Toracica Medicina - SIMeR

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Necrosi emorragica di localizzazioni primitiva e secondarie Sanguinamento intratumorale in assenza di alterazioni sistemiche della coagulazione: quali i meccanismi molecolari coinvolti? Il meccanismo di metastatizzazione è un processo multistep attraverso il quale le cellule neoplastiche si distaccano dal tumore primario, invadono e sopravvivono nel torrente circolatorio, lo superano e infine colonizzano organi distanti. Ciascuno di questi passaggi presenta steps ratelimiting che sono condizionati sia da fattori direttamente correlati al tumore che da fattori non-cancerosi, ovvero presenti nel microambiente che circonda il tumore. L’acquisizione del fenotipo invasivo da parte di un clone neoplastico è, pertanto, direttamente correlata alla capacità di neo-angiogenesi del tumore che è, a sua volta, indotta da molteplici mediatori molecolari (e.g. Fattore di Crescita per l’Endotelio Vascolare-VEGF) che agiscono con meccanismo paracrino e/o autocrino. La AggiornAmenti di FisiopAtologiA correlazione tra alterazione della coagulazione, angiogenesi e cancro è confermata da diverse evidenze in ambito clinico (sindrome di Trousseau) e bio-molecolare: - l’attivazione della coagulazione conferisce al tumore un vantaggio selettivo per la propria sopravvivenza e progressione (malignità); - molte lesioni genetiche comunemente associate a tumori umani, possono modulare l’espressione di geni codificanti per fattori della coagulazione (e.g overespressione dell’oncogene MET e sovra regolazione dell’Inibitore dell’Attivatore del Plasminogeno (PAI-1) e della cicloossigenasi-2 (COX-2); - mutazioni somatiche puntiformi in diversi oncogeni (EGFR, KRAS) possono indurre sovraregolazione di fattori proteici pro-angiogenetici e pro-coagulanti. A livello fenotipico questi meccanismi si traducono in un’alterazione dei meccanismi di regolazione della coagulazione, con Figura 1 immagini tomografiche toracica ed addominale alla diagnosi e rmn encefalica post-chirurgica. Medicina Toracica • 1/2009 41
AggiornAmenti di FisiopAtologiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 42 Medicina Toracica • 1/2009 sbilanciamento a favore di uno stato di ipercoagulabilità, molto sovente refrattaria alla terapia. In relazione al progressivo consumo dei fattori della coagulazione è possibile lo sviluppo di fenomeni emorragici e sanguinamenti generalizzati. Molto diverso in termini patogenetici è lo sviluppo di stravasi emorragici e sanguinamenti limitati alle aree interessate dal tumore e/o dalle lesioni secondarie. Ancorché i meccanismi molecolari responsabili non siano stati ad oggi completamente delucidati, alcuni fattori sono stati identificati come decisamente rilevanti nell’induzione di questo fenotipo particolarmente inusuale. Tra questi sono propri del tumore: 1. le alterazioni strutturali della parete vascolari neoformata; 2. la produzione - con meccanismo autocrino - di mediatori proinfiammatori e favorenti fenomeni emorragici. Inoltre anche l’alterazione dei meccanismi che regolano l’interazione tra il nuovo strato endoteliale e il microambiente circostante può essere responsabile della genesi di sanguinamenti intratumorale. Neoangiogenesi intratumorale aberrante Nel corso dello sviluppo embrionale i precursori dell’endotelio (angioblasti) sono assemblati a costituire una rete vascolare primitiva (vasculogenesi) che, successivamente, si espande e modella (angiogenesi). Questo processo è modulato da diversi mediatori biologi; tra questi VEGF induce l’attivazione degli angioblasti; PDGF stimola il reclutamento dei periciti e delle cellule muscolari lisce; TGF-b1 stabilizza i vasi neoformati. In condizioni patologiche (e.g. cancro), la crescita di nuovi vasi avviene sia attraverso vasculogenesi (mobilizzazione degli angioblasti) che angiogenesi (crescita di nuovi germogli vasali) Figura 2 meccanismi di angiogenesi e arteriogenesi. A) nel corso dello sviluppo embrionale angioblasti di derivazione midollare sono reclutati da mediatori quali VegF, gm-CsF e tgF-b1 a dare origine a strutture vascolari primitive. lo sviluppo di diramazioni collaterali (arteriogenesi) è indotto da diversi mediatori tra cui VegF, pdgF ed efrine. B) nel corso della neoangiogenesi intratumorale le strutture vascolari mantengono caratteri citologici mesenchimali che le rendono inadeguate alla nuova portata sanguigna; sono pertanto, frequenti stravasi ematici e francamente emorragici conseguenti al cedimento strutturale delle pareti vascolari immature.
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