Toracica Medicina - SIMeR

Crescita invasiva e cancro
associati a riscontro di microangiopatia,
endocardite, tromboembolismo arterioso
e venoso in pazienti affetti da carcinomi.
Nonostante essa costituisca un quadro
clinico ampiamente conosciuto, le basi
molecolari di questa sindrome sono state
descritte solo recentemente e hanno posto
in evidenza il ruolo di MET. Boccaccio et
al. hanno fornito evidenze sperimentali di
come il cancro e le alterazioni dell’emostatsi
siano interconnessi tramite l’attivazione
di questo recettore. È stato chiarito,
infatti, che la patogenesi di questa sindrome
è principalmente dovuta alla abilità di
MET di indurre la sovra regolazione dei
geni codificanti per l’inibitore dell’attivatore
tessutale del plasminogeno (PAI-1) e
per la ciclo ossigenasi-2 (COX-2): queste
due proteine concorrono nel creare un rudimentale
supporto di fibrina il cui ruolo è
quello di sostenere e facilitare l’embolizzazione
neoplastica.
La stretta relazione tra sistema emo-coagulativo
e crescita invasiva è, infine, supportata
dalla osservazione che lo stesso
HGF (ligando di MET) appartiene alla
famiglia dei plasminogeni e che, come gli
enzimi della cascata coagulativa, richiede
un clivaggio proteolitico per essere biologicamente
attivo.
Differenti strategie per l’inibizione
farmacologica di MET
Il successo dei farmaci mirati ad inibire recettori
a funzione tirosino chinasica (quali
EGFR e MET) deriva dal fatto che il farmaco
è attivo - in relazione alla presenza di
una lesione molecolare responsabile della
attivazione del recettore- solo sul tumore
e non sul tessuto stromale circostante. Di
conseguenza l’identificazione del tipo di
lesione diventa presupposto fondamentale
per l’impostazione di un trattamento con
farmaci biologici che possa essere efficace.
Inoltre, la cascata di segnale attivata
dai recettori a funzione tirosino chinasica
è enormemente complessa. I recettori
attivano diverse vie molecolari che sono
parte di un network complesso e molte
volte, ridondante. In riferimento a MET, in
conseguenza della attivazione del sito multifunzionale
vengono attivati molteplici
AggiornAmenti di terAPiA
mediatori tra cui quelli coinvolti nell’asse
RAS-RAF-MEK e in quello PI3K-AKT.
Il primo successo nell’utilizzo di questo
tipo di farmaci è stato ottenuto con imatinib
(Gleevec ® ) nel trattamento della leucemia
mieloide cronica; da allora diversi
bersagli molecolari sono stati individuati
e molteplici farmaci sono stati studiati e
sviluppati e sono attualmente in uso clinico.(trastuzumab,
gefitinib, erlotinib,
cetuximab and bevacizumab…). Nell’ambito
dell’inibizione dei recettori a funzione
tirosino-chinasica, MET rappresenta
uno dei targets più promettenti proprio in
considerazione della sua versatilità e dei
molteplici effetti biologici conseguenti alla
sua attivazione.
Diverse strategie sono state sviluppate per
l’inibizione della via di segnale mediata da
HGF/MET. Esse sostanzialmente colpiscono
i diversi livelli che conducono alla attivazione
del segnale (Tabella 1 e Figura
2).
L’interazione tra MET e il suo ligando
HGF: questo step può essere bloccato attraverso
l’utilizzo di antagonisti biologici
che competono con HGF per l’affinità al
recettore
Inoltre sono stati sviluppati diversi anticorpi
monoclonali in grado di inibire sia
HGF sia MET.
La trans-fosforilazione e l’attivazione del
recettore: l’attività catalitica del recettore
è bloccata da piccole molecole che competono
con l’ATP nel legame al sito attivo.
L’attivazione del sito multifunzionale
e dei diversi mediatori secondari: i mediatori
attivati a livello del sito multifunzionale
possono essere bloccati da singoli
inibitori specifici.
NSCLC: cross-talk EGFR-MET
e implicazioni terapeutiche
Studi recenti hanno posto in evidenza una
significativa associazione tra attivazione
di MET e risposta agli inibitori di EGFR
nel NSCLC. Gli inibitori di EGFR (erlotinib
e gefitinib) sono attualmente in utilizzo clinico,
approvati come approccio di II linea
nel trattamento del NSCLC. Molti studi
hanno dimostrato che entrambe le molecole
hanno attività antitumorale; tuttavia
Medicina Toracica • 1/2009 31