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Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie ecalis ma oltre il 30% degli Enterococcus faecium, responsabili entrambi di infezioni nosocomiali. Il glicopeptide inibisce nei Gram-positivi la sintesi della cell wall batterica, in particolare la sintesi dei peptidoglicani, formando una fenditura attorno al gruppo D-ala-D-ala del precursore di-saccaridepentapeptide. Nei ceppi vancomicinoresistenti l’impossibilità della fenditura è legata alla sostituzione nel C-terminale del residuoD-ala (vanX, vanY) e del rimpiazzo con d-lattato (vanA). Ad esaudire l’elevato bisogno di d-lattato, gli enterococci vancomicino-resistenti producono una eccesso di deidrogenasi (vanH), per cui sono conosciuti 5 differenti genotipi di Enterococcus spp vancomicino-resistenti. Il gene vanA si presenta integrato in plasmidi codificanti per un sistema di uccisione post-segregazionale. Sembra sia stato dimostrato che a favorire la diffusione di E. faecium vancomicinoresistente sia stato l’impiego in veterinaria dell’avoparcin, presente quindi anche negli alimenti derivati, il cui uso è stato per questo inibito dalla Comunità Europea nel corso del 2000. Identificano i ceppi MDR di E. faecium quelli che associano alla vancomicina una resistenza anche all’ampicillina ed ai fluorochinoloni (muazione in girA e parC). PatoGeni GraM neGativi Mdr La Tabella 6 ricorda i Gram-negativi MDR, categoria generalmente isolata in ambiente ospedaliero, tipicamente resistenti a penicilline, incluse quelle combinate con inibitori delle β-lattamasi, a cefalosporine, ai fluorochinoloni, al trimetoprin-sulfametossazolo ed agli aminoglicosidi. Molti ceppi inoltre risultano resistenti anche ai carbapenemici, lasciando come unico antibatterico attivo la colimicina. Pseudomonas aeruginosa MDR La P. aeruginosa risulta il bacillo Gramnegativo MDR più frequentemente responsabile di infezioni respiratorie, specie nei tabella 6 Bacilli Gram-neg multiresistenti. Patogeni % di resistenti P. aeruginosa 39 fluorochinoloni 30 aminoglicosidi 32 carbapenemici 41 ceftazidime 18 multiresistenti Acinetobacter baumannii Enterobacteriaceae K. pneumoniae 60 ceftazidime e cefepime 26 imipenem 50 ciprofloxacina 38 amikacina 30 multiresistenti 50 Mdr in iCU 27 aminiglicosidi 28 fluorochinoloni 35 cefalosporine 3ª generazione 1,7 carbapenemici soggetti ricoverati in unità di terapia intensiva (ICU). Almeno il 10-15% di ceppi isolati in tali ambienti ospedalieri risulta MDR, dei quali il 30% almeno è resistente ai fluorochinoloni, il 15-30% ai carbapenemici. In Europa i ceppi MDR di P. aeruginosa rappresentano almeno il 18%. Il sospetto di una infezione respiratoria da P. aeruginosa MDR deve nascere in presenza di soggetti sottoposti a VAP o neutropenici febbrili o particolarmente critici. La MDR della P. aeruginosa è il risultato della convergenza di multipli meccanismi di resistenza; all’alta resistenza intrinseca agli antibiotici dovuta alla bassa permeabilità della membrana esterna si aggiunge la produzione di β-lattamasi AmpC, e carbapenemasi, incluse le metallo-β-lattamasi (MBLs) e le serino carbapenemasi classi A e D, che conferiscono resistenza ai carbapenemici. A ciò aggiungasi la presenza di geni che codificano per pompe di efflusso e di enzimi inattivanti gli aminoglicosidi. L’acquisizione di MBLs assume particolare rilevanza, in quanto non solo comporta resistenza verso tutte le cefalosporine ad ampio spettro ma anche resistenza agli inibitori delle serino-β-lattamasi (7). La prima MBL ereditata, l’enzima IMP-1, è stata identificata in Giappone alla fine degli anni ’80 in un ceppo di P. aeruginosa MDR; dossier Medicina Toracica • 1/2009 11
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 12 Medicina Toracica • 1/2009 successivamente altri 5 tipi di enzimi (VIM, SPM, GIM, SIM e AIM) sono stati individuati in varie nazioni, evidenziando fenotipi MDR responsabili di infezioni ospedaliere. Tipi IMP e VIM di MBLs interessano diverse specie di enterobacteriacee; L’Italia è stata la seconda nazione, dopo il Giappone, in cui è stato segnalato l’isolamento di ceppi produttori di MBLs, con una frequenza stimata in circa l’1,8% dei ceppi isolati, responsabili tra l’altro della diffusione di conseguenti infezioni (8). Nell’area mediterranea i ceppi carbapenemico-resistenti di P. aeruginosa sono ormai diventati endemici e quelli MDR, resistenti cioè a piperacillina, ceftazidime, imipenem e gentamicina raggiungono ormai il 5%, per raggiungere il 13% dei ceppi isolati nelle ICU. Ne consegue che il solo antibatterico disponibile contro i ceppi MDR risulta la colimicina. Responsabile dell’emergere della multi-resistenza è senza dubbio l’impiego prolungato di farmaci anti-pseudomonas, quali il cefotaxim, l’imipenem, la piperacillina/tazobactam; per prevenire tali conseguenze si consiglia quindi di trattare le infezioni da P. aeruginosa con l’associazione di almeno due farmaci attivi, anche se la risposta alla terapia di associazione non sembra esitare in migliori risultati. Enterobacteriaceae Tra le Enterobacteriaceae, sono ritenute responsabili delle infezioni polmonari in ICU e delle polmoniti nosocomiali nell’ordine l’E. coli, l’Enterobacter spp, la K. pneumoniae e la Serratia spp, i cui ceppi resistenti ai carbapenemici risultano responsabili, sicuramente del ritardo nella attuazione di una corretta terapia, di un maggior periodo di ospedalizzazione e di conseguenti maggiori costi; quanto alla mortalità, mentre viene ritenuta molto alta da alcuni Autori, studi controllati non la ritengono diversa rispetto alle infezioni sostenute da ceppi non carbapenemicoresistenti. La mortalità nelle infezioni sostenute da microrganismi della famiglia delle Enterobacteriaceae produttori di MBLs si stima attorno al 20% dei casi, per raggiungere anche il 60% nei soggetti con una precedente esposizione ai carbapenemici (9). Il meccanismo di resistenza è legato alla produzione di AmpC β-lattamasi e di ESBLs. Il fenotipo XDR delle Enterobaacteriaceae è rappresenato dala resistenza ai carbapenemici, mediata da MBLs di tipo VIM e IMP. Il più alto livello di resistenza ai carbapenemici è raggiunto dalla K pneumoniae, la cui frequenza può variare tra il 12.5% nelle guardie mediche fino a quasi il 50% nelle ICU. La resistenza alla colistina risulta invece mediata dal cambiamento dei lipopolisaccaridi a carica negativa indotti dai loci regolatori pmrA e phoP. Il fattore di rischio per la selezione di di K.pneumoniae carbapenemico-resistenti sembra individuato nell’impiego di fluorochinoloni e di penicilline anti-pseudomonas. La colistino-resistenza consegue invece all’mpiego dell’antibiotico, specie in ambiente ospedaliero intensivista. Anche in ambiente pediatrico, in particolare nelle unità di terapia intensiva, l’esito delle infezioni sostenute da bacilli Gramnegativi produttori di ESBLs ricalca quello dei soggetti adulti. Acinetobacter baumannii MDR Il genere Acinetobacter viene classificato nella famiglia delle Moraxellaceae e comprende coccobacilli Gram-negativi, aerobi stretti, non mobili, catalasi-positivi, ossidasi-negativi. Se ne classificano oltre 30 specie diverse, di cui la 2, la 3 e la 13 patogene per l’uomo; si tratta di speci geneticamente correlate e stante la difficoltà di differenziarle vengono raggruppate nel termine di A. baumannii. Si tratta di batteri estremamente diffusi nel suolo e negli alimenti, compresi i vegetali, la carne ed i pesci; non raramente essi colonizzano per brevi periodi l’epidermide di soggetti normali, più raramente la lingua, le narici, il tratto intestinale; la colonizzazione di epiteli umani è resa possibile dall’adesione alle cellule epiteliali mediante fimbrie o catene di polisaccaridi. È inoltre dimostrata la loro capacità di aderire a
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