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Crescita invasiva e cancro Figura 2 differenti strategie nella inibizione farmacologica di met. presenza di mutazioni somatiche. Tuttavia anche in questo tipo di cellule è descritta la selezione di meccanismi molecolari alternativi che portano alla ripresa della proliferazione dopo un iniziale periodo di risposta al trattamento anti-EGFR. Questo fenomeno configura lo sviluppo di meccanismi di resistenza secondaria o acquisita alla terapia. Due tipi di resistenza secondaria sono stati descritti nei pazienti affetti da NSCLC trattati con inibitori di EGFR. Il primo è correlato all’insorgenza della mutazione T790M in tumori in precedenza responsivi al trattamento: ad oggi la mutazione T790M è descritta in circa il 50% dei tumori umani che hanno sviluppato resistenza ad erlotinib o gefitinib. Su questa base sono stati disegnati inibitori di seconda generazione (irreversibili) - HKI-272 e PF00299804 - che in vitro sono in grado di inibire la fosforilazione del recettore in linee cellulari contenenti EGFR T790M. Il meccanismo con cui agiscono questi farmaci non è stato del tutto chiarito. Queste molecole si legano covalentemente al recettore a livello del residuo cisteinico in posizione 797 e si comportano come competitori mimetici AggiornAmenti di terAPiA dell’ATP: appare verosimile che, tramite l’interazione covalente, la concentrazione locale del farmaco sia mantenuta persistentemente maggiore rispetto a quella raggiunta da erlotinib e gefitinib - inibitori reversibili - e che, pertanto, possa inibire la funzione catalitica anche in presenza della mutazione T790M. Il secondo meccanismo con cui si sviluppa resistenza acquisita a inibitori di EGFR è conseguente alla attivazione di mediatori molecolari alternativi a quelli direttamente dipendenti dalla via di segnale di EGFR. In questo senso è emerso un ruolo importante svolto da MET. Engelman et al. nel 2007 hanno selezionato una linea cellulare - HCC827 - portatrice della delezione dell’esone 19, diventata successivamente resistente in conseguenza al trattamento prolungato con gefitinib a dosaggi inferiori a quelli efficaci. Lo studio citogenetico di queste cellule ha posto in evidenza l’insorgenza di amplificazione della regione cromosomica contenente MET (7q31). È stato poi evidenziato che MET causa resistenza attraverso l’attivazione di PI3K mediata da erbB3 (via alternativa rispetto a EGFR). L’attivazione di erbB3 mediata da MET Medicina Toracica • 1/2009 33
AggiornAmenti di terAPiA n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 34 Medicina Toracica • 1/2009 Figura 3 Basi molecolari e razionale a supporto dell’associazione di inibitori di met ai farmaci anti egFr. A) egFr fosforilato (P) si associa e attiva a sua volta erbB3. Quest’ultimo mediatore, fosforilato, si lega alla subunità P85 che determina l’attivazione di Pi3K e, quindi, di AKt: l’attivazione di questa via di segnale induce e sostiene la proliferazione della cellula. nel caso in cui coesista l’amplifi cazione di met l’attivazione di erbB3 può essere mantenuta, in presenza di gefi tinib e erlotinib, tramite questa via di segnale alternativa. B) Solo l’inibizione contemporanea data dalla terapia di combinazione anti egFr+ anti met può evidentemente impedire la trasmissione del segnale di proliferazione e condurre la cellula in apoptosi. permette la trasmissione del segnale di proliferazione anche in presenza di inibitori di EGFR. Ne deriva che la contemporanea inibizione di EGFR e MET è necessaria nel trattamento dei cloni resistenti ad erlotinib (Figura 3). Studi successivamente condotti su pazienti affetti da NSCLC resistenti ad erlotinib e gefitinib hanno diagnosticato un incrementato numero di copie di MET nel 22% dei casi. Complessivamente la presenza della mutazione EGFR T790M e l’amplificazione di MET costituiscono circa il 70% delle cause di resistenza secondaria ad erlotinib. Molto sovente i due tipi di alterazione insorgono indipendentemente nei siti metastatici e questo riscontro conferma l’utilità dell’associazione terapeutica in tumori in fase avanzata o comunque a fronte di una ripresa della malattia dopo l’iniziale risposta agli inibitori di EGFR. Diversi studi clinici attualmente in corso su pazienti affetti da NSCLC, prevedono l’utilizzo in combinazione di inibitori di EGFR e MET. In questo senso gli inibitori di Hsp90 (Heat Shock Protein 90) rappresentano una alternativa potenzialmente interessante. Le Heat Shock Proteins costituiscono una famiglia di proteine deputate a controllare la sintesi proteica e, in particolare, il corretto ripiegamento strutturale delle proteine di nuova sintesi. Molte chinasi (tra cui EGFR e MET) dipendono da Hsp90 per il loro corretto funzionamento ed espressione. La geldanamicina (antibiotico appartenente alla classe benzochinoni-ansamicina) è in grado di legare HsP90 e di bloccare la sua associazione alle chinasi dipendenti che vanno, perciò, incontro ad ubiquitinazione e degradazione mediata dal proteosoma. Su questa base sono in corso alcuni trials clinici in NSCLC che prevedono l’utilizzo di Geldanamicina con lo scopo di inibire EGFR e MET. CONCLUSIONI Le recenti acquisizioni nell’ambito della oncologia molecolare e della farmacogenomica hanno posto in evidenza la necessità di un approccio alla terapia antitumorale che preveda, per il singolo tumore, l’affiancamento della diagnosi molecolare all’inquadramento istopatologico classico. Nell’ambito della terapia del cancro e delle metastasi il recettore ad attività tirosino chinasica MET rappresenta un target molto promettente in considerazione del suo ruolo guida nell’attivazione del complesso programma di Crescita Invasiva. Crescenti evidenze suggeriscono inoltre, l’esistenza di un cross-talk tra MET e diverse chinasi coinvolte nel cancro e in particolare, per quanto riguarda il NSCLC, con EGFR. Queste osservazioni costituiscono un forte
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