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Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie tabella 2 Meccanismi di antibiotico resistenza ed esempio di patogeni che hanno acquisito la antibiotico resistenza. Meccanismo inattivazione dell’antibatterico Patogeno resistente antibiotico divenuto inattivo β-lattamasi S. aureus H. influenzae Enterobacteriaceae inatt. enzimatica di aminoglicosidi alterazione sito target Alterato PBP S. pneumoniae Meticillino res. S. aureus Alterato dNA o topoisomerasi riduzione accesso sito target Modifica proteine di membrana o porine Penicilline Cefalosporine Enterobacteriaceae Gentamicina Tobramicina S. pneumoniae Enterobacteriaceae P. aeruginosa Enterobacteriaceae P. aeruginosa Penicillina Meticilina Cloxacilina Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Gentamicina Tobramicina Pompe di efflusso S. aureus streptococchi Tetracicline Clindamicina eritromicina tibiotici, tali pompe possono indurre resistenza sia nei riguardi di una sola classe che simultaneamente di diverse, a caratterizzarne la MDR. tabella 3 resistenza batterica da inattivazione enzimatica degli antibiotici. Beta-lattamasi Cromosomica Penicillina res di S. aureus, N. gonorrheae Ampicillino res di H. influenzae extended spectrum cefalosporine res di E.coli ed K. pneumoniae Plasmidica Classe A di E. coli e Klebsiella sp (mutazioni di TeM), Classe C cefalosporinasi di Citrobacter, Enterobacter, Serratia sp carbapenemasi Cromosomica imipenem e meropenem res. di P. aeruginosa Plasmidica Carbapenemasi di K. Pneumoniae Spesso resistenza ad altre classi come fluorochinoloni, TMP/SMX, aminoglicosidi eMerGenza e diFFusione di orGanisMi antiBiotico resistenti L’isolamento di ceppi batterici MDR si avvera con particolare frequenza in ambienti ospedalieri, dove il loro diffondersi consegue o al ricovero di soggetti infettati o colonizzati da batteri resistenti o dall’emergere di ceppi resistenti a seguito della pressione selettiva esercitata dalla terapia attuata. L’esposizione all’antibiotico può distruggere infatti tutta la popolazione batterica suscettibile e causa dell’infezione, ma non la porzione intrinsecamente resistente o quella divenuta resistente; si seleziona così una popolazione batterica resistente che si moltiplica e diviene dominante. Ne costituiscono conferma il rapporto tra uso di macrolidi e sviluppo di resistenza agli stessi di Streptococchi di gruppo A (Finlandia 1997) e di S. pneumoniae (USA, 2001), l’impiego di fluorochinoloni e loro perdita di efficacia nei riguardi di pneumococchi (Canada, 1999) e, in unità di terapia intensiva, l’affermarsi di resistenza di dossier Medicina Toracica • 1/2009 7
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 8 Medicina Toracica • 1/2009 bacilli Gram-negativi alla ciprofloxacina (USA, 2003). A dimostrazione della responsabilità dell’impiego di farmaci ad ampio spettro nel facilitare l’emergere di resistenza si può ricordare il rapporto tra l’uso di cefalosporine ad ampio spettro e l’acquisizione della vancomicino-resistenza ad opera degli enterococcchi e degli organismi produttori di “extended spectrum β-lattamasi”. Per quanto attiene la diffusione di organismi antibiotico-resistenti da un paziente ad un altro in ospedale sono ritenuti responsabili il personale che non rispetta le più elementari norme igieniche; si realizza cioè una trasmissione clonale di organismi antibiotico-resistenti, documentata per MRSA, enterococchi vancomicino-resistenti, C. difficile e bacilli Gram-negativi multi-drugs resistenti (4). PatoGeni GraM Positivi Mdr La Tabella 4 ricorda i patogeni Gram-positivi resistenti ed in particolare i multidrug resistenti. Streptococcus pneumoniae penicillino-resistenti Dopo decenni di impiego della penicillina come farmaco di prima scelta nelle infezioni sostenute dallo S. pneumoniae, da qualche anno si segnalano, con incidenza differente tra le diverse nazioni, ceppi penicillino-resistenti. Vengono ritenuti penicillino-suscettibili i ceppi con MIC 2 mg/mL (PRSP). Individuati nel 1967 in Australia, i tabella 4 Patogeni Gram-positivi Mdr. comunitari S. pneumoniae penicillino-resistente macrolide-resistente nosocomiali S. aureus meticillino-resistente (MrsA) vancomicino-resistente Enterococchi glicopeptidi resistenti ceppi resistenti alla penicillina si sono diffusi in tutti i continenti, in particolare Sud Africa, Spagna ed Ungheria, pur con differente proporzione tra le diverse nazioni (40% in Asia). Nel nostro paese i ceppi penicillino-resistenti raggiungono il 12-14% degli isolati, peraltro solo il 3-4% dei quali con MIC da alti resistenti. Non inaspettatamente la resistenza alle due classi risulta minore dove l’impiego degli antibiotici è basso (es. Olanda), maggiore invece dove l’accesso agli antibiotici è maggiore. La selezione dei ceppi resistenti si realizza per lo più in quelli che colonizzano o infettano i bambini, probabilmente perché in questa categoria di soggetti si realizza un più lungo periodo di colonizzazione ed un maggior tempo di contatto con gli antibatterici. La alta penicillino-resistenza risulta espressa da sette sierotipi: 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F, 23F (4). I fluorochinoloni rappresentano la sola classe di antibiotici verso la quale la resistenza si sviluppa nei soggetti adulti, essendo il loro impiego riservato infatti a questa categoria di persone. La resistenza ai fluorochinoloni risulta dovuta alla mutazione del target primario, la topoisomerasi IV codificata dal parC, e del target secondario, la sub-unità A della DNA-girasi (gyrA); negli anni ’90 sono stati isolati ceppi che esprimono parC e quindi resistenza alla ciprofloxacina, ma ancora sensibili a levofloxacina, moxifloxacina e plurifloxacina. È stata inoltra dimostrata la selezione di ceppi resistenti ai macrolidi (almeno il 30- 40%) e che entro tre mesi dall’impiego della azitromicina viene favorito il rischio di sviluppo di infezioni invasive non solo di ceppi eritromicino-resistenti ma anche di MDR. Tale resistenza risulta mediata dalla mutazione di 23S rRNA (ermB) o della pompa di efflusso (mef). È ormai acquisita inoltre la resistenza del 40% dei ceppi al trimetoprim-sulfametossazolo, dovuta ad una alterata deidrofolato-reduttasi codificata da un mosaico di geni (5). Nei riguardi delle infezioni sostenute da Streptococcus pneumoniae penicillino e cefalosporino resistente, in diversi studi prospettici internazionali è stato dimostra
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