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Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie Con il primo è stata dimostrata una riduzione di infezioni da PNSP e cefalosporino-resistenti del 67%, di cotrimoxazolo resistenti del 56%, anche se è emerso un aumento dell’incidenza di infezioni da sierotipi non coperti dalla vaccinazione. Mdr nelle esacerBazioni della BPco Il 50% delle riacutizzazioni infettive della BPCO è dovuta a batteri ed il 10% circa di tali riacutizzazioni necessita di ventilazione meccanica; molti studi inoltre suggeriscono che anche le infezioni acquisite a domicilio possono essere sostenute da batteri MDR, specie in soggetti già ospedalizzati o già trattati con antibiotici i modo improprio. Bacilli Gram-negativi MDR sono sempre più frequentemente isolati in corso di riacutizzazioni di BPCO in fase avanzata, in particolare P. aeruginosa, A. baumannii e Stenotrophomonas maltophilia rappresentano circa il 10-25% dei ceppi isolati. Tra i Gram-positivi MRSA rappresenta il 25% circa degli isolati. Tra i fattori di rischio di selezione di ceppi resistenti si annovera in questi malati la intubazione e la ventilazione meccanica. Il largo impiego di corticosteroidi facilita inoltre la riacutizazione di P. aeruginosa e di S. maltophilia. La presenza di patogeni MDR comporta spesso una terapia non appropriata che a sua volta induce al ricorso del ricovero in ICU ed all’impiego della ventilazione meccanica, fattori tutti correlati ad una maggiore mortalità (17). Nei soggetti con riacutizzazione severa della BPCO, in particolare il 96% tra quelli che hanno già utilizzato antibiotici o hanno subito intubazioni tracheali, l’infezione con batteri MDR è la regola, il che implica il ricorso ai dati epidemiologici locali di suscettibilità per la scelta della terapia empirica e la necessità di individuare il patogeno responsabile al fine di disporre di un antibiogramma sulla scorta del quale adattare la terapia. Per ridurre la prevalenza di batteri MDR in questi soggetti conviene quindi limitare l’impiego degli antibiotici e dei corticosteroidi ed il ricorso all’intubazione endotracheale. Il dosaggio della procalcitonina può aiutare nel distinguere la responsabilità di batteri nell’indurre la riacutizzazione della BPCO e quindi nel limitare l’impiego degli antibiotici nelle riacutizzazioni non sostenute da batteri. MicoBatteri Mdr Si stima che ogni anno nel mondo si verifichino almeno 9 milioni di nuovi casi di tubercolosi e che il mancato controllo di questa infezione dipenda da due ragioni fondamentali: l’estendersi dell’infezione da HIV da una parte, specie nelle regioni sub-saariane dell’Africa, ed il diffondersi di ceppi di micobatteri resistenti ai farmaci antitubercolari dall’altra. Le prime segnalazioni di isolamento di ceppi MDR (resistenti cioè ai due farmaci maggiori INH e RAMP) risalgono agli inizi degli anni ’90 negli USA; negli anni 2000 si assiste all’emergere di infezioni da ceppi MDR, resistenti però anche a molti degli antimicobatterici di seconda linea, ceppi definiti come extensively drug-resistant (XDR), responsabili di una TB a prognosi molto peggiore di quelle sostenute dai MDR. Risale al 2006 la segnalazione in Sud Africa di una coorte di 221 soggetti affetti da MDR TB, dei quali 53 con XDR TB, il 98% di questi ultimi venuti a morte con una sopravvivenza media di 16 giorni. Gran parte risultavano co-infettati da HIV, non avevano subito precedenti trattamenti antitubercolari ed il genotipo micobatterico mostrava l’85% di similitudine, a conferma della trasmissione di resistenza piuttosto che di acquisizione ad opera della chemioterapia praticata. Dei 49 soggetti con XDR TB segnalati negli USA dal 1993 al 2006 solo 17 (35%) avevano completato la terapia e 12 (29%), dei quali 10 infetti da HIV, sono deceduti. Risultati analoghi sono stati segnalati nei casi individuati in Italia, Germania, Rus- dossier Medicina Toracica • 1/2009 17
dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 18 Medicina Toracica • 1/2009 tabella 8 Mutazioni genetiche di M. tuberculosis e farmaco-resistenza. Farmaco Gene % mutato Prodotto del gene isoniazide katG 40-60 Catalasi-perossidasi iNH/etionamide inhA 15-40 reduttasi isoniazide ahpC 10 idroperossidasi isoniazide kasA ? Carrier sintasi rifampicina rpoB >96 subunità rNA polim. Pirazinamide pncA 70-95 Pirazinamidasi etambutolo embB 45-65 Arabinosiltransferasi streptomicina rpsL 70 Proteina ribos. s 12 streptomicina rrs 70 16 s rrNA Fluorochinoloni gyrA 75-94 subunità A dNA girasi sia ed Estonia (46% di successi, 25% di fallimenti, 29% di morti). Il WHO definisce attualmente come XDR i ceppi micobatterici resistenti ad isoniazide e rifampicina (MDR) e contemporaneamente a qualsivoglia fluorochinolone e almeno ad uno dei farmaci di seconda linea iniettabili, quali amikacina, kanamicina o capreomicina, cioè i farmaci per i quali l’antibiogramma offre risultanze riproducibili ed attendibil (18). Sono ritenuti responsabili della selezione di ceppi MDR ed XDR, specie nelle regioni meno sviluppate, i trattamenti interrotti troppo precocemente, o condotti in modo inappropriato, od effettuati con farmaci di cattiva qualità. La selezione di ceppi XDR generalmente si verifica per una scorretta gestione di infezioni sostenute da ceppi MDR. Al giugno 2008 in ben 49 nazioni sono stati segnalati casi di XDR TB, con una incidenza differente, pari ad esempio allo 0% delle TB in Tanzania, al 12,8% in Azerbaijan, al 15% in Ucraina ed il 23.7% in Estonia. Negli USA dal 1993 al 2006 sono stati segnalati 49 casi di XDR TB, nel nostro paese fortunatamente solo casi eccezionali. L’analisi molecolare ha consentito di individuare le mutazioni specifiche del genoma che conferisce al micobattere la resistenza ai differenti farmaci (Tabella 8), non però i geni responsabili della MDR. Il trattamento standard della tubercolosi da ceppi sensibili consiste nell’impiego di INH, RAMP. PZ ed EMB per i primi due mesi, seguito da 4 o più mesi di soli INH e RAMP, con una percentuale di successi pari almeno al 95% dei casi trattati. La terapia dei casi di MDR TB invece deve durare almeno per 18-24 mesi, associando farmaci di seconda linea, purtroppo meno efficaci e più tossici. Il successo terapeutico si estende a circa il 75% dei casi trattati e l’impiego tra gli altri di un fluorochinolone si ritiene indispensabile. Nelle infezioni sostenute da micobatteri XDR, sottocategoria dei MDR, valgono le medesime considerazioni di questi ultimi. Si deve comunque fare ricorso ai consigli di un esperto in materia, associare almeno 4-6 farmaci sensibili all’antibiogramma; l’esito del trattamento, da protrarre per almeno 18-24 mesi oltre il momento della conversione dell’escreato, va monitorizzato con colture dell’escreato mensili, sapendo che la mancata conversione entro 4 mesi dall’inizio della terapia assume un valore prognostico negativo. Monitorare l’escreato periodicamente nei due anni successivi al termine della terapia è inoltre imperativo in queste circostanze. L’applicazione delle direttive DOT in questi casi assume inoltre un valore ancora più significativo. La terapia delle infezioni da bacilli XDR può contemplare anche il ricorso alla chirurgia (lobectomie e pneumonectomie), in particolare qualora l’escreato non abbia ancora subito la conversione dopo 4-6 mesi di terapia e le lesioni siano localizzate; evidentemente la terapia medica deve comunque completarsi anche dopo l’intervento chirurgico.
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