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Giordano Perin; farmacologia 5: istamina, serotonina e alcaloidi della segale cornuta
ISTAMINA, SEROTONINA E ALCALODI DELLA SEGALE CORNUTA
ISTAMINA e SEROTONINA sono due sostanze di derivazione amminoacidica essenziali per il corretto
funzionamento del nostro organismo e che agiscono tramite una lunga serie di recettori. Assieme a
prostaglandine, leucotrieni e altri peptidi endogeni, costituiscono il gruppo degli AUTOCOIDI. Principi
attivi che specificamente inibiscono o stimolano la azione recettoriale associata a questi composti
hanno un ruolo fondamentale in termini clinici.
ISTAMINA:
l'istamina è un elemento fondamentale per numerose e diverse funzioni dell'organismo, dal punto di
vista patologico è nota tuttavia per il suo importantissimo ruolo:
• nello sviluppo delle reazioni allergiche.
• Nel controllo della secrezione acida dello stomaco.
• Come neurotrasmettitore e neuromodulatore.
• Come elemento chemiotattico per le cellule bianche.
FARMACOLOGIA DELL'ISTAMINA:
l'istamina è un derivato della istidina, amminoacido aromatico, per decarbossilazione da parte della
ISTIDINA DECARBOSSILASI; questo elemento è presente in numerose piante, diversi tessuti animali e
veleni e sostanze irritanti prodotte dagli animali stessi.
L'istamina una volta sintetizzata viene immagazzinata in vescicole interne alla cellula, generalmente la
mastocellula, che l'ha prodotta, in caso contrario viene rapidamente trasformata in una serie di
derivati inattivi e che possono essere facilmente eliminati dall'organismo.
Nel complesso il pool istaminico del nostro organismo si divide in due grandi categorie:
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• istamina cellulare, presente all'interno di MASTOCITI E BASOFILI: legata e vincolata all'interno
di vescicole questa istamina non è libera di agire e non ha effetti specifici. Numerosi stimoli
possono indurre la sua liberazione. Il rilascio di questa istamina può essere indotto da:
◦ STIMOLAZIONE IMMUNOLOGICA mediata da immunoglobuline di classe E principalmente e
associata a fenomeni allergici dovuti alla esposizione ad uno specifico antigene. Il rilascio
di questo tipo di elemento:
▪ inibisce a livello cutaneo un ulteriore rilascio di istamina mediato dalla presenza di un
recettore H2 che estrinseca una azione di feedback negativo. Questo meccanismo non
si applica però alle mastocellule delle mucose polmonari.
▪ Induce un importante effetto tissutale caratterizzato da:
• vasodilatazione locale.
• Incremento della permeabilità vasale con stravaso conseguente di elementi del
complemento e immunoglobuline.
• Richiama leucociti di ogni categorie, sia legati alla risposta naturale sia legati alla
risposta specifica, inibisce però alcune funzioni dei linfociti B e T.
• stimola le terminazioni nervose locali.
◦ STIMOLAZIONE MECCANICA E CHIMICA dove il rilascio di istamina può essere indotto da:
▪ alcuni farmaci quali morfina e turbocurarina.
▪ Da un danno fisico indotto che stimoli meccanicamente la cellula e quindi il rilascio di
istamina.
• Istamina tissutale, tipicamente presente a livello di numerosi tessuti ma soprattutto nel
cervello dove gioca un ruolo essenziale come neurotrasmettitore e come effettore del controllo
neuroendocrino in generale.
RECETTORI PER L'ISTAMINA:
i recettori per l'istamina noti sono 4 e vengono denominati e classificati con un H seguita da un
numero. Nel complesso si possono riassumere in questo modo:
RECETTORE DISTRIBUZIONE VIA INTRACELLULARE
H1 Muscolo liscio, endotelio, cervello Gq → DAG/IP3
H2 Mucosa gastrica, muscolo cardiaco,
mastocellule, cervello
H3 Presinaptico: cervello, plesso mioenterico,
altri neuroni
Gs → ↑cAMP
Gi → ↓cAMP
inibisce la attività neuronale
H4 Eosinofili, neutrofili, T helper Gi → ↓cAMP
modula l'effetto infiammatorio della istamina
Si tratta di recettori a sette segmenti transmembrana associati a G proteins.
EFFETTO SUI SINGOLI ORGANI:
• SISTEMA NERVOSO dove l'istamina tramite il recettore H1 è un potente stimolatore delle
terminazioni nervose correlate a dolore e prurito soprattutto. Questo effetto si associa
tipicamente alla stimolazione dolorosa e pruginosa tipica di:
◦ orticaria.
◦ Punture di insetto.
Tramite il recettore H3 l'istamina, come accennato, ha un importate effetto di inibizione sul
rilascio di neurotrasmettitori quali acetilcolina, ammine e vari trasmettitori peptidici.
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• SISTEMA CARDIOVASCOLARE dove l'effetto netto è:
◦ calo della pressione arteriosa sistolica e diastolica, questo effetto è mediato:
▪ a basse dosi da recettori di tipo H1, si realizza unicamente in presenza di ENDOTELIO
INTEGRO in quanto prevede la produzione di ossido nitrico.
▪ Ad alte dosi per la azione diretta del recettore H2.
L'effetto edematoso della istamina è mediato in ogni caso principalmente dai recettori H1
ed è dovuto ad una contrazione delle fibre actomiosiniche interne alle cellule endoteliali
che si SEPARANO TRA LORO lasciando fluire elementi di derivazione plasmatica.
◦ Incremento della frequenza cardiaca per azione diretta del recettore H2: a livello atriale si
può riscontrare un effetto di riduzione della contrattilità H1 mediato che risulta meno
importante.
• MUSCOLATURA LISCIA BRONCHIALE dove l'istamina ha come effetto preponderante quello di
indurre una IMPORTANTE BRONCOCOSTRIZIONE, i pazienti asmatici sono estremamente
sensibili al rilascio di questo elemento e una inversione dell'effetto può essere ottenuta:
◦ tramite la somministrazione di bloccanti gangliari.
◦ Tramite la somministrazione di antistaminici.
• MUSCOLATURA DELL'APPARATO GASTROENTERICO dove l'istamina induce una importante
contrazione che può causare fenomeni diarroici dipendenti dal recettore H1.
• APPARATO UROGENITALE dove l'unico effetto significativo è quello di indurre una importante
contrazione uterina che può indurre in alcune condizioni anche un aborto.
• SECREZIONI: l'istamina è un potente STIMOLANTE RISPETTO ALLA SECREZIONE GASTRICA e
bloccanti il recettore H1 della istamina erano soprattutto un tempo molto utilizzati per ridurre
l'acidità gastrica.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H1:
questi utilizzatissimi farmaci vengono classificati generalmente in due categorie:
• antagonisti H1 di prima generazione.
• Antagonisti H2 di seconda generazione.
Si tratta in ogni caso di amine stabili, dotate di una struttura
comune abbastanza conservata: la differenza tra la prima e la
seconda generazione è legata fondamentalmente alla diversa
distribuzione, nella seconda generazione meno centrale, e alla
riduzione degli effetti collaterali associati alla somministrazione di
questi elementi. Spesso sono degli agonisti inversi. I principi attivi
utilizzati sono moltissimi e possono essere suddivisi in classi sulla
base della loro origine farmacologica:
• ETANOLAMINE, di prima generazione, presentano in
generale una importante attività anticolinergica e hanno
effetti collaterali sedativi importanti. Sono:
◦ carbinoxamina.
◦ Dimenidrinato.
◦ Difenidramina.
STRUTTURA GENERICA DI UN
ANTISTAMINICO anti H1:
-X può rappresentare un atomo di
azoto, un atomo di carbonio o un
gruppo carbonilico.
-R 1-2 rappresenta piccoli gruppi
alchilici.
immagine tratta da wikipedia
• DERIVATI DELLA PIPERIDINA, possono dare effetti collaterali di sedazione, ma sono
anticolinergici molto poco attivi. Sono:
◦ idrossiazina.
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◦ Ciclizina.
◦ Meclizina.
• ALKILAMINE:
◦ bromferinamia.
◦ Clorofeniramina.
Danno spesso blanda sedazione.
• FEXOFENADINA, farmaco di seconda generazione, praticamente priva di effetti collaterali.
• LORATADINA dotata di una azione prolungata, antistaminico di seconda generazione.
• CETIRIZINA, antistaminico di seconda generazione.
DERIVATI O ETERI DELLA ETANOLAMINA
difenidramina
PRIMA GENERAZIONE
DERIVATI DELLA ALKILAMINA
clorfeniramina
PRIMA GENERAZIONE
DERIVATI DELLA PIPERIDINA
fexofenadine
SECONDA GENERAZIONE
FARMACOCINETICA:
• sono rapidamente assorbiti per via orale raggiungono il loro picco di concentrazione in due ore.
• Si distribuiscono a tutto il corpo, soprattutto i farmaci di prima generazione che si portano
anche a livello del sistema nervoso centrale: la distribuzione cerebrale dei principi attivi di
seconda generazione dipende dalla azione di una proteina di trasporto e di conseguenza è
limitata.
• Sono spesso rapidamente metabolizzati dal sistema microsomiale epatico in particolare dal
citocromo CYP-3A4.
• La durata della azione passa dalle 4-6 ore dei principi di prima generazione alle 12-24 ore dei
principi di seconda generazione.
Alcuni di questi elementi presentano dei metaboliti attivi che possono in alcuni casi essere utilizzati
come principi attivi.
FARMACODINAMICA:
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questi principi attivi seppur non completamente selettivi, hanno un effetto fondamentalmente
trascurabile su recettori di tipo H2 e H3 e il loro effetto è da imputarsi quindi ad un blocco del
recettore H1. Gli effetti ottenuti sono fondamentalmente:
• SEDAZIONE soprattutto naturalmente per quanto riguarda i principi di prima generazione
tanto che spesso vengono utilizzati come sedativi piuttosto che come anti allergici.
◦ A DOSI NORMALI l'effetto è sedativo.
◦ A DOSI ALTE l'effetto è STIMOLANTE e può condurre a convulsioni e coma.
• EFFETTO ANTINAUSEA E ANTIEMETICO: soprattutto la doxylamina ha un effetto importante
nella prevenzione della cinetosi ma non aiuta molto nel trattamento acuto della stessa.
• TERAPIA DEL PARKINSON dove soprattutto la difenidramina ha effetto soppressivo rispetto a
sintomi extrapiramidali.
• EFFETTO ANTIMUSCARINICO importante soprattutto per:
◦ derivati della etanolamina.
◦ Derivati della etilendiamina.
L'effetto è paragonabile a quello della atropina.
• EFFETTO ANTIADRENERGICO importante soprattutto nel sottogruppo delle FENOTIAZINE,
interessa SOLO IL RECETTORE α ADRENERGICO.
• EFFETTO ANTISEROTONINERGICO, registrato per alcuni farmaci di prima generazione tra cui
soprattutto la ciproeptadina.
• ANESTESIA LOCALE soprattutto per quanto riguarda difenidramina e prometazina, soprattutto
la prima può essere utilizzata per indurre anestesia locale nei pazienti allergici ad anestetici
locali di altro tipo. L'effetto che si osserva in realtà è molteplice:
◦ molti antagonisti del recettore H1 bloccano i canali al sodio.
◦ Alcuni antagonisti H1 bloccano sia il canale al sodio, sia il canale al potassio.
USO CLINICO:
gli usi clinici sono, vista la vasta gamma di effetti associati a questi composti, molto differenti:
• TRATTAMENTO DELLE REAZIONI ALLERGICHE sicuramente utilizzo maggiore in assoluto per questi
principi attivi, soprattutto per quanto riguarda:
◦ rinite allergica.
◦ Orticaria cronica.
Tra i più utilizzati a questo proposito sono sicuramente le ALCHILAMINE e i PREPARATI DI SECONDA
GENERAZIONE dotati di scarsi effetti sedativi.
• CINETOSI E DISTURBI VESTIBOLARI sono molto utilizzati:
◦ difenidrazina.
◦ Prometazine.
Assieme alla scopolamina sono i principali ritrovati farmaceutici per il trattamento preventivo della
cinetosi, soprattutto se combinati con efedrina o anfetamine.
• NAUSEA E VOMITO IN GRAVIDANZA:
◦ la piperizina, utilizzata un tempo, si è rivelata teratogenica ed è stata ritirata dal mercato.
◦ Una preparazione detta bendectin contenente:
▪ doxilamina ingiustamente pubblicizzata come teratogenica che ha portato al ritiro per ragioni
commerciali (il marchio era compromesso).
▪ Etanolamina.
▪ Piridossina (componente del gruppo vitaminico B6).
TOSSICITÀ:
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la tossicità di questi principi attivi si riassume in due categorie:
• REAZIONI ALLERGICHE abbastanza comuni.
• TOSSICITÀ VERA E PROPRIA da sovradosaggio che presenta effetti paragonabili ad una
intossicazione da atropina.
Astemizolo e terfenadina possono provocare aritmie cardiache se combinate con alcuni particolari tipi
di antibiotici quali ketoconazolo, itraconazolo e alcuni mcrolidi che hanno la capacità di inibire la
attività del citocromo CYP3A4: l'incremento della concentrazione di questi agonisti induce un
importante effetto stimolante al blocco dei canali potassio a livello cardiaco inducendo aritmie anche
letali.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2:
utilizzati soprattutto un tempo in quanto utili alla riduzione della secrezione gastrica, questi farmaci
hanno una scarsa tossicità è una scarsa reattività trasversale con i recettori H1, spesso sono disponibili
senza ricetta e sono molto utilizzati.
Spesso, essendo i recettori gastrici costitutivamente attivi, sono agonisti inversi. Due prototipi di
questo tipo di composti sono sicuramente:
• Cimetidina.
• Ranitidina.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H3 e H4:
gli antagonisti:
• del recettore H3 potrebbero essere utili nel trattamento di disturbi del sonno, obesità e disturbi
cognitivi.
• Del recettore H4 potrebbero essere utili nel trattamento delle infiammazioni croniche mucosali
come l'asma.
SEROTONINA
la serotonina è un importante sostanza derivata dal triptofano
che nel nostro organismo gioca numerosi e diversi ruoli:
• è un importante neurotrasmettitore.
• È un ormone ad azione paracrina nell'intestino.
• Contribuisce in modo fondamentale ai processi della
coagulazione e della attivazione piastrinica.
• Gioca probabilmente un ruolo molto importante nella
eziologia dell'emicrania.
Estremamente diffusa in natura, la serotonina viene sintetizzata
come accennato dal triptofano, tramite idrossilazione dell'anello
indolico e decarbossilazione. Una volta prodotta, come avviene
per la istamina, la serotonina viene o immagazzinata in vescicole
o rapidamente degradata dalle MAO, in alternativa può fungere
da precursore per la melatonina, importante ormone prodotto
dalla ghiandola pineale.
La serotonina presente nell'organismo umano si colloca a livello
di:
• CELLULE ENTEROCROMAFFINI del tratto gastroenterico
(90%). La funzione della serotonina qui presente non è
stata del tutto compresa.
• NELLE PIASTRINE.
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• A LIVELLO CEREBRALE dove contribuisce al controllo di funzioni del ciclo sonno veglia,
dell'appetito, della regolazione della temperatura, della percezione del dolore, della pressione
intracranica e del vomito. Alterazioni della neurotrasmissione serotonina dipendente sono
associate a fenomeni:
◦ depressivi.
◦ Di ansia.
◦ Di emicrania.
I meccanismi di trasporto coinvolti nello storage della serotonina sono fondamentali:
• SERT serotonin transporter mechanism che consente la concentrazione della serotonina nelle
piastrine e nelle terminazioni nervose.
• VAT vescicle associated transporter che veicola la serotonina nelle vescicole intracellulari.
FARMACODINAMICA:
la serotonina è dotata di un numero ENORME di recettori: sono state identificate sette famiglie
distinte tra loro di cui sei appartenenti alla classe dei recettori a 7 segmenti transmembrana
accoppiati a G proteins e uno appartenente alla classe dei canali ionici ad attivazione ligando
dipendente.
RECETTORE MECCANISMO DI AZIONE LOCALIZZAZIONE
5HT1
AGONISTI/ANTAGONI
STI
1A Gi → ↓cAMP
nuclei del raphe,
ippocampo
8OH DPAT
1B Gi → ↓cAMP
gangli della base sumatripan
1D Gi → ↓cAMP
cervello sumatripan
1E Gi → ↓cAMP
corteccia e putamen
1F Gi → ↓cAMP
corteccia e ippocampo
1P
5HT2
G rallenta gli EPSP
0 sistema nervoso enterico 5idrossindalpina/renzapride
2A Gq → DAG/IP3
piastrine, muscolo liscio,
corteccia
α metil-5-HT/kentanserin
2B Gq → DAG/IP3 fondo dello stomaco α metil-5-HT
2C Gq → DAG/IP3
coroide, ippocampo,
substanzia nigra
α metil-5-HT/mesulergine
5HT3 canale permeabile a Na 2-metil-5-HT/granisetron
5HT4
5HT5
SNC, muscolo liscio 5mmetossitriptamina
5A cervello
5B cervello
5HT6 cervello
5HT7 cervello /clozapina
EFFETTO SUI SINGOLI ORGANI:
• SISTEMA NERVOSO dove la serotonina ha una grande quantità di effetti:
◦ contribuisce alla sintesi della melatonina, essenziale nella regolazione sonno veglia.
◦ Partecipa al riflesso del vomito soprattutto se chimicamente indotto.
◦ È uno stimolatore delle terminazioni nervose pruritiche e dolorifiche, gioca un ruolo
importante nell'innesco del dolore periferico da puntura di insetto.
+ e K + area postrema e sistema
nervoso enterico
Gs → ↑cAMP
Gi → ↓cAMP
Gi → ↓cAMP
Gs → ↑cAMP
Gs → ↑cAMP
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◦ Induce l'effetto di BEZOLD-JARISH a livello cardiaco successivo alla stimolazione
chemorecettoriale: induce una importante bradicardia accompagnata da ipotensione,
l'effetto è dovuto in ogni caso ad una stimolazione che induce una scarica vagale e quindi
contrastabile con l'uso della atropina.
• APPARATO RESPIRATORIO dove si registrano due effetti:
◦ un incremento della attività del muscolo liscio riconducibile ad un effetto di tipo 5HT2
dipendente.
◦ Un incremento della attività colinergica locale.
• SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
◦ a livello vasale la serotonina media:
▪ una importante vasocostrizione 5HT2 dipendente sull'albero vascolare.
▪ Una importante vasodilatazione a livello dei circoli del muscolo scheletrico e del cuore:
come per la istamina, questa azione dipende dalla integrità dell'endotelio.
◦ A livello venoso induce una contrazione che provoca una iperemia passiva responsabile
degli arrossamenti caratteristici dell'incremento della concentrazione serotoninergica
(carcinoide).
◦ Sul cuore ha un effetto:
▪ a breve termine cronotropo e inotropo positivo di piccola entità, irrilevante.
▪ A lungo termine induce fibrodisplasia subendocardica che può portare a disfunzioni
della conduzione elettrica.
◦ Sulle piastrine ha un effetto aggragante tramite la stimolazione del recettore 5-HT2.
• TRATTO GASTROENTERICO dove induce:
◦ incremento del tono e della peristalsi.
◦ Incremento della secrezione di acetilcolina tramite il recettore 5HT4.
◦ Non ha particolare effetto sulla secrezione ghiandolare.
• MUSCOLO SCHELETRICO dove l'effetto stimolante mediato da recettori di tipo 5HT2 può essere
MOLTO GRAVE SE SI ASSOCIA ALLA SOMMINISTAZIONE DI MAO INIBITORI E AGONISTI
SEROTONINERGICI fino ad indurre una sindrome serotoninergica (ipertermia, iperriflessia,
tremori, clono, diarrea, midriasi, agitazione, coma).
AGONISTI DELLA SEROTONINA:
mentre la serotonina di per se stessa non ha un ruolo farmacologico, agonisti specifici o comunque
maggiormente selettivi per i suoi diversi recettori possono essere molto utili; alcuni esempi sono:
• buspirone, antiansiolitico non della famiglia delle benzodiazepine.
• Dexfenfluramina anoressizzante ritirato dal mercato in quanto tossico ma molto noto.
• Sumatripan utilizzato per il trattamento dell'emicrania.
L'uso principale di questi farmaci riguarda sicuramente gli AGONISTI DEI RECETTORI 5HT1D e B detti
TRIPTANI utilizzatissimi per il trattamento dell'EMICRANIA, una patologia caratterizzata da dolore
cranico accompagnato da sintomi come vomito, emianopsie e alterazioni della capacità di
elaborazione dei discorsi; questi sintomi possono perdurare per poche ore o per 1-2 giorni. La causa
dell'emicrania è legata alla attivazione delle fibre del nervo trigemino che innervano le arterie
intracraniche, queste fibre liberano:
• peptide correlato alla calcitonina, sicuramente il trasmettitore più coinvolto.
• Sostanza P.
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• neurochinina A.
potenti attivatori vasali capaci di indurre:
• vasodilatazione.
• Stravaso di plasma e proteine plasmatiche.
Edema e vasodilatazione inducono la attivazione meccanica per stiramento dei nervi sensitivi della
SUMATRIPAN, medicinale
disponibile dal 1991 con ricetta
negli USA e in forme da banco
nel Regno Unito. È disponibile in
diverse formulazioni, sia orale
che endovenosa che
intranasale.
immagine tratta da wikipedia
MECCANISMO DI AZIONE:
il meccanismo di azione non è del tutto chiaro, sono state elaborate delle ipotesi:
• i triptani, gli alcaloidi della segale cornuta e alcuni antidepressivi attiverebbero i recettori 5HT1
di tipo D e B inducendo una riduzione del rilascio di fattori vasoattivi, soprattutto in
associazione con fattori soppressivi rispetto alla trasmissione nervosa come antiepilettici che
potrebbero ridurre la scarica dei nervi sensitivi.
• La azione vasocostrittiva di triptani e alcaloidi della segale cornuta dovuta alla stimolazione di
altri recettori serotoninergici provocherebbe vasocostrizione.
Probabilmente l'effetto è dovuto a entrambi i meccanismi.
ALTRI USI DEGLI AGONISTI DELLA SEROTONINA:
• CISAPRIDE è stato utilizzato per il trattamento del reflusso gastroesofageo ma oggi non è più
disponibile a causa della sua tossicità.
• TEGASEROD agonista parziale del recettore 5HT4 è stato utilizzato per il trattamento del
reflusso gastroesofageo e per il colon irritabile.
ANTAGONISTI DELLA SEROTONINA:
la azione della serotonina può essere antagonizzata in diversi modi:
• INIBENDONE LA SINTESI tramite colofenilalanina e cloroanfetamina, azione che risulta
eccessivamente tossica.
• INIBENDONE LO STORAGE tramite la RESERPINA, farmaco che blocca il flusso intravescicolare
di serotonina e noradrenalina, eccessivamente simpaticolitico e poco maneggevole.
• INIBENDO LA ATTIVITÀ RECETTORIALE, metodo in assoluto più utilizzato.
ANTAGONISI DELLA SEROTONINA:
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FENOSSIBENZAMINA
CIPROEPTADINA Blocca:
• il recettore H1.
• Il recettore 5HT2.
Induce un blocco prolungato blocco di recettori per la
serotonina, ma ha importanti effetti su recettori alfa
adrenergici e istaminergici.
KETANSERINA Blocca:
• il recettore 5HT2
• il recettore α1
adrenergico
è un potente vasodilatatore, ipotensivo e inibente la
aggregazione piastrinica.
RITANSERINA Altera soprattutto la funzione piastrinica agendo sul recettore
5HT2, riduce il tempo di coagulazione e inibisce la formazione
di trobossani.
ONDANSETRON Antagonista del recettore 5HT3, è utilissimo nel prevenire
nausea e vomito nei pazienti sottoposti a chirurgia e
chiemioterapia.
GLI ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA:
prodotti dalla clavices purpurea, un fungo che sintetizza non solo questi composti ma anche
serotonina, istamina e molti altri elementi presenti nel nostro organismo, questi alcaloidi hanno un
potere attivante estremamente importante rispetto a:
• recettori α adrenergici.
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• Recettori dopaminergici.
• Recettori serotoninergici.
E non solo. La ingestione casuale di questi elementi storicamente provoca quello si definisce
ERGOSTISMO, una condizione patologica caratterizzata da:
• demenza con allucinazioni.
• Vasospasmo prolungato fino alla necrosi.
• Stimolazione della muscolatura uterina che nella gravida può portare all'aborto.
Questa sindrome è nota soprattutto con il nome di FUOCO DI SANT'ANTONIO in relazione al dolore
ischemico bruciante tipico di questi pazienti.
Nella famiglia degli alcaloidi dell'ergot possiamo ritrovare due categorie di composti accomunati dalla
presenza del nucleo triciclico della ergolina, questo nucleo ticiclico può comporre quindi:
• alcaloidi aminici come la metilergolina e l'acido lisergico.
• Alcaloidi peptidici come l'ergotamina e la bromocriptina.
Ergometrina o
ergonovina
ergotamina
FARMACOCINETICA:
questi composti sono rapidamente assorbiti tramite:
• il tratto gastroenterico.
• Per somministrazione anale.
• Per assorbimento diretto dal cavo orale.
• Tramite areosol.
Questi elementi sono inoltre massivamente metabolizzati nell'organismo, viene alterata
immediatamente la struttura aromatica dell'alcaloide e, in presenza di peptidi, la componente
proteica.
FARMADINAMICA:
come accennato in precedenza questi composti hanno un potere agonistico o antagonistico
trasversare su numerosi e diversi sistemi, nello specifico l'effetto dei principali alcaloidi di questa
famiglia è riportato in tabella:
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BROMOCRIPTINA Affinità per:
• recettore α adrenergico -
• recettore dopaminergico +++
• recettore serotoninergico 5HT2 -
• stimolazione della contrazione uterina 0
ERGONOVINA
(ergometrina)
Affinità per:
• recettore α adrenergico ++
• recettore dopaminergico
• recettore serotoninergico 5HT2 +++
ERGOTAMINA Affinità per:
• recettore α adrenergico --
• recettore dopaminergico 0
• recettore serotoninergico 5HT2 +
• stimolazione della contrazione uterina +++
LSD (lysergic acid diethilamide) Affinità per:
• recettore α adrenergico 0
• recettore dopaminergico +++
• recettore serotoninergico 5HT2 ++ (SNC)
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METISERGIDE Affinità per:
• recettore α adrenergico +/0
• recettore dopaminergico +/0
• recettore serotoninergico 5HT2 ---
• stimolazione della contrazione uterina +/0
Dove sono indicati:
• con + l'effetto agonista.
• Con – l'effetto antagonista.
• Con 0 nessun effetto.
EFFETTO SUI SINGOLI ORGANI:
l'effetto di questi alcaloidi è molto significativo in tutto l'organismo, ma soprattutto a livello del
sistema nervoso centrale.
• SISTEMA NERVOSO CENTRALE dove questi alcaloidi inducono in primis importanti
allucinazioni. Oltre alle allucinazioni, effetto stimolante e caratteristico delle droghe da abuso
come l'LSD, altri effetti importati sono sicuramente:
◦ stimolazione piramidale dopaminergica, indotta soprattutto dalla bromocriptina.
◦ Stimolazione della ghiandola pituitaria in senso dopaminergico che induce una importante
riduzione della produzione di prolattina, hanno questo effetto cabergolina e pergolide.
• MUSCOLATURA LISCIA VASALE dove l'ERGOTAMINA e alcaloidi simili producono un importante
effetto VASOCOSTRITTIVO capace di indurre anche un importante vasospasmo α mediato:
l'effetto è molto prolungato e può risultare in ischemizzazioni importanti. Questi elementi sono
in ogni caso soggetti a fenomeni quali “epinephrine reversal” e blocco della risposta costrittiva
da parte di altri agonisti. Sembra che questo effetto possa imputarsi almeno parzialmente alla
azione stimolante il recettore serotoninergico 5HT2, soprattutto a livello dei vasi intracranici.
• MUSCOLATURA UTERINA dove questi alcaloidi hanno un effetto stimolante multirecettoriale.
La sensibilità dell'utero durante le fasi finali della gravidanza diventa elevatissima rispetto a
questi alcaloidi e la somministrazione di ERGOTAMINA, il farmaco che meno influisce su altri
sistemi, risulta:
◦ a basse dosi in cicli di contrazione e rilassamento della muscolatura uterina.
◦ Ad alte dosi in una contrazione molto forte e prolungata dell'utero stesso.
L'utilizzo della ergotamina per il trattamento dell'emicrania in gravidanza non è in ogni caso
controindicato, molto spesso il regime di somministrazione viene semplicemente lievemente
ridotto.
• MUSCOLATURA GASTROINTESTINALE che risulta abbastanza stimolata fino a dare vita
eventualmente a nausea, vomito e diarrea.
UTILIZZO CLINICO DEGLI ALCALOIDI DELL'ERGOT:
• EMICRANIA: i derivati dell'ergot sono molto utili nel trattamento dell'emicrania, in particolare
ergotamina titrato, che può essere somministrata per via orale, sublinguale, rettale e addirittura
inalatoria, combinata con caffeina, risulta molto efficace.
L'effetto vasocostrittivo indotto dalla ergotamina ha una durata molto lunga e l'effetto è cumulativo:
non possono essere somministrate dosi superiori a 10mg a settimana (6mg per attacco massimo).
◦ La diidroergotamina è spesso preferita alla ergotamina, può essere somministrata per endovena o
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Giordano Perin; farmacologia 5: istamina, serotonina e alcaloidi della segale cornuta
per via intranasale.
◦ Il metilsergide veniva un tempo utilizzato per il trattamento dell'emicrania ma è stato ritirato dal
marcato per la sua tossicità.
• IPERPROLATTINEMIA: si tratta di una patologia che deriva spesso da una ipostimolazione
dopaminergica della ghiandola pituitaria o da neoplasie secernenti, può indurre importanti disordini
mestruali o galattorrea, la azione stimolante specifica di alcuni alcaloidi dell'ergot sulla ghiandola
pituitaria può risolvere il problema. Vengono utilizzati:
◦ BROMOCRIPTINA estremamente efficace e in alcuni casi addirittura associata con la regressione
della neoplasia. È stata utilizzata anche per sopprimere l'allattamento fisiologico in alcuni casi.
◦ CARBEGOLINE simile alla bromocriptina ma più potente.
• EMORRAGIA POST PARTUM: nonostante l'agente di scelta sia sempre l'ossitocina per questo tipo di
patologia, in caso di importanti emorragie post partum che non rispondono alla infusione ossitocica, è
possibile utilizzare alcuni di questi alcaloidi, in particolare l'ergonovina malato. Un effetto significativo
si dovrebbe apprezzare in meno di 5minuti dalla infusione.
• DEMENZA SENILE, soprattutto la diidroergotossina è stata utilizzata in passato per trattare questo tipo
di patologia. Ad oggi viene impiegata per il trattamento della demenza da alzheimer.
TOSSICITÀ:
effetti tossici e indesiderati più comuni sono sicuramente relativi all'apparato gastroenterico con
diarrea nausea e vomito, derivati sia da una azione muscolare diretta sia dalla stimolazione
serotoninergica dei centri del vomito. Effetti tossici più pericolosi sono:
• vasospasmo prolungato e non controllato che può portare alla formazione di necrosi distali.
• In caso di terapia cronica si assiste ad una anomala proliferazione dei connettivi soprattutto in
alcuni spazi quali quello retroperitoneale e pleurico. Effetto simile si era osservato (e aveva
portato al ritiro dal mercato) per alcuni agonisti serotoninergici utilizzati come anoressizzanti.
Chiaramente per quanto riguarda L'LSD utilizzato come droga da abuso, si possono avere pesanti
effetti tossici centrali come confusione, sonnolenza e allucinazioni e molto altro.
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