specialistica 

territoriale sia locale che regionale 

in grado di interfacciarsi con il MMG per la 

gestione dei pazienti con malattia ostruttiva 

polmonare. 

Manca inoltre una vera attenzione da parte 

della programmazione sanitaria regionale 

verso le problematiche respiratorie che 

vengono relegate ad un ruolo marginale 

in quanto prive di forte impatto emotivo 

sull’opinione pubblica. Se si consultano i 

documenti della Regione Umbria riguardanti 

i vari osservatori epidemiologici 

non si rileva un paragrafo dettagliato riguardante 

l’epidemiologia della patologia 

respiratoria cronica ostruttiva a fronte di 

corposi capitoli su mortalità e morbilità di 

tumori e patologia cardiovascolare. La nostra 

Unità Operativa di Pneumologia nasce 

sulle ceneri del vecchio Dispensario Antitubercolare 

(ex CPA) a metà degli anni 

90. È il frutto di un lungimirante progetto


della dirigenza ASL di allora che videro 

nella specialistica territoriale organizzata 

un valido modo per migliorare il controllo 

e ridurre i costi di gestione delle malattie 

cronico-degenerative. Analogamente alla 

nostra, nella ASL 4, esistono altre Unità 

Operative integrate: laboratorio analisi, 

cardiologia, diabetologia, endoscopia digestiva, 

medicina del lavoro, medicina dello 

sport e radiologia. Nel 2005 il progetto 

ha avuto la sua completa realizzazione in 

quanto tutte queste realtà sono state riunite 

in un unico moderno edificio con spazi 

adeguati. Questo ha consentito l’adozione 

di percorsi integrati organizzati, estremamente 

utili al paziente ed economici per 

l’azienda. 

L’impiego di personale medico ed infermieristico 

giovane e motivato (3 medici 

e 5 infermieri professionali nella nostra 

U.O.) ha consentito di affiancare ai compiti 

di controllo clinico e profilassi della 

patologia specifica, una visione moderna 

della pneumologia nei riguardi di patologie 

attuali quali BPCO, asma, allergologia, 

OSAS ed insufficienza respiratoria. Il tutto 

nella consapevolezza di operare in un territorio 

ad elevata concentrazione di realtà 

industriali e post industriali con elevato 

numero di esposti. Forte di un rapporto 

collaborativo e proficuo sia con la medicina 

generale che la pneumologia ospedaliera, 

nel corso degli anni la Pneumologia 

Territoriale è divenuta un punto di riferimento 

indispensabile nel controllo della 

patologia respiratoria. 

Attualmente più dell’80% dei pazienti respiratori 

della conca ternana transita nei 

nostri ambulatori. 

L’organizzazione interna consente l’applicazione 

di percorsi diagnostici condivisi 

con i MMG per la BPCO in grado di differenziare 

le prime diagnosi dai controlli. 

Si ha la possibilità di gestire direttamente 

il follow up grazie alla disponibilità di un 

punto CUP interno che permette al paziente, 

terminata la visita, di programmare 

subito l’appuntamento per il controllo 

successivo. 

Nei confronti della pneumologia ospedaliera 

ad alta specialità la nostra attività di 

filtro consente di selezionare pazienti che 


richiedono indagini specialistiche particolari 

e di livello superiore evitando, per 

quanto possibile, la pletora ospedaliera. 

Inoltre per i pazienti con insufficienza respiratoria 

cronica in riacutizzazione, la 

cui prenotazione richiederebbe tempi lunghi, 

sono disponibili 4 visite “urgenti” al 

giorno, previo colloquio tra lo specialista 

pneumologo ed il medico curante. Nella 

nostra U.O. è centralizzato anche il controllo 

dei pazienti in ossigenoterapia liquida 

del comprensorio. 

Il registro computerizzato permette la gestione, 

anche mediante richiamo periodico 

dei pazienti che non rispettano gli appuntamenti, 

del rinnovo dei piani terapeutici 

con prestazioni cliniche e emogasanalitiche 

erogate sia a livello ambulatoriale che 

domiciliare. 

Infine, caso crediamo unico, almeno nel 

centro Italia, la ASL 4 ha affidato alla U.O. 

di Pneumologia la gestione dei pazienti 

con protesi respiratorie (ventilatori polmonari, 

cannule tracheostomiche, aspiratori, 

nebulizzatori, materiale di consumo). 

Questo avviene sia per quanto riguarda il 

controllo clinico dei pazienti, anche a domicilio, 

che per tutte le procedure di autorizzazione, 

erogazione e controllo della 

congruità di utilizzo. 

La gestione degli apparecchi e del materiale 

avviene attraverso un programma computerizzato 

e permette di ottimizzare i costi 

di una terapia così complessa e costosa. 

La procedura prevede anche il controllo 

attivo dei pazienti in ventilazione con visite 

periodiche, sia ambulatoriali che domiciliari, 

per la verifica del corretto utilizzo e 

della efficienza del servizio di manutenzione 

da parte delle aziende incaricate. 

Attualmente seguiamo circa 6000 pazienti 

con BPCO in vario GOLD grading; abbiamo 

471 pazienti in LTOT, (53% maschi 

e 47% femmine) con un’età media di 75 

anni, 194 ambulatoriali e 257 domiciliari, 

con una media giornaliera di 21 ore ad un 

flusso medio di 2.3 litri/minuto; il 50% circa 

in OLT da più di 5 anni. Circa 230 pazienti 

sono in ventilazione meccanica (140 

CPAP, 50 in ventilazione pressometrica, 40 

in ventilazione volumetrica), 20 in ventilazione 

invasiva tracheale. 




Discussione 

La gestione dei pazienti in insufficienza respiratoria 

cronica necessita, a parere nostro, 

di un approccio globale e complesso 

le cui priorità possono essere ricercate in 

una serie di provvedimenti ad ampio respiro 

comprendenti: la prevenzione della 

BPCO, sia collettiva che individuale; l’abbattimento 

dei ricoveri ospedalieri evitabili; 

la prevenzione ed il trattamento delle disabilità 

correlate al disagio respiratorio. In 

questa ottica le realtà pneumologiche territoriali 

occupano una posizione centrale 

costituendo l’interfaccia qualitativamente 

sensibile tra la medicina generale, la pneumologia 

ospedaliera e la programmazione 

politico-sanitaria. 

La prevenzione della BPCO rappresenta 

un elemento chiave se volta al controllo 

dei fattori di rischio ambientali, lavorativi 

e voluttuari. Troppo poco viene fatto individualmente 

e collettivamente sul fronte 

dell’inquinamento atmosferico urbano, 

ove incidono più che altro decisioni di 

politica ambientale e dove ancora non è 

completamente definito il rapporto tra aggravamento 

della BPCO ed inquinamento 

outdoor. 

Molto più chiari sono invece gli effetti 

dell’inquinamento ambientale sulla patologia 

asmatica. Sicuramente deve esser fatto 

qualcosa in più a livello dell’ambiente di lavoro 

dove l’esposizione professionale rappresenta 

un fattore di rischio rilevante con 

un rischio calcolabile intorno al 15-20% 

(19, 20) ed un costo per la BPCO stimabile 

intorno ai 3,3 miliardi di dollari (21, 22). 

Individualmente il fumo di sigaretta è il più 

importante dei fattori di rischio essendo 

teoricamente più controllabile degli altri. 

I programmi di cessazione del tabagismo, 

a fronte di un ottimo rapporto costo-beneficio, 

non forniscono un’adeguata percentuale 

di risultati a causa di fattori come la 

dipendenza, il libero arbitrio del paziente 

(23, 24) e anche per la carenza di strutture 

integrate. La collocazione dei centri antifumo 

in strutture pneumologiche territoriali 

consentirebbe un approccio meno integralista 

(fumo = cancro del polmone) e più 

completo nei confronti dei danni da fumo. 

La nostra U.O. ha in progetto un centro antifumo 

integrato con un team specialistico 

in cui oltre allo pneumologo collabori un 

cardiologo ed uno psicologo. 

Abbiamo visto come i ricoveri ospedalieri, 

gravati da costi eccessivi, siano particolarmente 

elevati nei pazienti BPCO, soprattutto 

in conseguenza di una riacutizzazione. 

La scorretta gestione della patologia di 

fondo con fallimento terapeutico, ritardo 

nella diagnosi o scarsa compliance del 

paziente, frutto di una non corretta applicazione 

delle linee guida, sono spesso alla 

base delle riacutizzazioni. Una migliore ed 

oculata gestione della malattia di fondo, 

ottenibile con adeguata somministrazione 

di farmaci secondo i dettami delle linee 

guida, accompagnata da una corretta 

prevenzione sono sicuramente in grado di 

ridurre il fenomeno e, conseguentemente, 

i costi della malattia. In questa ottica naturalmente 

rientrano fattori come l’aderenza 

terapeutica del paziente, spesso scarsa, in 

quanto non adeguatamente motivata, che 

rappresenta un limite e nello stesso tempo 

una sfida educazionale interessante. Infine 

una corretta gestione dell’ossigenoterapia 

a lungo termine con controlli sia ambulatoriali 

che domiciliari è un requisito indispensabile 

per migliorare la sopravvivenza 

dei pazienti più critici. 

Non abbiamo, invece, dati sicuri sul fatto 

che i programmi di screening per una 

diagnosi precoce della malattia siano di 

reale utilità all’abbattimento dei costi dal 

momento che lo screening stesso è una 

metodica piuttosto dispendiosa e può indurre 

un aumento di spesa farmaceutica 

(25). Nel tentativo di ridurre il numero e 

la durata dei ricoveri per BPCO riacutizzata 

si è cercato di prospettare una valida 

alternativa al ricovero ospedaliero. A tale 

proposito uno dei primi tentativi fu l’home 

care pneumologico che tuttavia non fornì 

un rapporto costo-beneficio favorevole 

(26). Anche se il dibattito è ancora aperto 

tale provvedimento non è proponibile a 

tutte le tipologie di pazienti BPCO ma solo 

ai più gravi e non scompensati (27, 28). 

Necessita comunque di una adeguata organizzazione 

ed addestramento di personale 

specialistico.


Un supporto interessante sembra essere 

fornito dai programmi di telemedicina 

(29-31), particolarmente vantaggiosa nelle 

zone rurali (32), e nel controllo di BPCO in 

LTOT (33, 34) anche se non tutti gli studi 

concordano in ciò (35). 

La prevenzione ed il trattamento delle 

disabilità rappresenta un altro elemento 

cardine da perseguire. Numerosi studi e 

le stesse linee guida GOLD (36-40) sottolineano 

l’efficacia della riabilitazione respiratoria 

nel ridurre le degenze per BPCO 

con notevole risparmio di risorse. In particolare 

negli ultimi anni si è dibattuto sulla 

durata dei cicli riabilitativi e studi recenti 

dimostrano come un ciclo breve ma intenso 

consenta di ottenere risultati analoghi 

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RIASSUNTO 


a cicli di durata maggiore (41). Da quanto 

finora esposto si evince come il gravoso 

impatto socio-economico della BPCO sia 

proporzionale alla gravità clinica della patologia 

e come la percezione di quest’ultima 

sia ancora insufficiente presso i pazienti 

e, purtroppo, anche presso la classe 

medica. 

La scarsa percezione e l’insufficiente impatto 

emotivo che questa malattia genera 

nell’opinione pubblica sono elementi che 

non giocano a favore della sua gestione 

e soprattutto nella corretta e tempestiva 

diagnosi. È pertanto necessario che le 

strutture territoriali vengano sempre più 

potenziate per migliorare l’efficienza ed il 

controllo della malattia di fondo. 

Ridurre i costi garantendo un adeguato livello di assistenza appare al giorno d’oggi la sfi da più diffi cile da 

vincere soprattutto per patologie croniche disabilitanti quali l’insuffi cienza respiratoria cronica la cui gestione 

dovrebbe essere prevalentemente territoriale riservando l’ospedalizzazione ai casi acuti. La nostra 

Unità Operativa di Pneumologia è integrata nella nostra ASL ad altre Unità Operative Specialistiche in una 

serie di percorsi organizzati, estremamente utili al paziente ed economici per l’azienda. La Pneumologia 

Territoriale in un rapporto collaborativo con la medicina generale e la pneumologia ospedaliera, segue più 

dell’80% dei pazienti respiratori della nostra ASL con percorsi diagnostici in grado di differenziare le prime 

diagnosi dai controlli. Gestisce direttamente il follow up grazie alla disponibilità di un punto prenotazione 

interno che permette di programmare subito l’appuntamento per il controllo successivo. Nella nostra U.O. 

è centralizzato sia il controllo dei pazienti in ossigenoterapia liquida del comprensorio, mediante registro 

computerizzato che permette il rinnovo dei piani terapeutici che la gestione dei pazienti con protesi respiratorie 

(ventilatori polmonari, cannule tracheostomiche, aspiratori, nebulizzatori, materiale di consumo) 

clinicamente e per tutte le procedure di autorizzazione, erogazione e congruità di utilizzo. Attualmente 

seguiamo circa 6000 pazienti con BPCO in vario GOLD grading; abbiamo 471 pazienti in LTOT, (53% 

maschi e 47% femmine) con un’età media di 75 anni, 194 ambulatoriali e 257 domiciliari, con una media 

giornaliera di 21 ore ad un fl usso medio di 2.3 litri/minuto; il 50% circa in LTOT da più di 5 anni. Circa 230 

pazienti sono in ventilazione meccanica (140 CPAP, 50 in ventilazione pressometrica, 40 in ventilazione 

volumetrica), 20 in ventilazione invasiva tracheale. 

Parole chiave: insuffi cienza respiratoria cronica, pneumologia territoriale, broncopneumopatia cronica 

ostruttiva, ossigenoterapia liquida, ventilazione meccanica. 

meire PA, Buist AS, Thun MJ, Connel C, Jemal 

A, Lee TA, Miravitles M, Aldinghton S, Beasley 

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Giulia Stella 

Ernesto Pozzi 



Respiratorio 

dell’Università, 

IRCCS Fondazione 

Policlinico 



Crescita invasiva 

e cancro: 

inibizione farmacologica dell’oncogene 

met nel carcinoma broncogeno 

non a piccole cellule (nSCLC) 

L’oncogene MET guida il programma 

genetico di Crescita Invasiva 

La progressione metastatica del cancro 

può essere considerata la controparte 

maligna (attivazione aberrante in termini 

di tempo e spazio) di un programma genetico 

noto come “Crescita Invasiva” che 

è responsabile della migrazione delle cellule 

e della loro successiva organizzazione 

in strutture complesse e che è attivo 

fisiologicamente nel corso dello sviluppo 

embrionale e nell’adulto, durante i processi 

di rigenerazione di organi danneggiati. 

Questo processo risulta dalla integrazione 

di diverse attività biologiche che comprendono 

proliferazione, dissociazione 

(scattering), migrazione, invasione cellulare. 

Attraverso un meccanismo noto 

come transizione epitelio-mesenchimale 

(E.M.T. epithelial-mesenchymal transition) 

le cellule neoplastiche acquisiscono 

ABSTRACT 

The MET-driven invesive growth program in cancer and metastasis 

un fenotipo metastatico e raggiungono 

sedi distanti di proliferazione attraverso 

la via ematica e/o linfatica. Dopo aver superato 

l’endotelio le cellule si arrestano 

nell’organo secondario e il processo di 

transizione epitelio-mesenchimale viene 

riconvertito a transizione mesenchimoepiteliale 

(mesenchymal-epithelial transition 

M.E.T.); inoltre, poiché il nuovo microambiente 

è diverso da quello in cui si 

è sviluppato il tumore primario, le cellule 

possono sopravvivere o morire: in caso di 

sopravvivenza, se il tasso di proliferazione 

è bilanciato da quello della apoptosi, le 

micrometastasi rimangono clinicamente 

silenti (dormant micrometastases); se 

invece prevale la proliferazione cellulare 

si sviluppano macrometastasi, che generalmente 

sono refrattarie ai trattamenti e 

sono responsabili, in ultimo, della morte 

del paziente. 

The Met oncogene drives “Invasive Growth”, a genetic program involved in embryonic development and 

adult organ regeneration after injuries and usurped by cancer cells. In human cancers inappropriate 

execution of invasive growth is mainly consequent to MET overexpression, driven by unfavorable 

microenvironmental conditions (e.g. hypoxia). MET activation confers to neoplastic cells a selective 

advantage both in tumor progression and in drug (erlotinib) resistance. A restrict subset of tumors 

displays a MET-addicted phenotype; most frequently MET activation is a secondary event which enhances 

tumor growth and proliferation. Due to its versatile functions MET is a promising candidate 

in cancer and metastases targeted therapy. Many molecules aimed to block MET signaling pathway 

are now under design and development and several phase II trials are ongoing. Understanding the molecular 

mechanisms of sensitization and resistance to MET inhibitors is a clear priority for tailoring 

therapeutic regimens to the patients that are most likely to achieve a clinical benefi t. 

Key Words: ligand antagonist, oncogene-addiction ,somatic mutation, gene amplifi cation.

Crescita invasiva e cancro 

Molte citochine e fattori di crescita possono 

indurre nelle cellule proliferazione, 

differenziazione, chemotassi, migrazione 

e protezione dalla apoptosi: tra questi 

epidermal growth factor (EGF), insuline 

growth factor-1 (IGF-1), fibroblast growth 

factor (FGF), ecc. Sono però i fattori 

noti come Scatter Factors (principalmente 

Hepatocyte Growth Factor-HGF e 

Macrophage-stimulating Protein-MSP) e i 

loro recettori (i recettori tirosin-chinasici 

codificati di geni MET e RON) a giocare 

un ruolo molto importante nel mediare il 

programma di Crescita Invasiva in cellule 

epiteliali normali e neoplastiche; molti 

dati stanno, inoltre, definendo un ruolo, 

nella attivazione di questo programma, di 

un’altra classe di molecole: le semaforine 

(con funzione di legandi) e le plexine (che 

agiscono come recettori) che presentano 

struttura affine a quella dei recettori MET 

e RON. 

In condizioni fisiologiche l’attivazione di 

MET è un evento transitorio; in tessuti trasformati 

in senso neoplastico il recettore 

è, spesso, costitutivamente attivato forzando, 

in tal modo, le cellule maligne a disaggregarsi 

dalla massa primaria, erodere 

la membrana basale, infiltrare la matrice 

stromale e infine, colonizzare nuove sedi 

venendo a costituire localizzazioni metastatiche 

(Figura 1). 

 

 

 

 

 

Figura 1 il programma di crescita invasiva guidato da met. 


Nei tumori umani l’attivazione di MET può 

essere indotta da diversi meccanismi: 

- sovraespressione (alterazione più frequente) 

conseguente a: 

1) amplificazione, 

2) aumentata trascrizione indotta da altri 

oncogeni, 

3) trascrizione attivata da ipossia 

- alterazioni strutturali, quali: 

1) mutazioni, 

2) traslocazioni cromosomiche, 

3) alterazione dei processi post-traslazionali, 

4) forme tronche; 

- attivazione (via di attivazione autocrina/ 

paracrina) HGF-dipendente; 

- meccanismi di attivazione non dipendenti 

da HGF ma legati alla attivazione 

da parte di altri recettori di membrana. 

Lesioni genetiche di MET 

nel cancro 

La via di segnale di HGF è mediata, come 

descritto, dal suo recettore MET, una proteina 

a funzione tirosino-chinasica codificata 

dall’oncogene Met. Il gene Met è localizzato 

sul cromosoma 7q31; è costituito 

da 21 esoni separati da 20 introni e codifica 

per un recettore transmembrana costituito 

da un etero-dimero a legame disolfuro 

che deriva dal clivaggio proteolitico di 

un precursore omodimero. L’eterodimero 

 

 

 

 

 

 




è formato da una catena β trans membrana 

di 145 KDa e una catena α, extracellulare 

di 50 KDa. 

La regione extracellulare è costituita da un 

dominio altamente conservato costituito 

da 500 aminoacidi (SEMA) che è coinvolto 

nel legame con il ligando e nella dimerizzazione 

del recettore; da un dominio di 80 

aminoacidi ricco in residui cisteinici, noto 

come MRS (Met-Related Sequence) e da 

una regione a struttura simile alle immunoglobuline 

(IPT). Nella regione intracellulare 

si distinguono una porzione juxtamembrana 

che contiene residui coinvolti 

nella deregolazione e ubiquitinazione del 

recettore; il domino tirosin-chinasico contenente 

due residui tirosinici in posizione 

1234 e 1235 che, fosforilati, mediano l’attività 

catalitica; e una regione C-terminale in 

cui sono presenti altre due tirosine (1349 

e 1356) che, fosforilate, sono responsabili 

dell’attivazione di un sito multifunzionale 

attivo nel reclutamento di molteplici mediatori 

intracellulari (tra cui oncogeni quali 

SRC, RAS, PI3K, il fattore di trascrizione 

STAT3 e i mediatori GRB2, SHC and Gab1). 

Attraverso l’attivazione della via di segnale 

di MET è, così, reclutato un ampio pannello 

di mediatori intracellulari che, infine, 

sono responsabile della induzione della 

Crescita Invasiva. Mentre in condizioni 

fisiologiche questo processo è eseguito in 

modo transiente, nelle cellule tumorali è 

costitutivamente attivo con conseguente 

prolungamento del segnale dei mediatori 

secondari. 

La sovraespressione di MET nel cancro è 

principalmente dovuta alla sovraregolazione 

trascrizionale indotta da condizioni 

sfavorevoli del microambiente circostante 

il tumore. Una bassa tensione di ossigeno 

- condizionante ipossia tessutale - è 

stata identificata come una delle principali 

cause di aumentata trascrizione e sintesi 

di MET indotta dalla attivazione del suo 

promotore. L’iperespressione di MET e la 

successiva attivazione del programma di 

Crescita Invasiva conseguente ad ipossia si 

configurano, evidentemente, come eventi 

tardivi nel corso della progressione neoplastica: 

avvengono cioè, quando la vascolarizzazione 

diventa insufficiente rispetto 

alle dimensioni raggiunte dalla massa tumorale. 

L’attivazione di MET può anche essere 

conseguente ad amplificazione genica, 

ovvero incremento del numero di copie 

di un piccolo frammento cromosomico in 

cui è contenuta la sequenza del gene. Una 

notevole amplificazione di MET è descritta 

nel carcinoma broncogeno non a piccole 

cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, 

NSCLC), resistente alla terapia con inibitori 

di EGFR (erlotinib e gefitinib). Il riscontro 

di amplificazione di MET nel NSCLC si 

associa, inoltre, ad un andamento clinico 

più aggressivo e ad prognosi complessivamente 

(in termini di sopravvivenza e intervallo 

libero da malattia) peggiore. 

L’attivazione del recettore conseguente a 

mutazioni somatiche è un evento riportato 

raramente nei tumori primitivi in generale; 

frequenze non trascurabili - circa il 12% dei 

casi - sono, invece, riportate nel NSCLC e 

nel carcinoma a piccole cellule (Small Cell 

Lung Cancer-SCLC). 

Attivazione di MET ed emostasi 

L’attivazione di MET comporta effetti rilevanti 

sul sistema angiogenetico e sulla 

cascata della coagulazione. Sono stati ampiamente 

dimostrati gli effetti pro-angiogenetici 

conseguenti alla attivazione del 

recettore: tali effetti favoriscono e cooperano 

nel processo di crescita invasiva. Essi 

intervengono, infatti, nel promuovere lo 

sviluppo della massa neoplastica e, soprattutto, 

l’embolizzazione maligna a distanza. 

L’effetto pro-angiogenetico fornisce un razionale 

rilevante per l’associazione di inibitori 

di MET a farmaci antiangiogenetici: 

la riduzione dell’apporto sanguigno con 

conseguente ipossia tessutale indurrebbe, 

se non contrastata adeguatamente, una 

iperattivazione della via di segnale di MET 

e, in ultimo, del processo di invasione e 

metastatizzazione. 

Inoltre è stato dimostrato che l’attivazione 

di MET ha effetti importanti sul sistema 

coagulativo. Già nel 1865 Armand 

Trousseau aveva descritto l’associazione 

clinica tra lo sviluppo di neoplasie e le alterazioni 

della coaugulazione. La sindrome 

di Trousseau comprende fenomeni di 

coagulazione intravascolare disseminata


associati a riscontro di microangiopatia, 

endocardite, tromboembolismo arterioso 

e venoso in pazienti affetti da carcinomi. 

Nonostante essa costituisca un quadro 

clinico ampiamente conosciuto, le basi 

molecolari di questa sindrome sono state 

descritte solo recentemente e hanno posto 

in evidenza il ruolo di MET. Boccaccio et 

al. hanno fornito evidenze sperimentali di 

come il cancro e le alterazioni dell’emostatsi 

siano interconnessi tramite l’attivazione 

di questo recettore. È stato chiarito, 

infatti, che la patogenesi di questa sindrome 

è principalmente dovuta alla abilità di 

MET di indurre la sovra regolazione dei 

geni codificanti per l’inibitore dell’attivatore 

tessutale del plasminogeno (PAI-1) e 

per la ciclo ossigenasi-2 (COX-2): queste 

due proteine concorrono nel creare un rudimentale 

supporto di fibrina il cui ruolo è 

quello di sostenere e facilitare l’embolizzazione 

neoplastica. 

La stretta relazione tra sistema emo-coagulativo 

e crescita invasiva è, infine, supportata 

dalla osservazione che lo stesso 

HGF (ligando di MET) appartiene alla 

famiglia dei plasminogeni e che, come gli 

enzimi della cascata coagulativa, richiede 

un clivaggio proteolitico per essere biologicamente 

attivo. 

Differenti strategie per l’inibizione 

farmacologica di MET 

Il successo dei farmaci mirati ad inibire recettori 

a funzione tirosino chinasica (quali 

EGFR e MET) deriva dal fatto che il farmaco 

è attivo - in relazione alla presenza di 

una lesione molecolare responsabile della 

attivazione del recettore- solo sul tumore 

e non sul tessuto stromale circostante. Di 

conseguenza l’identificazione del tipo di 

lesione diventa presupposto fondamentale 

per l’impostazione di un trattamento con 

farmaci biologici che possa essere efficace. 

Inoltre, la cascata di segnale attivata 

dai recettori a funzione tirosino chinasica 

è enormemente complessa. I recettori 

attivano diverse vie molecolari che sono 

parte di un network complesso e molte 

volte, ridondante. In riferimento a MET, in 

conseguenza della attivazione del sito multifunzionale 

vengono attivati molteplici 


mediatori tra cui quelli coinvolti nell’asse 

RAS-RAF-MEK e in quello PI3K-AKT. 

Il primo successo nell’utilizzo di questo 

tipo di farmaci è stato ottenuto con imatinib 

(Gleevec ® ) nel trattamento della leucemia 

mieloide cronica; da allora diversi 

bersagli molecolari sono stati individuati 

e molteplici farmaci sono stati studiati e 

sviluppati e sono attualmente in uso clinico.(trastuzumab, 

gefitinib, erlotinib, 

cetuximab and bevacizumab…). Nell’ambito 

dell’inibizione dei recettori a funzione 

tirosino-chinasica, MET rappresenta 

uno dei targets più promettenti proprio in 

considerazione della sua versatilità e dei 

molteplici effetti biologici conseguenti alla 

sua attivazione. 

Diverse strategie sono state sviluppate per 

l’inibizione della via di segnale mediata da 

HGF/MET. Esse sostanzialmente colpiscono 

i diversi livelli che conducono alla attivazione 

del segnale (Tabella 1 e Figura 

2). 

L’interazione tra MET e il suo ligando 

HGF: questo step può essere bloccato attraverso 

l’utilizzo di antagonisti biologici 

che competono con HGF per l’affinità al 

recettore 

Inoltre sono stati sviluppati diversi anticorpi 

monoclonali in grado di inibire sia 

HGF sia MET. 

La trans-fosforilazione e l’attivazione del 

recettore: l’attività catalitica del recettore 

è bloccata da piccole molecole che competono 

con l’ATP nel legame al sito attivo. 

L’attivazione del sito multifunzionale 

e dei diversi mediatori secondari: i mediatori 

attivati a livello del sito multifunzionale 

possono essere bloccati da singoli 

inibitori specifici. 

NSCLC: cross-talk EGFR-MET 

e implicazioni terapeutiche 

Studi recenti hanno posto in evidenza una 

significativa associazione tra attivazione 

di MET e risposta agli inibitori di EGFR 

nel NSCLC. Gli inibitori di EGFR (erlotinib 

e gefitinib) sono attualmente in utilizzo clinico, 

approvati come approccio di II linea 

nel trattamento del NSCLC. Molti studi 

hanno dimostrato che entrambe le molecole 

hanno attività antitumorale; tuttavia 




tabella 1 inibitori di HgF e met (modificata da Comoglio Pm, giordano S, trusolino L, 2008). 

Classe Meccanismo di Bersaglio 

Molecola (Company) 

azione 

molecolare 

M inhibitors 

Piccole Competitori di AtP met ArQ197 (ArQule) 

molecole nel legame al sito 

PHA665752 (Pfizer) 

attivo 

SU11274 (Pfizer) 

JnJ38877605 

(Johnson&Johnson) 

SgH523 (SgX 

Pharmaceuticals) 

inibitori multichinasi met VegFr, tie XL880, XL184 (exelxis) 

mgCd265 (methylgene) 

met PdgFr c-Kit 

ret 

mP470 (Supergene) 

met ron ret Amgen 

met ALK 

Anticorpi 

PF-2341066 (Pfizer) 

met specifici oA-5d5 (genentech) 

dn 30 

HgF specifici 

Antagonisti biologici 

Amg102 (Amgen) 

L2g7 (galaxy) 

inibizione del legame 

nK4 

tra HgF e met 

Uncl.HgF 

inibizione 

dell’attivazione 

proteolitica di HgF 

inibizione del legame 

tra HgF e met e 

inibizione della 

dimerizzazione di 

met 

decoy met e SemA 

le correlazioni con i dati di sopravvivenza 

hanno evidenziato risultati modesti. Questa 

evidenza clinica ha portato alla implementazione 

di studi in ambito biomolecolare 

volti ad una più approfondita analisi 

del profilo farmacogenomico del NSCLC 

con lo scopo di individuare marcatori genetici 

con valore predittivo della risposta 

alla terapia anti EGFR. Questi studi hanno 

condotto alla successiva identificazione di 

mutazioni somatiche di EGFR ad effetto 

sensibilizzante verso erlotinib e gefitinib. 

Queste mutazioni riguardano gli esoni 18- 

21 (la lesione più frequente è la delezione 

dell’esone 19) della sequenza codificante 

il recettore e sono presenti in circa il 10- 

15% della popolazione Caucasica e nel 30- 

40% di quella asiatica. Caratteristicamente 

la frequenza di mutazioni è maggiore nei 

pazienti non fumatori. Sono state per contro 

identificate mutazioni associate a resistenza 

primaria alla terapia con inibitori 

di EGFR: tra queste la più frequente è la 

T790M. 

Studi in vitro hanno evidenziato che linee 

cellulari di NSCLC portatrici degli stessi 

danni genetici EGFR descritti in vivo (mutazioni 

attivanti), vanno incontro ad arresto 

del ciclo cellulare e apoptosi se trattate 

con inibitori di EGFR. Queste linee presentano, 

cioè, un fenotipo “EGFR-addicted” 

in quanto dipendono per la propria sopravvivenza 

e proliferazione dalla persistente 

iperespressione di EGFR, conseguente alla


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2 differenti strategie nella inibizione farmacologica di met. 

presenza di mutazioni somatiche. Tuttavia 

anche in questo tipo di cellule è descritta 

la selezione di meccanismi molecolari 

alternativi che portano alla ripresa della 

proliferazione dopo un iniziale periodo di 

risposta al trattamento anti-EGFR. Questo 

fenomeno configura lo sviluppo di meccanismi 

di resistenza secondaria o acquisita 

alla terapia. 

Due tipi di resistenza secondaria sono stati 

descritti nei pazienti affetti da NSCLC trattati 

con inibitori di EGFR. Il primo è correlato 

all’insorgenza della mutazione T790M 

in tumori in precedenza responsivi al trattamento: 

ad oggi la mutazione T790M è 

descritta in circa il 50% dei tumori umani 

che hanno sviluppato resistenza ad erlotinib 

o gefitinib. Su questa base sono stati 

disegnati inibitori di seconda generazione 

(irreversibili) - HKI-272 e PF00299804 

- che in vitro sono in grado di inibire la 

fosforilazione del recettore in linee cellulari 

contenenti EGFR T790M. Il meccanismo 

con cui agiscono questi farmaci non è 

stato del tutto chiarito. Queste molecole si 

legano covalentemente al recettore a livello 

del residuo cisteinico in posizione 797 e 

si comportano come competitori mimetici 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

dell’ATP: appare verosimile che, tramite 

l’interazione covalente, la concentrazione 

locale del farmaco sia mantenuta persistentemente 

maggiore rispetto a quella 

raggiunta da erlotinib e gefitinib - inibitori 

reversibili - e che, pertanto, possa inibire 

la funzione catalitica anche in presenza 

della mutazione T790M. 

Il secondo meccanismo con cui si sviluppa 

resistenza acquisita a inibitori di EGFR è 

conseguente alla attivazione di mediatori 

molecolari alternativi a quelli direttamente 

dipendenti dalla via di segnale di EGFR. 

In questo senso è emerso un ruolo importante 

svolto da MET. Engelman et al. nel 

2007 hanno selezionato una linea cellulare 

- HCC827 - portatrice della delezione 

dell’esone 19, diventata successivamente 

resistente in conseguenza al trattamento 

prolungato con gefitinib a dosaggi inferiori 

a quelli efficaci. Lo studio citogenetico di 

queste cellule ha posto in evidenza l’insorgenza 

di amplificazione della regione cromosomica 

contenente MET (7q31). È stato 

poi evidenziato che MET causa resistenza 

attraverso l’attivazione di PI3K mediata da 

erbB3 (via alternativa rispetto a EGFR). 

L’attivazione di erbB3 mediata da MET 




Figura 3 Basi molecolari e razionale a 

supporto dell’associazione di inibitori di met 

ai farmaci anti egFr. A) egFr fosforilato 

(P) si associa e attiva a sua volta erbB3. 

Quest’ultimo mediatore, fosforilato, si lega 

alla subunità P85 che determina l’attivazione 

di Pi3K e, quindi, di AKt: l’attivazione di 

questa via di segnale induce e sostiene la 

proliferazione della cellula. nel caso in cui 

coesista l’amplifi cazione di met l’attivazione 

di erbB3 può essere mantenuta, in presenza 

di gefi tinib e erlotinib, tramite questa via 

di segnale alternativa. B) Solo l’inibizione 

contemporanea data dalla terapia di 

combinazione anti egFr+ anti met può 

evidentemente impedire la trasmissione del 

segnale di proliferazione e condurre la cellula 

in apoptosi. 

permette la trasmissione del segnale di 

proliferazione anche in presenza di inibitori 

di EGFR. Ne deriva che la contemporanea 

inibizione di EGFR e MET è necessaria 

nel trattamento dei cloni resistenti ad 

erlotinib (Figura 3). Studi successivamente 

condotti su pazienti affetti da NSCLC 

resistenti ad erlotinib e gefitinib hanno 

diagnosticato un incrementato numero di 

copie di MET nel 22% dei casi. 

Complessivamente la presenza della mutazione 

EGFR T790M e l’amplificazione 

di MET costituiscono circa il 70% delle 

cause di resistenza secondaria ad erloti- 

nib. Molto sovente i due tipi di alterazione 

insorgono indipendentemente nei siti 

metastatici e questo riscontro conferma 

l’utilità dell’associazione terapeutica in tumori 

in fase avanzata o comunque a fronte 

di una ripresa della malattia dopo l’iniziale 

risposta agli inibitori di EGFR. Diversi studi 

clinici attualmente in corso su pazienti 

affetti da NSCLC, prevedono l’utilizzo in 

combinazione di inibitori di EGFR e MET. 

In questo senso gli inibitori di Hsp90 (Heat 

Shock Protein 90) rappresentano una alternativa 

potenzialmente interessante. Le 

Heat Shock Proteins costituiscono una famiglia 

di proteine deputate a controllare la 

sintesi proteica e, in particolare, il corretto 

ripiegamento strutturale delle proteine di 

nuova sintesi. Molte chinasi (tra cui EGFR 

e MET) dipendono da Hsp90 per il loro 

corretto funzionamento ed espressione. La 

geldanamicina (antibiotico appartenente 

alla classe benzochinoni-ansamicina) è in 

grado di legare HsP90 e di bloccare la sua 

associazione alle chinasi dipendenti che 

vanno, perciò, incontro ad ubiquitinazione 

e degradazione mediata dal proteosoma. 

Su questa base sono in corso alcuni trials 

clinici in NSCLC che prevedono l’utilizzo 

di Geldanamicina con lo scopo di inibire 

EGFR e MET. 

CONCLUSIONI 

Le recenti acquisizioni nell’ambito della 

oncologia molecolare e della farmacogenomica 

hanno posto in evidenza la necessità 

di un approccio alla terapia antitumorale 

che preveda, per il singolo tumore, 

l’affiancamento della diagnosi molecolare 

all’inquadramento istopatologico classico. 

Nell’ambito della terapia del cancro e delle 

metastasi il recettore ad attività tirosino 

chinasica MET rappresenta un target molto 

promettente in considerazione del suo 

ruolo guida nell’attivazione del complesso 

programma di Crescita Invasiva. Crescenti 

evidenze suggeriscono inoltre, l’esistenza 

di un cross-talk tra MET e diverse chinasi 

coinvolte nel cancro e in particolare, 

per quanto riguarda il NSCLC, con EGFR. 

Queste osservazioni costituiscono un forte


razionale a supporto dell’impostazione di 

una terapia di combinazione ad inibizione 

multichinasica mirata a contrastare l’insorgenza 

di fenomeni di resistenza secondaria. 

In particolare nel NSCLC l’identificazione 

delle eventuali lesioni molecolari di 

MET rappresenta un momento diagnostico 

rilevante e necessario per l’impostazione 

di una terapia biologica efficace, volta, 

cioè, ad evitare l’associazione randomica 

RIASSUNTO 


L’oncogene Met è il principale mediatore del programma genetico defi nito “Crescita Invasiva”. Tale processo 

è attivato fi siologicamente durante lo sviluppo embrionale e nell’organismo adulto, in risposta a 

danni tessutali e di organo; eseguito in modo inappropriato è, per contro, coinvolto nella metastatizzazione 

neoplastica. L’attivazione di MET conferisce alla cellula neoplastica un vantaggio selettivo sia in 

termini di progressione sia di resistenza ai farmaci (erlotinib). Solo un ristretto gruppo di tumori umani è 

strettamente dipendente dall’attivazione di MET; più frequentemente la sovraespressione di MET conferisce 

alle cellule neoplastiche un espediente vantaggioso che ne favorisce la crescita e la proliferazione. 

Per questa versatilità, MET rappresenta un bersaglio promettente nella terapia biologica del cancro e delle 

metastasi. Attualmente sono in studio e in prossimo sviluppo diversi inibitori e sono in corso numerosi 

trials di fase II. La maggiore comprensione e conoscenza dei meccanismi molecolari responsabili della 

sensibilità e della resistenza agli inibitori di MET è, quindi, di prioritaria importanza per l’impostazione 

della terapia antitumorale personalizzata. 

Parole chiave: ligando antagonista; oncogene-dipendenza, mutazione somatica, amplifi cazione genica 

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AJ, Rogers AM, Cappuzzo F, Mok T, Lee C, 

dei trattamenti. Inoltre recenti studi hanno 

suggerito che la deregolazione (amplificazione) 

di MET costituisce nel NSCLC 

non solo un marcatore genetico predittivo 

di resistenza alla terapia con inibitori di 

EGFR ma anche un fattore prognostico in 

quanto associata ad una decorso clinico 

più aggressivo con tassi di sopravvivenza 

e di recidiva di malattia complessivamente 

peggiori. 

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AggiornAmenti di FisiopAtologiA 

Francesca Mariani 



Respiratorio, 

Università degli 

Studi di Pavia, 

Fondazione IRCCS 

Policlinico 

San Matteo 


Bnp nella diagnosi 

differenziale 

della dispnea 

INTRODUZIONE 

Il peptide natriuretico cardiaco di tipo B 

(BNP) è un neuro-ormone sintetizzato dai 

miociti, soprattutto cardiaci e nello specifi 

co prevalentemente da quelli ventricolari, 

e secreto come pre-pro-peptide (1, 2). Fonti 

extracardiache di produzione, anche se 

quasi del tutto trascurabili, comprendono i 

polmoni, i reni e le ghiandole surrenaliche. 

Tramite l’azione delle endoproteasi viene 

prima trasformato in pro-peptide (proBNP) 

quindi reso biologicamente attivo (BNP); 

questo passaggio prevede la dismissione 

in circolo oltre che del BNP, anche del tratto 

amino terminale (NT-proBNP) inattivo 

e caratterizzato dall’avere un’emivita assai 

più lunga del BNP stesso (3). L’azione del 

BNP si manifesta attraverso l’attivazione 

della guanilato-ciclasi (4, 5). 

La concentrazione sia del BNP che del NTproBNP 

può subire variazioni in rapporto 

a diverse condizioni: età, disfunzioni sistoliche 

e/o diastoliche, ipertrofi a ventricolare, 

insuffi cienza renale e/o patologie renali, 

NP in differential diagnosis for dyspnea 

ABSTRACT 

sindrome coronarica, anemia, aritmie cardiache, 

danno ischemico, stress ossidativo 

(6, 7). 

I livelli degli NPs (BNP e NT-proBNP) sono 

maggiori nelle donne in età fertile, dato 

verosimilmente correlato alla concentrazione 

degli estrogeni (8), mentre sono 

inferiori nell’obeso in risposta all’attività 

metabolica esercitata dal tessuto adiposo 

(Tabella 1). 

Dal punto di vista biologico il BNP si correla 

a svariati effetti positivi circa: diuresi, 

natriuresi, vasodilatazione, attività antifi 

brotica, inibizione del sistema reninaangiotensina-aldosterone 

e riduzione dei 

livelli di endotelina (4). Localmente l’angiotensina 

II e l’ipossiemia miocardia acuta 

giocano un ruolo cruciale nell’indurre 

ipertrofi a cardiaca e nell’attivare la trascrizione 

ed il rilascio del BNP. 

Angiotensina, endotelina, citochine e metalloproteinasi 

sono in grado di infl uenzare 

negativamente lo stress di parete, infi - 

ciando sia la funzione che la struttura del 

miocardio (9-11). 

The natriuretico cardiac peptide type B (BNP) is a noninvasive biomarker for the diagnosis and 

monitoring of cardiac disease and heart failure. Plasma levels of BNP can increase not only in course 

of heart failure, but even in the presence of pulmonary disease (COPD, pulmonary embolism, chronic 

corpulmonale, pulmonary hypertension secondary to lung fi brosis) or in combination with right ventricular 

overload. 

Key Words: natriuretic peptide, clinical medicine, heart failure.

BNP nella diagnosi differenziale della dispnea 

APPLICAZIONE 

Per insufficienza cardiaca si intende un 

disordine progressivo caratterizzato da 

un’alterazione strutturale e geometrica del 

ventricolo sinistro, capace di indurre un rimodellamento 

cardiaco con conseguente 

disfunzione miocardica. Il rimodellamento 

solitamente precede la comparsa dei sintomi 

e poichè gli NPs sono prodotti dai 

miociti, il loro dosaggio è stato proposto 

per la diagnosi precoce della insufficienza 

cardiaca congestizia. 

D’altra parte è noto come la condizione di 

ipossiemia e le alterazioni anatomiche del 

circolo polmonare che si manifestano in 

corso di BPCO inducono un aumento delle 

resistenze polmonari che si riflettono sulla 

funzione cardiaca, in particolare sul cuore 

destro. 

È quindi frequente la coesistenza di tali patologie, 

entrambe responsabili di dispnea e 

ai fini di una diagnosi differenziale sull’origine 

della dispnea si è avanzata l’ipotesi 

di sfruttare il dosaggio del BNP quando 

l’esame obiettivo, i test di laboratorio e la 

radiografia del torace non risultano dirimenti 

(12). 

L’eterogeneità dei livelli di BNP in pazienti 

con scompenso cardiaco possono sovente 

essere motivo di confusione circa l’inter- 


Tabella 1 diagnosi differenziale fra le cause implicate nelle variazioni dei livelli sierici del 

Bnp. 

Incremento del peptide natriuretico Decremento del peptide natriuretico 

Fisiologiche 

età 

obesità 

sesso femminile 

Patologie cardiovascolari Farmaci cardiologici 

insufficienza cardiaca 

ischemia 

Aritmie 

Valvulopatie 

disfunzione asintomatica del Vsx 

ACe inibitori 

diuretici 

B-bloccanti 

Cause non cardiache Fattori non farmacologici 

embolia polmonare 

Cuore polmonare 

sepsi 

ipertensione polmonare 

ipertiroidismo 

insufficienza renale 

tumori emorragie cerebrali 

epatopatie avanzate 

esercizio 

terapia cardiaca resincronizzante 

pretazione dei dati; più analisi infatti hanno 

dimostrato come tale variabilità rifletta 

non solo la bassa frazione d’eiezione del 

ventricolo sinistro, ma anche la severità 

delle anomalie diastoliche, della funzione 

del ventricolo destro e del rigurgito mitralico 

(13). 

Recenti studi hanno cercato di fornire dei 

cut-off di riferimento suddividendo i pazienti 

per patologia: insufficienza cardiaca, 

patologia polmonare, insufficienza cardiaca 

associata a patologia polmonare. 

Livelli di BNP più bassi di 100 pg/ml, con un 

valore predittivo negativo pari all’89%, una 

sensibilità del 90%, una specificità del 76% 

ed un valore predittivo positivo del 79%, indicativamente 

paiono utili per escludere la 

diagnosi di insufficienza cardiaca, confermata 

invece da valori di BNP superiori a 

400 pg/ml. Da una sistemica rivalutazione 

della letteratura è stato confermato come 

questi due valori, 100 e 400 pg/ml, possano 

essere rispettivamente usati per confermare 

o escludere la diagnosi di insufficienza 

cardiaca (14). 

Circa il 25% dei pazienti con dispnea acuta 

presenta concentrazioni di BNP compresi 

fra i due livelli sopraindicati, determinando 

quella che è stata indicata come zona 

grigia; in questo caso la patologia di base 

può essere anche diversa dall’insufficienza 


AggiornAmenti di FisiopAtologiA ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ 


cardiaca, comprendendo: embolia polmonare, 

cuore polmonare cronico, ipertensione 

polmonare secondaria a fi brosi polmonare 

(15). 

Pazienti con una disfunzione stabile del 

ventricolo sinistro normalmente hanno un 

livello base di BNP di circa 100 pg/ml o comunque 

sicuramente inferiore ai 400 pg/ml 

(14, 16). 

Tali cut-off si riducono sensibilmente in 

corso di patologie renali; per escludere un 

quadro di insuffi cienza cardiaca in un soggetto 

con un fi ltrato glomerulare di 60 ml/ 

min sono necessari valori di BNP compresi 

fra i 200-225 pg/ml (14, 16), mentre come 

precedentemente accennato, nell’obeso la 

concentrazione del BNP risulta essere tendenzialmente 

più bassa, tanto che si è visto 

come in soggetti con un BMI maggiore 

di 35 kg/m 2 , livelli di BNP inferiori a 60 pg/ 

ml possono già escludere cause cardiache, 

mentre livelli maggiori di 200 pg/ml possono 

essere diagnostici per insuffi cienza 

cardiaca (14, 16). 

La bronchite cronica ostruttiva è sicuramente 

una delle patologie che in modo più 

incisivo rientra fra le diagnosi differenziali. 

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RIASSUNTO 

Questi pazienti hanno livelli di BNP elevati 

ma comunque non così tanto come nell’insuffi 

cienza cardiaca. In questi soggetti, 

così come negli asmatici, concentrazioni 

inferiori a 100 pg/ml correlano con un valore 

predittivo negativo pari al 97.7% (17). 

Misurazioni parallele condotte sul NTproBNP 

hanno riportato come valore corrispettivo 

ai 100 pg/ml del BNP un livello 

di 900 ng/L. Tale marcatore raggiunge un 

valore predittivo negativo per insuffi cienza 

cardiaca che sale al 99% quando inferiore 

a 300 ng/L. 

La migliore interpretazione del NT-proBNP 

è, come per il BNP, in concerto con i dati 

clinici, laboratoristici e soprattutto con le 

fasce d’età. A tal proposito è stato riscontrato 

come livelli di NT-proBNP intorno ai 

450 ng/L per soggetti di età inferiore ai 50 

anni, di 900 ng/L per la fascia d’età compresa 

fra i 50 ed i 75 anni ed infi ne di 1800 

ng/L per gli over 75 anni possano ridurre 

i falsi negativi nei pazienti più giovani e i 

falsi positivi nei più anziani, apportanto 

un signifi cativo miglioramento rispetto al 

valore predittivo positivo associato al singolo 

dato dei 900 ng/L (18). 

Il peptide natriuretico cardiaco di tipo B (BNP) è un biomarker non invasivo utile per la diagnosi ed il 

monitoraggio della patologia cardiaca e dell’insuffi cienza cardiaca. I livelli plasmatici del BNP possono 

incrementare non solo in corso di insuffi cienza cardiaca, ma anche in presenza di patologia polmonare da 

sola (COPD, embolia polmonare, cuore polmonare cronico, ipertensione polmonare secondaria a fi brosi 

polmonare) o in associazione a sovraccarico ventricolare destro.. 

Parole chiave: peptide natriuretico, medicina generale, insufficienza cardiaca. 

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Giulia Stella 

Caterina Catanese 

Ernesto Pozzi 



Respiratorio 

dell’Università, 

IRCCS Fondazione 

Policlinico 



necrosi emorragica 

di localizzazioni primitiva 

e secondarie di Ca 

broncogeno 

Donna di 50 anni, senza precedenti patologie 

di rilievo, si reca in P.S. per dispnea 

ingravescente ed emottisi massiva. Sottoposta 

a radiografi a del torace si evidenzia 

un grossolano infi ltrato del lobo superiore 

sinistro, parzialmente atelettasico, accompagnato 

da alterazioni parenchimali compatibili 

con infarcimento emorragico. Lo 

studio TC successivo conferma la lesione 

emoftoizzante polmonare sinistra e segnala 

la presenza di una formazione emorragica 

- associata ad ematoma retroperitoneale 

- a carico del surrene di destra, molto 

suggestivo per la natura ripetitiva (Figura 

1). Negativa invece la TC dell’encefalo. Nonostante 

la terapia antifi brinolitica attuata 

per via venosa l’emottisi non accenna ad 

attenuarsi, provocando spiccata anemizzazione, 

tale da richiedere plurime emotrasfusioni, 

ed inondazione delle vie aeree responsabili 

di crisi asfi ttiche prontamente 

affrontate e risolte con broncoaspirazioni 

tramite fi brobroncoscopio. L’analisi citoistologica 

su agoaspirato transtoracico 

della massa neoplastica del lobo superiore 

sinistro consente di porre diagnosi di ade- 

ABSTRACT 

Intratumoral bleeding: case report and molecular mechanisms 

nocarcinoma polmonare. La persistenza 

degli episodi di importanti emottisi refrattari 

anche alla embolizzazione delle arterie 

bronchiali ha indotto, nonostante lo stadio 

avanzato (T3N3M1b) della malattia, ad 

eseguire la lobectomia polmonare superiore 

sinistra. 

Ad un mese circa dall’intervento, la paziente 

viene nuovamente ricoverata per 

approfondire la natura della lesione sottodiaframmatica, 

si constata un rallentamento 

psicomotorio e nell’arco di pochi 

giorni una franca emiparesi destra. La 

MNR dell’encefalo evidenzia la presenza 

di tre lesioni metastatiche localizzate alla 

corteccia temporale e frontale sinistra 

(Figura 1). Anche in questo caso le lesioni 

si presentano emorragiche, a fronte di 

un normale quadro emocoagulativo. Le 

condizioni della paziente si aggravarono 

rapidamente, con exitus nell’arco di una 

settimana dal ricovero. 

L’interesse del caso clinico è suggerito dalla 

spiccata tendenza emorragica sia della 

neoplasia polmonare primitiva che delle 

localizzazioni metastatiche. 

Thrombosis and cancer form a vicious cycle of reciprocal promotion: thrombosis is a particularly 

common complication in individuals with malignancies, and its occurrence is heightened by therapeutic 

interventions such as surgery or chemotherapy. Reciprocally, signaling from tissue factor and 

activated proteins of the coagulation cascade stimulates tumor growth, angiogenesis and metastasis. 

On the other hand it is well known that a systemic hemorrhagic syndrome can coexist in consequence 

to clotting factors massive depletion. 

Interestingly here we present a case of metastatic lung adenocarcinoma featuring high intratumoral 

bleeding capacity that eventually led to patient precocious death; unexpectedly no thrombo- hemorrhagic 

systemic alterations were detected. We discuss the molecular mechanisms that might sustain 

this unusual malignant phenotype. 

Key Words: cancer, bleeding, coagulation system, hemorrhagic necrosis, neoangiogenesis.

Necrosi emorragica di localizzazioni primitiva e secondarie 

Sanguinamento intratumorale 

in assenza di alterazioni sistemiche 

della coagulazione: quali i meccanismi 

molecolari coinvolti? 

Il meccanismo di metastatizzazione è un 

processo multistep attraverso il quale le 

cellule neoplastiche si distaccano dal tumore 

primario, invadono e sopravvivono 

nel torrente circolatorio, lo superano e 

infine colonizzano organi distanti. Ciascuno 

di questi passaggi presenta steps ratelimiting 

che sono condizionati sia da fattori 

direttamente correlati al tumore che 

da fattori non-cancerosi, ovvero presenti 

nel microambiente che circonda il tumore. 

L’acquisizione del fenotipo invasivo da 

parte di un clone neoplastico è, pertanto, 

direttamente correlata alla capacità di 

neo-angiogenesi del tumore che è, a sua 

volta, indotta da molteplici mediatori molecolari 

(e.g. Fattore di Crescita per l’Endotelio 

Vascolare-VEGF) che agiscono con 

meccanismo paracrino e/o autocrino. La 


correlazione tra alterazione della coagulazione, 

angiogenesi e cancro è confermata 

da diverse evidenze in ambito clinico (sindrome 

di Trousseau) e bio-molecolare: 

- l’attivazione della coagulazione conferisce 

al tumore un vantaggio selettivo per 

la propria sopravvivenza e progressione 

(malignità); 

- molte lesioni genetiche comunemente 

associate a tumori umani, possono modulare 

l’espressione di geni codificanti 

per fattori della coagulazione (e.g overespressione 

dell’oncogene MET e sovra 

regolazione dell’Inibitore dell’Attivatore 

del Plasminogeno (PAI-1) e della cicloossigenasi-2 

(COX-2); 

- mutazioni somatiche puntiformi in diversi 

oncogeni (EGFR, KRAS) possono 

indurre sovraregolazione di fattori proteici 

pro-angiogenetici e pro-coagulanti. 

A livello fenotipico questi meccanismi si 

traducono in un’alterazione dei meccanismi 

di regolazione della coagulazione, con 

Figura 1 

immagini 

tomografiche 

toracica ed 

addominale alla 

diagnosi e rmn 

encefalica 

post-chirurgica. 


AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 


sbilanciamento a favore di uno stato di 

ipercoagulabilità, molto sovente refrattaria 

alla terapia. 

In relazione al progressivo consumo dei fattori 

della coagulazione è possibile lo sviluppo 

di fenomeni emorragici e sanguinamenti 

generalizzati. Molto diverso in termini patogenetici 

è lo sviluppo di stravasi emorragici 

e sanguinamenti limitati alle aree interessate 

dal tumore e/o dalle lesioni secondarie. Ancorché 

i meccanismi molecolari responsabili 

non siano stati ad oggi completamente delucidati, 

alcuni fattori sono stati identificati 

come decisamente rilevanti nell’induzione 

di questo fenotipo particolarmente inusuale. 

Tra questi sono propri del tumore: 

1. le alterazioni strutturali della parete vascolari 

neoformata; 

2. la produzione - con meccanismo autocrino 

- di mediatori proinfiammatori e 

favorenti fenomeni emorragici. 

Inoltre anche l’alterazione dei meccani- 

smi che regolano l’interazione tra il nuovo 

strato endoteliale e il microambiente 

circostante può essere responsabile della 

genesi di sanguinamenti intratumorale. 

Neoangiogenesi intratumorale 

aberrante 

Nel corso dello sviluppo embrionale i precursori 

dell’endotelio (angioblasti) sono 

assemblati a costituire una rete vascolare 

primitiva (vasculogenesi) che, successivamente, 

si espande e modella (angiogenesi). 

Questo processo è modulato da diversi 

mediatori biologi; tra questi VEGF induce 

l’attivazione degli angioblasti; PDGF stimola 

il reclutamento dei periciti e delle 

cellule muscolari lisce; TGF-b1 stabilizza 

i vasi neoformati. In condizioni patologiche 

(e.g. cancro), la crescita di nuovi vasi 

avviene sia attraverso vasculogenesi (mobilizzazione 

degli angioblasti) che angiogenesi 

(crescita di nuovi germogli vasali) 

Figura 2 meccanismi di angiogenesi e arteriogenesi. A) nel corso dello sviluppo 

embrionale angioblasti di derivazione midollare sono reclutati da mediatori quali VegF, 

gm-CsF e tgF-b1 a dare origine a strutture vascolari primitive. lo sviluppo di diramazioni 

collaterali (arteriogenesi) è indotto da diversi mediatori tra cui VegF, pdgF ed efrine. B) nel 

corso della neoangiogenesi intratumorale le strutture vascolari mantengono caratteri citologici 

mesenchimali che le rendono inadeguate alla nuova portata sanguigna; sono pertanto, 

frequenti stravasi ematici e francamente emorragici conseguenti al cedimento strutturale delle 

pareti vascolari immature.


o arteriogenesi (progressione collaterale). 

Lo squilibrio tra i diversi mediatori molecolari 

e fattori di crescita induce alterazioni 

strutturali a livello della parete vascolare 

neoformata (che assume caratteristiche 

mesenchimali) tali da renderle inadeguate 

alla nuova portata e da favorire rotture e 

conseguenti stravasi emorragici intra e 

peri-tumorali (Figura 2). 

Inoltre è stato dimostrato che la densità 

microvascolare intratumorale (che è funzione 

del grado di ipossia tessutale) non 

solo correla in modo direttamente proporzionale 

con la prognosi, ma che l’alto flusso 

intravascolare è associato a maggiore 

indice di proliferazione cellulare in assenza 

di segni di invasione vascolare. 

Mediatori pro-emorragici 

di derivazione paracrina e autocrina 

L’attivazione della cascata della coagulazione 

a livello sistemico, con possibile 


conseguente sviluppo di coagulazione intravascolare 

disseminata (CID), comporta 

una carenza locale-intralesionale dei fattori 

della coagulazione. Inoltre alcuni mediatori 

della reazione infiammatoria che accompagna 

la crescita tumorale possono agire inibendo 

la coagulazione. Tra questi Tumour 

Necrosis Factor (TNF) rappresenta la citokina 

infiammatoria per la quale è stata 

descritta per la prima volta la capacità di 

indurre in tempi brevi dalla sua espressione 

necrosi emorragica massiva in tumori 

generati sperimentalmente. Nel 1975 Carswell 

identificò nel TNF la causa di quello 

che definì “uno dei più conosciuti enigmi 

della biologia del cancro: la necrosi emorragica” 

(Figura 3). Venne successivamente 

dimostrato che le stesse cellule trasformate 

sono in grado di secernere costitutivamente 

minime quantità di TNF che agisce 

promuovendo la crescita neoplastica e favorendo 

la necrosi emorragica locale. La 

Figura 3 dalle endotossine batteriche al tnF. A) paziente affetto da sarcoma a volto 

con metastasi epatiche fotografato nel 1898 dal chirurgo newyorkese William Coley. B) lo 

stesso paziente fotografato dopo trattamento con la tossina che Coley ottenne da estratti 

batterici (erysipela). nel 1931 gratia e linz osservarono che la tossina di Coley induceva 

regressione (per necrosi) del tumore in modelli animali e successivamente o’malley dimostrò 

che anche il siero degli animali infettati dalla tossina induceva, se iniettato in animali portatori 

di tumore, necrosi emorragica con possibili sanguinamenti massivi. pertanto concluse che 

la esotossina di Coley conteneva, di fatto, una “fattore in grado di indurre necrosi tumorale”. 

solo nel 1975 Carsrwell dimostrò sperimentalmente che questo fattore era in realtà prodotto 

dalle cellule dell’ospite (macrofagi) in risposta al tumore ed era in grado di portare a necrosi 

(anche massiva) il tumore stesso; proprio per descrivere l’attività di questa endotossina coniò il 

termine “tumor necrosis factor - tnF”. 




Figura 4 effetti del tnF sul tumore. il tnF prodotto sia con meccanismo autocrino che 

secreto dalle cellule dell’ospite circostanti il tumore agisce legandosi ai recettori trans- 

membrana appartenenti alla famiglia tnF receptor 1 (tnFr1). il tnF agisce promuovendo la 

crescita neoplastica e la progressione metastatica e inducendo il rimodellamento della matrice 

extracellulare, in un contesto di immunosoppressione mediato dal contributo di diverse altre 

citokine. in particolare la reazione infiammatoria correlata alla attivazione di tnF induce la 

distruzione paradossa del letto vascolare neoformato a sostegno dell’aumento del volume del 

tumore. Quest’ultimo effetto può essere responsabile di fenomeni- incontrollati- di emorragia 

intralesionale. elevati livelli di tnF sono presenti nel siero dei pazienti affetti da tumore; i livelli 

sia nei campioni bioptici che nel siero sembrano essere tumore e tessuto-specifici. 

necrosi tumorale mediata da TNF è emorragica 

in quanto induce direttamente la distruzione 

del letto vascolare. È stata inoltre 

descritta l’attivazione di cellule endoteliali 

mediata da TNF e IL-1 ponendo pertanto le 

basi per la dimostrazione dell’esistenza di 

una interdipendenza a livello di espressione 

genica tra meccanismi della infiammazione, 

coagulazione e oncogenesi. In conclusione 

la necrosi tumorale emorragica può essere 

indotta da TNF prodotto da diversi tipi cellulari 

(Figura 4). 

Cellule tumorali 

È stato recentemente dimostrato che l’attivazione 

dei pathways dell’infiammazione 

è a valle di mutazioni in diversi oncogeni 

e geni oncosoppressori. Nel 2003 è stato 

dimostrato che l’inattivazione del gene oncosoppressore 

Von Hippel Lindau (VHL) 

induce un incremento nella sintesi di TNF; 

un altro esempio è dato dalla attività cancerogena 

dell’H. pylori: l’Helicobacter è un 

potente induttore di TNF che, se presente 

in cellule portatrici di mutazioni nella sequenza 

codificante per K-RAS, ne induce la 

trasformazione maligna. 

Cellule dell’ospite presenti 

nel microambiente circostante il tumore 

Il TNF prodotto dalle cellule della linea 

mieloide (macrofagi, cellule di Kupffer) e


Natural Killers è in grado di indurre infiammazione 

cronica che agisce inducendo o 

promuovendo la crescita neoplastica. 

Il segnale mediato da TNF induce nella 

cellula neoplastica l’attivazione del fattore 

di trascrizione NF-κB che, dopo traslocazione 

nel nucleo, induce la trascrizione di 

geni codificanti per mediatori dell’infiammazione 

e della promozione neoplastica. 

L’attivazione aberrante della angiogenesi 

è mediata dalla inibizione del gene oncosoppressore 

TSC1 (Tuberous Sclerosis 


Complex 1) con conseguente attivazione 

di mTOR e VEGF. La necrosi emorragica 

è prevalentemente indotta dalla reazione 

infiammatoria peritumorale che distrugge 

le pareti endoteliali neoformate. 

Queste evidenze hanno avuto risvolti anche 

in ambito terapeutico: già nel 1993 anticorpi 

anti-TNF sono stati utilizzati nel trattamento 

di tumori umani metastatici. Nonostante 

non siano ad oggi delucidati i meccanismi 

di azione, studi di fase I e II con Infliximab 

ed Etanercept hanno evidenziato una stabi- 

Figura 5 integrine ed Angiogenesi. A) in condizioni normali all’interfaccia delle pareti 

vascolari i livelli di integrina αv-b3 e del recettore di VegF (Flk-11) sono minimi. B) in 

condizioni patologiche (e.g. cancro) associate a neoangiogenesi i livelli di integrina sono 

aumentati: l’attivazione delle due subunità delle integrina attiva la matrice extracellulare e 

molecole promuoventi la crescita di nuovi vasi. le integrine stimolano la neoangiogenesi 

agendo con altre integrine “sorelle” e amplificando la risposta di Flk-1 al VegF. esperimenti 

in vitro hanno documentato che il blocco della integrina αv-b3 in uno stato conformazionale 

non attivo, inibisce l’angiogenesi VeFg-mediata. Alterazioni strutturali (mediate da lesioni 

genetiche ed epigenetiche) possono alterare questi rapporti e causare fenotipi aberranti, 

coerenti, ad esempio, con manifestazioni emorragiche locali. 




lizzazione di malattia in pazienti affetti da 

tumori in progressione. Inoltre, farmaci mimetici 

di SMAC (o DIABLO) che bloccano 

gli effetti pro-infi ammatori generati dal pathway 

di TNF hanno dimostrato effi cacia 

a livello sperimentale nella inibizione della 

secrezione autocrina di TNF. Elevati livelli 

di TNF inducono resistenza al platino e agli 

inibitori di B-RAF. Nei pazienti con tumori 

in stadio avanzato studi preliminari hanno 

dimostrato una effi cacia degli inibitori 

di TNF in combinazione con altri farmaci: 

l’antiangiogenetico bevacizumab sembra 

essere un candidato promettente in grado 

di sinergizzare con gli inbitori di TNF per 

contrastare la neoangiogenei e la necrosi 

emorragica TNF-mediate. 

L’indecisione delle integrine 

Un altro punto rilevante nella genesi di 

emorragie intratumorali è dato dalla interazione 

tra tumore e stroma circostante e 

dalle conseguenze sullo sviluppo di nuovi 

vasi. In questa prospettiva il ruolo delle integrine 

è particolarmente rilevante. Peter 

Carmeliet ha identifi cato nella “indecisio- 

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RIASSUNTO 

ne delle integrine” uno dei principali meccanismi 

che possono regolare attivamente 

la neoangiogenesi. La matrice extracellulare 

è costituita da un network di proteine 

che fornisce un supporto meccanico per 

lo sviluppo di nuovi vasi e per modularne 

successivamente la crescita. Le integrine 

sono molecole poste sulla superfi cie 

cellulare che sono in grado di legare le 

proteine della matrice e trasmettere il segnale 

all’interno della cellula. Alterazioni 

genetiche (mutazioni nelle sequenze codifi 

canti o silenziamento epigenetico) sono 

responsabili di alterazioni nella espressione 

delle integrine con conseguente sviluppo 

di difetti a livello della interfaccia tra 

struttura endoteliale e stroma di supporto. 

Inoltre, diversi mediatori molecolari (tra 

cui VEGF) possono regolare l’espressione 

di queste proteine. Infi ne le integrine possono 

promuovere la neoangiogenesi anche 

facilitando la migrazione di cellule endoteliali 

attraverso rotture proteolitiche della 

matrice extracellulare (ECM): anche a tale 

livello è possibile la genesi di fenomeni microemorragici 

(Figura 5). 

Trombofilia e cancro sottendono meccanismi molecolari responsabili di una reciproca attivazione e promozione: 

l’insorgenza di trombosi è una complicanza molto comune nei soggetti affetti da neoplasie e, 

d’altro canto, è noto come l’attivazione della cascata della coagulazione possa stimolare la crescita e la 

progressione tumorale. Inoltre è possibile l’insorgenza di una sindrome trombo-emorragica paraneoplastica 

sistemica coerente con un progressivo consumo dei fattori pro coagulanti. 

Il riscontro di sanguinamento localizzato alla sola sede della lesione neoplastica è, invece, particolarmente 

raro Presentiamo il caso di una paziente affetta da adenocarcinoma broncogeno multimetastatico 

che, già all’esordio, presentava emorragie massive a genesi limitata alle aree di crescita e infiltrazione 

neoplastica; l’entità particolarmente grave dei sanguinamenti ha condotto in breve tempo al decesso della 

paziente. Inaspettatamente a livello sistemico non sono state diagnosticate alterazioni del sistema coagulativo. 

I meccanismi molecolari responsabili della genesi di questo rara sindrome maligna sono molteplici 

e rimangono- ad oggi - non del tutto delucidati. 

Parole chiave: cancro, sanguinamento, cascata della coagulazione, necrosi emorragica, neoangiogenesi. 

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INTRODUZIONE 

Proteinosi alveolare 

polmonare 

La proteinosi alveolare polmonare (PAP) 

è una rara malattia respiratoria, nota 

da poco meno di 50 anni, caratterizzata 

dall’accumulo negli alveoli di materiale 

lipoproteinaceo eosinofi lo, PAS positivo 

(1). Il decorso clinico della malattia è assai 

variabile, potendo spaziare dall’insuffi 

cienza respiratoria grave alla risoluzione 

spontanea. Denominazioni alternative 

della malattia sono: proteinosi alveolare, 

lipoproteinosi alveolare, fosfolipidosi alveolare, 

lipoproteinosi alveolare polmonare, 

fosfolipoproteinosi alveolare polmonare. 

EPIDEMIOLOGIA 

Attualmente la prevalenza della PAP si stima 

essere dello 0.37 per 100.000 persone 

(2); l’età media al momento della diagnosi 

è 39 anni; la maggior parte dei pazienti 

sono maschi (M:F = 2.65:1.0) e il 72 % ha 

un’anamnesi positiva per il fumo di sigaretta 

(3). 

Pulmonary alveolar proteinosis 

ABSTRACT 

CLASSIFICAZIONE 

La PAP si presenta in tre forme clinicamente 

distinte: secondaria, congenita e 

primitiva, ognuna con una propria storia 

naturale e con caratteristiche cliniche e 

istologiche distinte (Tabella 1). 

1) La PAP secondaria si sviluppa in associazione 

a condizioni che comportano una 

disfunzione o una diminuzione numerica 

dei macrofagi alveolari. Tali condizioni 

comprendono: neoplasie ematologiche, 

malattie genetiche del metabolismo (come 

l’intolleranza proteica con lisinuria), 

immunosoppressione farmacologica, inalazione 

di polveri inorganiche (ad es. silice) 

o fumi tossici ed infezioni (4, 5). 

2) La forma congenita, riconosciuta come 

forma distinta nel 1981, comprende un 

eterogeneo gruppo di situazioni correlate 

a mutazioni di tipo autosomico recessivo 

nei geni che codifi cano le proteine B o C 

del surfactante (SP-B, SP-C) o la catena βc 

del recettore per il fattore di stimolazione 

delle colonie granulocito-macrofagiche 

(GM-CSF) (6, 7). 

Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a disorder characterized by accumulation of lipoproteinaceous, 

eosinophilic, PAP-positive material within the alveolar spaces. PAP is an extremely rare disorder; 

it occurs in three distinct clinical forms: congenital, secondary and autoimmune. The clinical 

course of PAP is variable, ranging from spontaneous remission to respiratory failure. Whole lung 

lavage (WLL) is the gold standard treatment. The outcomes post WLL can run from complete recovery 

to persistent disease, although well controlled by WLL. 

Key Words: pulmonary alveolar proteinoisis, anti GM-CSF antibody, whole lung lavage. 

tesi di laurea 

Francesca Mariani 

Scuola di 

Specializzazione 

in Malattie 


Respiratorio, 

Università degli 

Studi di Pavia 

Anno Accademico 

2007/2008 


Figura 1 

Omeostasi del 

surfactante nel 

soggetto sano e nel 

paziente affetto da 

PaP autoimmune (8). 


tesi di laurea n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 

Tabella 1 Classificazione delle proteinosi alveolari polmonari (seymour and Presneill, 2002; 

Nakata et al., 2008). 

PAP Abs GM-CSF + PAP Abs GM-CSF - 

PaP autoimmuni (ex idiopatiche) Congenite (geni sP-B , sP-C e GM-CsF br) 

PaP secondarie: 

Neoplasie-emopoietiche (mielodisplasia) 

- malattie autoimmuni 

- esposizione polveri inorganiche 

- infezioni opportuniste 

lPi (intolleranza aminoacidica con lisinuria 

inclassificabili

Proteinosi alveolare polmonare 

3) La PAP primitiva, detta anche acquisita 

e in letteratura spesso indicata 

come idiopatica, è ad oggi la forma più 

frequente, rappresentando circa il 90% 

di tutte le PAP. 

Nell’ultimo decennio, partendo da studi 

sia su topi deficitari geneticamente 

di GM-CSF che nell’uomo, è stato dimostrato 

che la PAP primitiva è una malattia 

autoimmune, strettamente correlata 

ad alti livelli di autoanticorpi contro 

il fattore di stimolazione delle colonie 

granulocito-macrofagiche (GM-CSF). Tali 

autoanticorpi, esercitando un’azione 

neutralizzante, determinano un’insufficiente 

maturazione dei macrofagi alveolari, 

risultando così deficitari in numerose 

funzioni tra le quali il catabolismo 

dei fosfolipidi e delle proteine con 

conseguente rottura dell’omeostasi del 

surfactante, espansione del pool extracellulare, 

riempimento dell’alveolo e 

riduzione della superficie disponibile 

per l’ematosi (Figura 1) (8). 

I pazienti proteinosici presentano un’aumentata 

suscettibilità alle infezioni, talora 

sostenute da microrganismi opportunisti 

(Nocardia, Micobatteri, Aspergillo, 

Criptococco, Pneumocistis, Corinebacterium) 

(23, 24). Come dimostrato in topi 

knockout deficitari geneticamente di GM- 

CSF, un meccanismo alla base di questa 

manifestazione clinica è da imputarsi 

alla disfunzione dei neutrofili causata 

dall’azione degli autoanticorpi anti GM- 

CSF. 

CRITERI DIAGNOSICI 

Presentazione clinica 

La maggiorparte dei pazienti con PAP si 

presenta allo specialista per dispnea da 

sforzo progressiva ad esordio insidioso e 

tosse. 

Meno comunemente si registrano febbre, 

dolore toracico o emottisi, tuttavia più 

frequenti quando è presente un’infezione 

secondaria. Dai dati anamnestici non 

emergono significative esposizioni ambientali 

o altre potenziali cause. L’esame 

obiettivo può essere negativo, anche se 

Figura 2 rx del torace di un paziente 

affetto da PaP autoimmune: coinvolgimento 

bilaterale degli spazi aerei, di tipo reticolonodulare, 

con risparmio di alcune aree di 

parenchima polmonare. 

nel 50% dei pazienti si rilevano rumori aggiunti 

discontinui inspiratori, cianosi nel 

25% e ippocratismo digitale in una piccola 

percentuale (3, 9, 10). 

Presentazione radiologica 

Nella PAP non complicata la radiografia 

del torace usualmente rivela un interessamento 

bilaterale degli spazi aerei, con 

un pattern mal definito nodulare o confluente, 

spesso con predominanza ilare, 

suggestivo dell’aspetto “ad ali di pipistrello” 

dell’edema polmonare, senza tuttavia 

altri segni radiografici di scompenso cardiaco 

sinistro (Figura 2) (11, 12). Spesso 

l’estensione dell’alterazione radiografica 

è sproporzionata in eccesso rispetto ai 

sintomi ed ai segni. 

Il gold standard radiologico rimane comunque 

la tomografia computerizzata ad 

alta risoluzione (HRCT); tale tecnica permette 

di evidenziare aree di attenuazione a 

vetro smerigliato a distribuzione disomogenea 

(“patchy”) con ispessimento concomitante 

dei setti inter- ed intralobulari. 

Questo pattern è comunemente indicato 

col termine di “crazy paving” (Figura 3) 

(13, 14). 

Riscontri laboratoristici e funzionali 

Usualmente non si riscontrano significative 

alterazioni delle comuni indagini ema- 



Figura 4 

differente presenza 

degli abs anti GM- 

CsF nel Bal e nel 

siero di pazienti con 

proteinosi alveolare 

polmonare. 

serum anti-GM-CsF autoantibody level (µg/m) 

300 

250 

200 

180 

100 

50 

0 



Figura 3 scansione assiale e coronale in HrCt relativa al paziente di cui in fi gura 2. È 

evidente la diffusa attenuazione a vetro smerigliato associata ad ispessimento dei setti inter- 

ed intralobulari. 

tochimiche, benchè possono comunque 

risultare moderatamente aumentati: LDH, 

CEA, citocheratina 19, mucina KL-6, proteine 

SPA, B e D. Fra tutti l’LDH rifl ette 

accuratamente il gradiente di diffusione 

alveolo-capillare per l’ossigeno e la capacità 

vitale (15, 16). 

Le prove di funzionalità respiratoria possono 

essere normali, ma tipicamente evidenziano 

una sindrome disventilatoria 

restrittiva con una moderata compromissione 

della capacità vitale forzata (FVC), 

della capacità polmonare totale (TLC) 

acquired Congenital secondary 

Pulmonary alveolar 

proteinasis 

Other lung 

diseases 

Normal 

e una grave riduzione della capacità di 

diffusione per il monossido di carbonio 

(TLco). 

L’ipossiemia è causata da ineguaglianza 

del rapporto ventilazione-perfusione e da 

shunt intrapolmonare, con conseguente 

aumento del gradiente di diffusione alveolo-arterioso 

(3). 

Autoanticorpi anti GM-CSF 

La scoperta degli autoanticorpi ha condotto 

allo sviluppo di un test di agglutinazione 

al lattice dotato di alta sensibilità 

(100 %) e specifi cità (98 %). 

Tali anticorpi, immunoglobuline di tipo G 

ad azione neutralizzante, sono rilevabili 

sia nel BAL che nel siero dei pazienti affetti 

dalla forma di PAP autoimmunitaria, 

mentre i loro livelli non risultano signifi - 

cativamente dosabili nella PAP congenita 

o secondaria così come nei soggetti sani 

(17, 18). La loro positività è pertanto considerata 

patognomonica di PAP primitiva 

(Figura 4). 

Reperti anatomo-patologici 

Nell’era pre-anticorpi anti GM-CSF la 

biopsia polmonare chirurgica era il gold 

standard per la diagnosi di PAP. 

Al microscopio ottico l’architettura del 

parenchima polmonare risulta preservata, 

le pareti delle vie aeree di transizione 

e degli alveoli sono solitamente normali 

(Figura 5 D) o talvolta ispessite da un infi 

ltrato linfocitario o meno comunemente 

da fi brosi. Gli alveoli sono ripieni di ma-


Figura 5 Caratteristiche anatomo patologiche del materiale reperibile a livello alveolare 

nelle PaP: (a) materiale opalescente e lattescente; (B) macrofagi schiumosi; (C) strutture 

membranarie fusiformi e detriti amorfi; (d) materiale eosinofilo; (e) materiale Pas +; (F) 

accumulo di sP-a nello spazio intralveolare (8). 





teriale granulare, eosinofilo, PAS positivo 

(Figura 5 D e 5 E) in cui sono evidenti 

macrofagi sia integri sia in degenerazione; 

le colorazioni immunoistochimiche rivelano 

un abbondante accumulo di proteine 

del surfactante, soprattutto quella di tipo 

A (Figura 5 F). 

Nell’era post-anticorpi anti GM-CSF la 

biopsia chirurgica è stata pressochè soppiantata 

sia dalla valutazione anatomopatologica 

del materiale recuperato in 

corso di lavaggio bronchiolo alveolare 

che dal dosaggio sierico degli Ab anti 

GM-CSF. Macroscopicamente il liquido di 

lavaggio ha un aspetto opaco, lattescente 

(Figura 5 A), mentre microscopicamente 

si riscontrano voluminosi macrofagi alveolari 

schiumosi (Figura 5 B) o macrofagi 

alveolari monocito-simili, un aumentato 

numero di linfociti, ma relativamente poche 

cellule infiammatorie di altro tipo, 

grandi ed acellulati corpi eosinofili sullo 

sfondo di materiale granulare basofilo 

colorato con acido periodico-Schiff (PAS 

positivo) ed elevati livelli di proteine del 

surfactante (1, 19, 20). 

La microscopia elettronica mostra che il 

materiale accumulato negli alveoli consiste 

in frammenti amorfi, granulari, contenenti 

numerose strutture a membrana, 

fusate, osmiofile con una periodicità di 

4.7 nm (corpi lamellari e mielina tubulare, 

Figura 5 C). 

APPROCCI TERAPEUTICI 

La terapia corrente della forma congenita 

è di supporto (21), anche se è stato riportato 

un caso di trapianto polmonare coronato 

da successo (22). La terapia per la 

PAP secondaria generalmente comporta il 

trattamento della condizone sottostante: 

ad esempio, quando la malattia è associata 

ad una neoplasia ematologica, un regime 

chemioterapico efficace o il trapianto 

di midollo osseo possono correggono la 

malattia polmonare associata (5). 

Lavaggio polmonare massivo 

La PAP autoimmune è stata trattata con 

successo fin dall’inizio degli anni 1960 

con il lavaggio polmonare massivo (Whole 

Lung Lavage, WLL): questa procedura 

rimane anche oggi il punto chiave del trattamento 

(23). 

Il lavaggio polmonare massivo migliora 

i reperti chimici, funzionali, radiologici 

nonchè la sopravvivenza. 

La durata media del beneficio clinico del 

WLL è stata riportata nell’ordine di 15 

mesi (24). 

Interessante sottolineare come il WLL sia 

associato anche ad un miglioramento dei 

difetti di migrazione (25) e di fagocitosi 

(26) dei macrofagi alveolari. 

Lavaggio polmonare segmentale 

Il lavaggio lobare in fibrobroncoscopia 

viene indicato come trattamento alternativo 

al WLL. A 

liquote di 50-100 ml di soluzione salina 

vengono ripetutamente infuse in ogni 

segmento lobare del polmone fino a raggiungere 

un volume totale di 2000 ml. Il 

polmone controlaterale viene sottoposto 

alla medesima procedura circa 2-4 giorni 

dopo; il tutto può essere ripetuto dalle 2 

alle 5 volte (27). 

Terapia con GM-CSF 

Le recenti comprensioni patogenetiche 

sulla proteinosi alveolare polmonare autoimmune 

hanno condotto allo sviluppo 

di trial clinici sull’impiego del GM-CSF 

nel trattamento della malattia. 

È stato dimostrato che la somministrazione 

di GM-CSF esogeno, sia per via sottocutanea 

che per via aereosolica, riduce la 

capacità neutralizzante degli autoanticorpi, 

facilitando il ripristino di una normale 

funzione dei macrofagi alveolari (28). 

Plasmaferesi 

II legame tra la PAP primitiva e la presenza 

di autoanticorpi anti GM-CSF non ha 

fornito il razionale solo per la somministrazione 

esogena del GM-CSF, ma anche 

per tutti quei trattamenti volti a ridurre la 

concentrazione degli anticorpi circolanti, 

come per esempio la plasmaferesi. 

I risultati relativi a tale metodica sono 

però al momento ancora solo il frutto di 

due singoli reports (29).


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RIASSUNTO 

La Proteinosi alveolare polmonare è una patologia caratterizzata dall’accumulo a livello degli spazi alveolari 

di materiale lipoproteinaceo, eosinofi lico, PAP-positivo. La PAP è un disordine estremamente raro; 

dal punto di vista eziopatologico se ne possono distinguere tre diverse forme: congenita, secondaria ed 

autoimmune. La sua evoluzione clinica è variabile, potendo oscillare dalla risoluzione spontanea all’insuffi 

cienza respiratoria. Al momento attuale il lavaggio polmonare massivo (WLL) viene considerato il 

trattamento standard. I risultati post WLL possono variare dalla completa risoluzione alla persistenza di 

malattia, comunque controllabile con WLL successivi. 

Parole chiave: proteinosi alveolare, anticorpi anti GM-CSF, lavaggio polmonare. 

and functional correlations. Cto. 1997; 111: 

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