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Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie superfici di plastica o di vetro e dar luogo a biofilm su cateteri venosi. Le infezioni da A. baumannii interessano invece tipicamente gli ambienti ospedalieri, in particolare le unità di terapia intensiva, in forma di polmoniti, batteriemie, infezioni di ferite chirurgiche, di tessuti molli, del tratto urinario. I soggetti colpiti risultano caratteristicamente gli anziani, i portatori di comorbilità importanti, i soggetti immunodepressi, i grandi ustionati od i politraumatizzati, i soggetti sottoposti a procedure invasive, i portatori di cateteri, i soggetti ventilati meccanicamente, quelli a lungo ospedalizzati e precedentemente trattati con antibiotici (10). La più frequente complicanza infettiva è rappresentata dalle polmoniti, sempre a decorso molto impegnativo, talora anche acquisite a domicilio, in soggetti affetti da BPCO, insufficienza renale, diabete mellito, forti fumatori e bevitori. L’aumento di recente registrato di infezioni polmonari sostenute dall’Acinetobacter viene messo in relazione all’aumento dei soggetti suscettibili in conseguenza del progredire della sopravvivenza di soggetti critici. Tale batterio rappresenta il paradigma dei ceppi MDR e la resistenza viene messa in relazione alla sua abilità di sopravvivere negli ambienti, di accumulare meccanismi di resistenza tramite acquisizione di plasmidi, transposoni ed integroni che associano alla sua resistenza intrinseca la scarsa permeabilità della membrana esterna, la espressione costitutiva di pompe di efflusso e la produzione di metallo β-lattamasi (classe B) e di carbapenemasi (OXA-23- like, OXA-24-like, OXA-58-like β-lattamasi classe D) (1). Studi caso-controllo hanno messo in relazione l’emergere della multiresistenza all’impiego dei carbapenemici e delle cefalosporine di 3 a generazione, seguiti dai fluorochinoloni, dagli aminoglicosidi e dal metronidazolo. Il secondo più comune fattore di rischio è rappresentato dalla ventilazione meccanica che viene praticata infatti in almeno il 25% dei casi infettati. La percentuale di resistenza agli antibiotici varia notevolmente nelle differenti aree del mondo, ma i ceppi MDR sono in costante aumento (30% almeno); un importante ruolo nella diffusione è esercitato tra l’altro dalla notevole capacità dell’organismo di sopravvivere per mesi su superfici inanimate. La diffusione del germe MDR in ambiente ospedaliero è facilitata dalla colonizzazione di superfici inanimate, della cute del personale e dei circuiti di ventilatori meccanici. In ogni caso le infezioni da A. baumannii in tutte le casistiche risultano correlate ad un alto rischio di mortalità, causa la resistenza alla totalità degli antibiotici testati. La risultante di studi multicentrici europei ha confermato la resistenza all’imipenem nel 26.3% dei ceppi isolati, al meropenem nel 29%, all’ampicillina-sulbactam nel 51% ed alla polimixina B del 2-3%, con variazioni significative fra le diverse nazioni. I carbapenemici (imipenem e meropenem) risultano ancora i farmaci di prima scelta nel trattamento delle infezioni severe da A.baumannii. Purtroppo i ceppi resistenti ai carbapenemici risultano raramente sensibili agli altri β-lattamici anti-pseudomonas, a differenza dei ceppi di P. aeruginosa che non mostrano analoga cross-resistenza. Spesso la colistina o la tigerciclina sono i soli farmaci attivi nei riguardi di A. baumannii, anche se iniziano segnalazioni di ceppi resistenti anche nei riguardi di questi ultimi 2 antibatterici. La colistina (o polimixina E) costituisce con la polimixina B la classe delle polimixine, polipeptidi cationici che interagiscono con i lipopolisaccaridi dei batteri Gram-negativi, peraltro in disuso dai primi anni ’80 a causa della loro tossicità che ne ha limitato l’impiego alla Fibrosi Cistica. La colistina è disponibile in due forme, la colistina solfato ed il colistimetato sodico, profarmaco impiegato per via parenterale per la sua minore tossicità. La colistina è sicuramente battericida per lo A. baumannii, sia che si tratti di ceppi MDR che di quelli carbapenemico-resistenti; in vivo, a seguito del suo impiego per via venosa, è stata dimostrata la favorevole evoluzione di infezioni sostenute d Acine- dossier Medicina Toracica • 1/2009 13
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 14 Medicina Toracica • 1/2009 tobacter e da P. aeruginosa MDR, pur se mai impiegata in monoterapia. Una associazione particolarmente favorevole sarebbe risultata quella con la rifampicina. La sua somministrazione per via aerosolica ha avuto largo impiego anche in corso di polmonite, oltre che per la prevenzione ed il trattamento delle infezioni in corso di Fibrosi Cistica. La più attiva tra le molecole inibitrici delle β-lattamasi, il sulbactam, esercita in vitro anche una azione battericida diretta nei riguardi di A. baumannii, anche se la sua associazione con ampicillina, cefoperazone e penicilline anti-pseudomonas non mostra alcuna azione sinergica verso tale battere. In vivo peraltro l’associazione sulbactamampicillina a dosaggi massimali ha consentito di ottenere, in polmoniti da ventilatori in ICU sostenute da ceppi MDR, risultati analoghi a quelli ottenibili nel trattamento di ceppi non resistenti. Le tetracicline, in particolare minociclina e doxiciclina , possiedono attività battericida verso lo A. baumannii; la minociclina inoltre conserva in vitro la sua attività anche verso ceppi tetraciclina o doxiciclina resistenti, risultando insensibile alla pompa di efflusso codificata dal gene tetA, così come conserva una attività anche nei riguardi di ceppi MDR o imipenem-resistenti. Mancano peraltro studi in vivo controllati ed i pochi casi trattati in ICU di infezioni respiratorie sostenute da ceppi MDR hanno mostrato una mortalità compresa tra il 25 ed il 33% dei casi. Il derivato semisintetico della tetraciclina, la glicilciclina denominata tigeciclina, ha dimostrato di poter evadere i meccanismi di resistenza di A. baumannii, incluse le pompe di efflusso codificate da tetA e tetB ed i meccanismi ribosomici di protezione; in vitro risulta quindi confermata la sua azione battericida anche verso ceppi MDR ed imipenem-resistenti. L’esperienza clinica, anche se ancora limitata, conferma la validità del suo impiego in soggetti critici, anche se costantemente utilizzato in associazione con altri antibatterici. Meno favorevoli sono i risultati co- municati nelle forme batteriemiche, causa le insufficienti concentrazioni ematiche ottenibili. Gli aminoglicosidi, l’amikacina in particolare, conservano una buona attività verso il 60% dei ceppi, mentre risultano ancora attivi verso una minoranza di ceppi carbapenemici-resistenti e quasi nulla verso i MDR. Pura bassa è l’attività di fluorochinolni, ciprofloxacina in particolare, versi ceppi di A. baumannii MDR od imipenem-resistenti. Non sono disponibili dati relativi al loro impiego clinico (11). Contrariamente a quanto rilevato in vitro in relazione all’azione sinergica esercitata dall’associazione di più molecole di classe diversa verso ceppi di A. baumannii MDR, l’esperienza clinica nell’impiego di associazioni non appare altrettanto favorevole; studi retrospettivi sembrano deporre per una maggiore efficacia dell’associazione carbapenemico con ampicillina/sulbactam rispetto a quella carbapenemico più amikacina o carbapenemico da solo. iMPatto della resistenza MicroBica L’impatto esercitato dalla antibioticoresistenza, della MDR in particolare, viene valutato confrontando gli esiti di analoghe infezioni sostenute però dagli stessi ceppi ma antibiotico-sensibili, sviluppatesi in corso di comorbilità confrontabili. Vengono presi in considerazioni l’incremento della mortalità, della morbilità, quali il numero di complicanze e l’eccesso di giorni di ricovero, l’aumento dei costi ospedalieri e di farmaci. Le numerose metanalisi effettuate dimostrano ad esempio che batteriemie da MRSA comportano, rispetto ad analoghe condizioni infettive sostenute da ceppi di MSSA, un rischio di morte doppio, un tempo di ricovero ospedaliero più lungo di 2 giorni almeno; nel caso di infezioni da K. pneumoniae produttore di β-lattamasi a spettro esteso, il ricovero si estende da una degenza media di 12 gg ad oltre i 29, così come da 20 a 34 per la P. aeruginosa carbapenemico-resistente.
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