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Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie Nel marzo 1942 una donna di 33 anni ricoverata nell’Ospedale di New Haven (Connecticut) per sepsi streptococcica riuscì a superare l’infezione grazie all’intervento dei curanti che riuscirono a procurarsi una nuova sostanza ad azione antibatterica denominata Penicillina. Pochi anni dopo, intervistato dal New York Times, Fleming stesso, scopritore dell’antibiotico, avanzava l’ipotesi che fosse ineluttabile il verificarsi dello sviluppo di resistenza dei patogeni nei riguardi della nuova molecola, quale naturale risposta alla pressione selettiva esercitata dalla chemioterapia antimicrobica. L’introduzione di nuovi farmaci antimicrobici nel corso dei decenni successivi ha difatti invariabilmente dato luogo all’apparire di ceppi resistenti tra le specie batteriche naturalmente suscettibili agli stessi (Figura 1). All’emergere ed all’estendersi delle resistenze non è purtroppo conse- ABSTRACT guita, negli ultimi anni, l’individuazione di nuovi chemioterapici. A complicare ulteriormente la situazione si è dovuto constatare l’estendersi nel medesimo ceppo, di contemporanea resistenza a più classi di farmaci antibatterici; tali ceppi, di conseguenza, sono definiti multiresistenti (MDR). La Tabella 1 mostra i criteri che vengono generalmente utilizzati per definire i ceppi MDR, sottolineando peraltro il fatto che vi è accordo generale per quanto attiene i micobatteri, mentre esiste un certo grado di confusione relativamente ai batteri (1). A favorire l’emergere del fenomeno della resistenza ha certamente contribuito l’impiego sempre più esteso degli agenti antimicrobici ad ampio spettro, che rappresentavano il 24% di tutti gli antibiotici usati negli anni ’91-’92 ma almeno il 48% di quelli impiegati nel biennio ’98-’99. A ciò aggiungasi l’improprio impiego degli Impact of microbial resistance on the empirical antibiotic therapy of respiratory infections The emergence of microbial resistance is the natural consequence of the extended use of antibacterial drugs. The are different ways in which resistance is established between the susceptible bacteria, and the resistance can be transmitted from a bacterial strain to another in different modalities. During the last years new bacterial strains developed simultaneously resistance to different classes of antibiotics, so-called multidrug resistant strains (MDR), usually the prerogative of hospital infections and in particular the intensive care unit. All this implies the possibility of an inappropriate empirical therapy, with negative patient’s consequences and increase society costs. Reminding the different antibiotics’ feats and the molecular mechanisms by which resistance occurs and is transmitted, in this paper are mentioned MDR respiratory pathogens, infectious situations to suspect the involvement and the criteria to be followed for the empirical antibiotic therapy. Key words: pneantimicrobial resistance, respiratory infections, empirical therapy. dossier ernesto Pozzi Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio dell’Università Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Medicina Toracica • 1/2009 3
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 4 Medicina Toracica • 1/2009 antimicrobici per trattare infezioni di natura virale ed il loro abuso in ambiente veterinario per favorire la rapida crescita degli animali d’allevamento; fra le classi maggiormente coinvolte a quest’ultimo proposito si riportano alcuni glicopeptidi (avoparcin), streptogramine (virginiamicina) e macrolidi (tilosina e spiramicina) (2). In una popolazione batterica il livello di antibiotico resistenza viene formulata in funzione della concentrazione minima inibente (MIC) del farmaco stabilita in vitro; Figura 1 emergenza di patogeni antibiotico-resistenti. tabella 1 definizione di ceppi batterici multi resistenti. Batteri Multidrug resistant (Mdr): resistenti ad almeno 2 classi di antibatterici extensive drug resistant (Xdr): resistenti a tutte le classi tranne 1 o 2 Pandrug resistant: (Pdr) resistenti a tutte le classi Micobatteri Multidrug resistant (Mdr): resistenti a iNH e rAMP extended drug resistant (Xdr): resistente ad iNH, rAMP, qualsivoglia fluorochinolone ed almeno uno dei farmaci di 2ª linea iniettabili peraltro l’impatto clinico della resistenza dipende anche dalla farmacodinamica della molecola e dalla sua capacità di raggiungere nel focolaio infettivo appropriate concentrazioni. Geni e resistenza I ceppi batterici possiedono geni che codificano per proteine o RNA ribosomico capaci di evadere l’azione degli antibiotici. L’antibiotico resistenza può essere intrinseca o acquisita; quella intrinseca si associa a geni cromosomici caratteristici dell’organismo. Un esempio è quello di tutti gli streptococchi che risultano intrinsecamente resistenti agli aminoglicosidi così come quello di tutti i bacilli Gram-negativi che risultano intrinsecamente resistenti alla vancomicina. L’antibiotico resistenza acquisita coinvolge invece una modifica della composizione genetica del battere, che si verifica o per una mutazione nel DNA cromosomico o per l’acquisizione di nuovo materiale genetico. La mutazione nel DNA batterico è piutto-
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