Toracica Medicina - SIMeR

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30 Medicina Toracica • 1/2009
è formato da una catena β trans membrana
di 145 KDa e una catena α, extracellulare
di 50 KDa.
La regione extracellulare è costituita da un
dominio altamente conservato costituito
da 500 aminoacidi (SEMA) che è coinvolto
nel legame con il ligando e nella dimerizzazione
del recettore; da un dominio di 80
aminoacidi ricco in residui cisteinici, noto
come MRS (Met-Related Sequence) e da
una regione a struttura simile alle immunoglobuline
(IPT). Nella regione intracellulare
si distinguono una porzione juxtamembrana
che contiene residui coinvolti
nella deregolazione e ubiquitinazione del
recettore; il domino tirosin-chinasico contenente
due residui tirosinici in posizione
1234 e 1235 che, fosforilati, mediano l’attività
catalitica; e una regione C-terminale in
cui sono presenti altre due tirosine (1349
e 1356) che, fosforilate, sono responsabili
dell’attivazione di un sito multifunzionale
attivo nel reclutamento di molteplici mediatori
intracellulari (tra cui oncogeni quali
SRC, RAS, PI3K, il fattore di trascrizione
STAT3 e i mediatori GRB2, SHC and Gab1).
Attraverso l’attivazione della via di segnale
di MET è, così, reclutato un ampio pannello
di mediatori intracellulari che, infine,
sono responsabile della induzione della
Crescita Invasiva. Mentre in condizioni
fisiologiche questo processo è eseguito in
modo transiente, nelle cellule tumorali è
costitutivamente attivo con conseguente
prolungamento del segnale dei mediatori
secondari.
La sovraespressione di MET nel cancro è
principalmente dovuta alla sovraregolazione
trascrizionale indotta da condizioni
sfavorevoli del microambiente circostante
il tumore. Una bassa tensione di ossigeno
- condizionante ipossia tessutale - è
stata identificata come una delle principali
cause di aumentata trascrizione e sintesi
di MET indotta dalla attivazione del suo
promotore. L’iperespressione di MET e la
successiva attivazione del programma di
Crescita Invasiva conseguente ad ipossia si
configurano, evidentemente, come eventi
tardivi nel corso della progressione neoplastica:
avvengono cioè, quando la vascolarizzazione
diventa insufficiente rispetto
alle dimensioni raggiunte dalla massa tumorale.
L’attivazione di MET può anche essere
conseguente ad amplificazione genica,
ovvero incremento del numero di copie
di un piccolo frammento cromosomico in
cui è contenuta la sequenza del gene. Una
notevole amplificazione di MET è descritta
nel carcinoma broncogeno non a piccole
cellule (Non-Small Cell Lung Cancer,
NSCLC), resistente alla terapia con inibitori
di EGFR (erlotinib e gefitinib). Il riscontro
di amplificazione di MET nel NSCLC si
associa, inoltre, ad un andamento clinico
più aggressivo e ad prognosi complessivamente
(in termini di sopravvivenza e intervallo
libero da malattia) peggiore.
L’attivazione del recettore conseguente a
mutazioni somatiche è un evento riportato
raramente nei tumori primitivi in generale;
frequenze non trascurabili - circa il 12% dei
casi - sono, invece, riportate nel NSCLC e
nel carcinoma a piccole cellule (Small Cell
Lung Cancer-SCLC).
Attivazione di MET ed emostasi
L’attivazione di MET comporta effetti rilevanti
sul sistema angiogenetico e sulla
cascata della coagulazione. Sono stati ampiamente
dimostrati gli effetti pro-angiogenetici
conseguenti alla attivazione del
recettore: tali effetti favoriscono e cooperano
nel processo di crescita invasiva. Essi
intervengono, infatti, nel promuovere lo
sviluppo della massa neoplastica e, soprattutto,
l’embolizzazione maligna a distanza.
L’effetto pro-angiogenetico fornisce un razionale
rilevante per l’associazione di inibitori
di MET a farmaci antiangiogenetici:
la riduzione dell’apporto sanguigno con
conseguente ipossia tessutale indurrebbe,
se non contrastata adeguatamente, una
iperattivazione della via di segnale di MET
e, in ultimo, del processo di invasione e
metastatizzazione.
Inoltre è stato dimostrato che l’attivazione
di MET ha effetti importanti sul sistema
coagulativo. Già nel 1865 Armand
Trousseau aveva descritto l’associazione
clinica tra lo sviluppo di neoplasie e le alterazioni
della coaugulazione. La sindrome
di Trousseau comprende fenomeni di
coagulazione intravascolare disseminata