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Crescita invasiva e cancro razionale a supporto dell’impostazione di una terapia di combinazione ad inibizione multichinasica mirata a contrastare l’insorgenza di fenomeni di resistenza secondaria. In particolare nel NSCLC l’identificazione delle eventuali lesioni molecolari di MET rappresenta un momento diagnostico rilevante e necessario per l’impostazione di una terapia biologica efficace, volta, cioè, ad evitare l’associazione randomica RIASSUNTO AggiornAmenti di terAPiA L’oncogene Met è il principale mediatore del programma genetico defi nito “Crescita Invasiva”. Tale processo è attivato fi siologicamente durante lo sviluppo embrionale e nell’organismo adulto, in risposta a danni tessutali e di organo; eseguito in modo inappropriato è, per contro, coinvolto nella metastatizzazione neoplastica. L’attivazione di MET conferisce alla cellula neoplastica un vantaggio selettivo sia in termini di progressione sia di resistenza ai farmaci (erlotinib). Solo un ristretto gruppo di tumori umani è strettamente dipendente dall’attivazione di MET; più frequentemente la sovraespressione di MET conferisce alle cellule neoplastiche un espediente vantaggioso che ne favorisce la crescita e la proliferazione. Per questa versatilità, MET rappresenta un bersaglio promettente nella terapia biologica del cancro e delle metastasi. Attualmente sono in studio e in prossimo sviluppo diversi inibitori e sono in corso numerosi trials di fase II. La maggiore comprensione e conoscenza dei meccanismi molecolari responsabili della sensibilità e della resistenza agli inibitori di MET è, quindi, di prioritaria importanza per l’impostazione della terapia antitumorale personalizzata. Parole chiave: ligando antagonista; oncogene-dipendenza, mutazione somatica, amplifi cazione genica BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga CL. HER3 and mutant EGFR meet MET. Nat Med. 2007; 13: 675-677. 2. Bean J, Brennan C, Shih JY, Riely G, Viale A, Wang L, Chitale D, Motoi N, Szoke J, Broderick S, Balak M, Chang WC, Yu CJ, Gazdar A, Pass H, Rusch V, Gerald W, Huang SF, Yang PC, Miller V, Ladanyi M, Yang CH, Pao W. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 20932- 20937. 3. Comoglio PM, Trusolino L. Cancer: the matrix is now in control. Nat Med. 2005; 11 (11): 1156- 1159. 4. Comoglio PM, Giordano S, Trusolino L. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience. Nat Rev Drug Discov. 2008; 7 (6): 504-516. 5. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale CM, Zhao X, Christensen J, Kosaka T, Holmes AJ, Rogers AM, Cappuzzo F, Mok T, Lee C, dei trattamenti. Inoltre recenti studi hanno suggerito che la deregolazione (amplificazione) di MET costituisce nel NSCLC non solo un marcatore genetico predittivo di resistenza alla terapia con inibitori di EGFR ma anche un fattore prognostico in quanto associata ad una decorso clinico più aggressivo con tassi di sopravvivenza e di recidiva di malattia complessivamente peggiori. Johnson BE, Cantley LC, Jänne PA. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316 (5827): 1039-1043. 6. Guo A, Villén J, Kornhauser J, Lee KA, Stokes MP, Rikova K, Possemato A, Nardone J, Innocenti G, Wetzel R, Wang Y, MacNeill J, Mitchell J, Gygi SP, Rush J, Polakiewicz RD, Comb MJ. Signaling networks assembled by oncogenic EGFR and c-Met. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 692-697. 7. Gschewind A, Fisher O, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004; 4: 361- 370. 8. Herbst RS, Heymach JV, Lippmn SM. Lung cancer. N Eng J Med. 2008; 359 1367-1380. 9. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal Growth Factor Receptor mutations in lung cancer. Nature reviews Cancer. 2007; 7 (3): 169-181. 10. Trusolino L, Comoglio PM. Scatter-factor and semaphorin receptors: cell signalling for invasive growth. Nat Rev Cancer. 2002; 2 (4): 289- 300. Medicina Toracica • 1/2009 35
AggiornAmenti di FisiopAtologiA Francesca Mariani Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Pavia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo 36 Medicina Toracica • 1/2009 Bnp nella diagnosi differenziale della dispnea INTRODUZIONE Il peptide natriuretico cardiaco di tipo B (BNP) è un neuro-ormone sintetizzato dai miociti, soprattutto cardiaci e nello specifi co prevalentemente da quelli ventricolari, e secreto come pre-pro-peptide (1, 2). Fonti extracardiache di produzione, anche se quasi del tutto trascurabili, comprendono i polmoni, i reni e le ghiandole surrenaliche. Tramite l’azione delle endoproteasi viene prima trasformato in pro-peptide (proBNP) quindi reso biologicamente attivo (BNP); questo passaggio prevede la dismissione in circolo oltre che del BNP, anche del tratto amino terminale (NT-proBNP) inattivo e caratterizzato dall’avere un’emivita assai più lunga del BNP stesso (3). L’azione del BNP si manifesta attraverso l’attivazione della guanilato-ciclasi (4, 5). La concentrazione sia del BNP che del NTproBNP può subire variazioni in rapporto a diverse condizioni: età, disfunzioni sistoliche e/o diastoliche, ipertrofi a ventricolare, insuffi cienza renale e/o patologie renali, NP in differential diagnosis for dyspnea ABSTRACT sindrome coronarica, anemia, aritmie cardiache, danno ischemico, stress ossidativo (6, 7). I livelli degli NPs (BNP e NT-proBNP) sono maggiori nelle donne in età fertile, dato verosimilmente correlato alla concentrazione degli estrogeni (8), mentre sono inferiori nell’obeso in risposta all’attività metabolica esercitata dal tessuto adiposo (Tabella 1). Dal punto di vista biologico il BNP si correla a svariati effetti positivi circa: diuresi, natriuresi, vasodilatazione, attività antifi brotica, inibizione del sistema reninaangiotensina-aldosterone e riduzione dei livelli di endotelina (4). Localmente l’angiotensina II e l’ipossiemia miocardia acuta giocano un ruolo cruciale nell’indurre ipertrofi a cardiaca e nell’attivare la trascrizione ed il rilascio del BNP. Angiotensina, endotelina, citochine e metalloproteinasi sono in grado di infl uenzare negativamente lo stress di parete, infi - ciando sia la funzione che la struttura del miocardio (9-11). The natriuretico cardiac peptide type B (BNP) is a noninvasive biomarker for the diagnosis and monitoring of cardiac disease and heart failure. Plasma levels of BNP can increase not only in course of heart failure, but even in the presence of pulmonary disease (COPD, pulmonary embolism, chronic corpulmonale, pulmonary hypertension secondary to lung fi brosis) or in combination with right ventricular overload. Key Words: natriuretic peptide, clinical medicine, heart failure.
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