Dismorfologia 2009.pdf - Università degli Studi di Torino
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La patologia malformativa<br />
Margherita Cirillo Silengo<br />
Dipartimento <strong>di</strong> Scienze Pe<strong>di</strong>atriche<br />
<strong>Università</strong> <strong>di</strong> <strong>Torino</strong>
Malattie rare : prevalenza < a 5:10.000<br />
il DM 18/5/2001, n° 279 istituisce<br />
248 malattie e 47 gruppi <strong>di</strong> patologia<br />
<strong>di</strong> queste i 2/3 sono malformazioni o sindromi<br />
polimalformative genetiche e non
Cause <strong>di</strong> mortalità pe<strong>di</strong>atrica in relazione<br />
all’età<br />
Categoria < 1 anno 1-4 anni > 4 anni<br />
Totale n=523 N= 261 N= 103 N= 159<br />
Malformazioni/Malatti<br />
e genetiche<br />
Cause intercorrenti in<br />
malattie genetiche<br />
133 (51%) 1° 29 (28.2%) 2° 18 (11.3%) 3°<br />
2 (0.7%) 3 (2.9%) 7 (4.4%)<br />
Incidenti 13 (5%) 42 (40.8%) 67 (42.1%)<br />
Complicazioni<br />
perinatali<br />
75 (28.7%) 2 (1.9%) 2 (1.3%)<br />
Infezioni 20 (7.7%) 10 (9.7%) 15 (9.4%)<br />
Neoplasie 2 (0.7%) 9 (8.7%) 34 (21.4%)<br />
S.I.D.S. 13 (5%) 0 0<br />
Altre cause 3 (1.3%) 8 (7.8%) 16 (10.1%)
I e II settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
- La fertilizzazione: fusione <strong>di</strong> uno spermatozoo<br />
con un ovocita con formazione dello zigote<br />
a patrimonio genetico <strong>di</strong>ploide<br />
- La morula è formata da 16 -32 cellule, i blastomeri, che derivano<br />
dalla <strong>di</strong>visione cellulare rapida dello zigote con riduzione progressiva del<br />
volume cellulare
I e II settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
- la Blastula deriva dalla formazione <strong>di</strong> una cavità all’interno della<br />
morula con la formazione <strong>di</strong> un trofoblasto all’esterno da cui<br />
deriveranno gli annessi embrionari e <strong>di</strong> un embrioblasto (the inner cell<br />
mass) da cui originerà l’embrione.<br />
- L’ Impianto della blastula nella parete uterina si completa nella<br />
seconda settimana <strong>di</strong> sviluppo
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
- Gastrulazione precoce<br />
formazione dei tre foglietti embrionari<br />
endoderma, mesoderma, ectoderma<br />
definizione assi embrionari<br />
anteropost, dorsoventr, prossimo<strong>di</strong>st<br />
formazione del tubo neurale<br />
- Gastrulazione tar<strong>di</strong>va<br />
inizio dell’organogenesi
Elementi <strong>di</strong><br />
embriologia umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
- Ai lati della Notocorda<br />
dal Mesoderma parassiale<br />
si sviluppano i Somiti,<br />
formati dal<br />
dermomiotomo dorsale<br />
da cui originano<br />
i muscoli e il derma,<br />
e dallo sclerotomo ventrale<br />
da cui deriva lo scheletro<br />
assiale
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
- Sviluppo del tubo neurale per chiusura<br />
delle pieghe neurali originate dalla piastra<br />
neurale per induzione della sottostante<br />
notocorda<br />
L’induzione è la <strong>di</strong>fferenziazione <strong>di</strong> un<br />
tessuto<br />
in risposta a segnali induttivi provenienti da<br />
un tessuto vicino
Elementi <strong>di</strong><br />
embriologia<br />
umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
Chiusura del tubo neurale e<br />
sviluppo delle creste neurali da cui<br />
derivano il Sistema nervoso<br />
centrale e il sistema nervoso<br />
periferico
Sviluppo <strong>degli</strong> archi branchiali
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
Difetti dello sviluppo e della proliferazione delle creste neurali:<br />
la Sindrome <strong>di</strong> Treacher -Collins-Franceschetti- mutazioni gene Treacle
Elementi <strong>di</strong> embriologia<br />
umana<br />
Difetti dello sviluppo e della<br />
proliferazione delle creste neurali
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
Difetti dello sviluppo e della proliferazione delle creste neurali:<br />
la neurofibromatosi tipo 1
Elementi <strong>di</strong> embriologia<br />
umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo<br />
L’abbozzo <strong>degli</strong> arti dei<br />
vertebrati incomincia come<br />
un’estroflessione mesenchimale<br />
ricoperta da ectoderma. La parte<br />
apicale dell’ectoderma è piu’<br />
spessa e costituisce l’Apical<br />
ectodermal ridge, sotto il quale<br />
la Progress zone permette<br />
l’accrescimento dell’abbozzo.
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo : La specificazione dei tre assi spaziali è<br />
regolata da una cascata estremamente complessa <strong>di</strong> eventi molecolari<br />
Lmx1<br />
Ac retinoico<br />
p63<br />
TBX5
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
III e IV settimana <strong>di</strong> sviluppo :L’innesto <strong>di</strong> una seconda zona <strong>di</strong> polarizzazione<br />
o un trattamento localizzato con acido retinoico provocano una duplicazione<br />
delle strutture posteriori
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
IV- VIII settimana ORGANOGENESI<br />
In questo periodo le cellule destinate a<br />
formare uno specifico organo migrano in<br />
una regione ben definita dell’embrione in<br />
cui proliferando e <strong>di</strong>fferenziandosi ne<br />
formano la struttura definitiva con la<br />
formazione dei vari tessuti<br />
I campi <strong>di</strong> sviluppo embrionali<br />
corrispondono ai gruppi <strong>di</strong> cellule<br />
programmate per formare determinate<br />
strutture embrionali<br />
Con il termine Difetto <strong>di</strong> campo <strong>di</strong><br />
sviluppo si intende la malformazione <strong>di</strong> un<br />
determinato organo od apparato
Elementi <strong>di</strong> embriologia umana<br />
Dalla IX settimana fino al termine della gravidanza si ha la<br />
fenogenesi<br />
In questo periodo avviene la definizione della forma e delle<br />
funzioni dei singoli organi ed apparati.<br />
Anomalie <strong>di</strong> questo periodo esitano in anomalie minori o <strong>di</strong>smorfismi
Patogenesi delle malformazioni congenite<br />
I <strong>di</strong>fetti che insorgono nelle prime IV settimane <strong>di</strong> sviluppo, definite<br />
BLASTOGENESI, sono solitamente gravi, spesso letali per cui esitano<br />
in aborti molto precoci o in sindromi con anomalie congenite multiple<br />
definite <strong>di</strong>fetti della BLASTOGENESI, che si caratterizzano per<br />
essere:<br />
piu’ gravi dei <strong>di</strong>fetti che insorgono successivamente<br />
associati a gemellarità monozigotica<br />
spesso letali<br />
colpiscono spesso l’asse me<strong>di</strong>ano - Midline della letteratura<br />
Anglosassone<br />
multisistemici<br />
solitamente spora<strong>di</strong>ci<br />
con basso rischio <strong>di</strong> ricorrenza empirica - 2-3%
Limb-body wall<br />
Difetti della Blastogenesi<br />
Sirenomelia, regressione caudale e varianti<br />
Associazione VATER<br />
Oculo-auricolo-vertebrale<br />
Otocefalia<br />
Eterotassia<br />
Malformazioni asociate a gemellarità monozigote
Difetti della Blastogenesi<br />
Limb-body wall Sirenomelia
Difetti della Blastogenesi<br />
Sindrome <strong>di</strong> Goldenhar
Difetti della Blastogenesi<br />
Toracopaghi Craniopaghi
Difetti dell’organogenesi: malformazioni<br />
propriamente dette<br />
In base alla rilevanza clinica si <strong>di</strong>stinguono:<br />
1) malformazioni maggiori: anomalia <strong>di</strong> sviluppo con rilevanza<br />
clinica, che con<strong>di</strong>ziona lo stato <strong>di</strong> salute e richiede terapia<br />
2) malformazioni minori: anomalia morfologica priva <strong>di</strong><br />
significato clinico insorta nel periodo tra<strong>di</strong>vo della<br />
Fenogenesi<br />
3) varianti morfologiche: caratteristiche polimorfiche
Difetti dell’organogenesi: malformazioni<br />
propriamente dette, le labiopalatoschisi
Difetti della fenogenesi: anomalie minori<br />
Clinodattilia<br />
Fossetta pre-auricolare<br />
Poliotia
Difetti della fenogenesi: varianti morfologiche<br />
Sindattilia II-III <strong>di</strong>to pie<strong>di</strong>
Difetti dell’organogenesi: malformazioni<br />
propriamente dette<br />
Prevalenza alla nascita :<br />
2-3 % dei nati vivi presenta una<br />
malformazione maggiore isolata<br />
14% dei nati vivi presenta una<br />
malformazione minore isolata<br />
Solo lo 0,5 % dei nati vivi presenta piu’<br />
<strong>di</strong> 3 malformazioni minori associate,<br />
che definiscono un quadro sindromico
Anomalie minori e Sindromi<br />
Brachidattilia V <strong>di</strong>to Microtia<br />
Solco delle 4 <strong>di</strong>ta
Anomalie minori e Sindromi<br />
Sindrome <strong>di</strong> DOWN
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Monogeniche 7,5%<br />
Cromosomiche 6%<br />
Infezioni intrauterine 2-3%<br />
Malattie materne 3%<br />
Teratogeni ambientali 1-2 %<br />
Multifattoriali 20%<br />
Causa ignota >50%
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Sindrome <strong>di</strong> Van der Woude: labiopalatoschisi<br />
autosomica dominante da mutazioni<br />
del gene IRF6 - 1q32-q42<br />
La probanda: CLP e<br />
anomalia labiale<br />
La madre: lip sinuses,<br />
anomalia palato duro
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Tetralogia <strong>di</strong> Fallot da microdelezione della regione 22q11
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Infezioni intrauterine<br />
Toxoplasmosi congenita:<br />
microcefalia e calcificazioni cerebrali<br />
Rosolia congenita:rash cutaneo<br />
da eritropoiesi cutanea
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Malattie materne: fetopatia <strong>di</strong>abetica , macrosomia e <strong>di</strong>sgenesia sacrale
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Teratogeni: terapia dell’ipertiroi<strong>di</strong>smo materno
Eziologia delle malformazioni congenite<br />
Eziologia multifattoriale: Mielomeningocele
Principali geni can<strong>di</strong>dati nell’uomo coinvolti nel meccanismo<br />
multifattoriale-poligenico dei NTD sono quelli della pathway<br />
dell’acido folico.<br />
L’acido folico è essenziale per importanti processi cellulari:<br />
1) metabolismo dei nucleoti<strong>di</strong>, necessari per la sintesi del DNA<br />
2)metabolismo della metionina e cisteina, coinvolte nella metilazione del DNA<br />
Polimorfismi del gene che co<strong>di</strong>fica per la MTHFR (metilene tetraidro folato<br />
reduttasi) C677T e (più raramente ) A1298C determinano una ridotta attività<br />
enzimatica e sono associati ad un rischio aumentato ( 2 volte maggiore) <strong>di</strong><br />
NTD<br />
A1298C pare essere un fattore <strong>di</strong> rischio per NTD solo quando e’ presente<br />
anche C677T<br />
Il polimoformismo del gene della metionina sintetasi reduttasi ( enzima<br />
folato-<strong>di</strong>pendente) A66G determina un aumento dell’omocistina e se combinato<br />
a C677T produce un aumento del rischio <strong>di</strong> NTD <strong>di</strong> 5 volte<br />
Il polimorfismo del gene CBS (cistationina beta sintetasi) 844ins68 se<br />
associato alla omozigosi <strong>di</strong> C677T produce un aumento dei rischio <strong>di</strong> NTD
Principali geni can<strong>di</strong>dati nell’uomo coinvolti nel meccanismo<br />
multifattoriale-poligenico dei NTD sono quelli della pathway<br />
dell’acido folico.<br />
L’acido folico è essenziale per importanti processi cellulari:<br />
1) metabolismo dei nucleoti<strong>di</strong>, necessari per la sintesi del DNA<br />
2)metabolismo della metionina e cisteina, coinvolte nella metilazione del DNA<br />
Polimorfismi del gene che co<strong>di</strong>fica per la MTHFR (metilene tetraidro folato<br />
reduttasi) C677T e (più raramente ) A1298C determinano una ridotta attività<br />
enzimatica e sono associati ad un rischio aumentato ( 2 volte maggiore) <strong>di</strong><br />
NTD<br />
A1298C pare essere un fattore <strong>di</strong> rischio per NTD solo quando e’ presente<br />
anche C677T<br />
Il polimoformismo del gene della metionina sintetasi reduttasi ( enzima<br />
folato-<strong>di</strong>pendente) A66G determina un aumento dell’omocistina e se combinato<br />
a C677T produce un aumento del rischio <strong>di</strong> NTD <strong>di</strong> 5 volte<br />
Il polimorfismo del gene CBS (cistationina beta sintetasi) 844ins68 se<br />
associato alla omozigosi <strong>di</strong> C677T produce un aumento dei rischio <strong>di</strong> NTD
Fattori <strong>di</strong> rischio per NTD<br />
Mutazione in eterozigosi <strong>di</strong> MTHFR C677T<br />
Omozigosi materna <strong>di</strong> C677T<br />
Doppia eterozigosi C677T e A1298C<br />
Doppia eterozigosi C677T e A66G metionina sintetasi reduttasi<br />
Doppia eterozigosi C677T e 844 ins68 CBS<br />
Tutti i polimorfismi citati sono anche fattore <strong>di</strong> rischio aumentato per<br />
-sindrome <strong>di</strong> Down e non<strong>di</strong>sgiunzione<br />
-car<strong>di</strong>opatia congenita<br />
-labiopalatoschisi<br />
-<strong>di</strong>fetti <strong>degli</strong> arti<br />
Comune meccanismo patogenetico suggerito: ipometilazione del DNA ?<br />
La somministrazione pericencezionale <strong>di</strong> acido folico (0,4 mg/<strong>di</strong>e) e’ in<br />
grado <strong>di</strong> prevenire circa il 70% del totale <strong>di</strong> NTD (fabbisogno 0,2mg/<strong>di</strong>e)<br />
Supplementazione con inositolo e metionina previene i NTD nei modelli<br />
murini non folato responsivi.
Difetti multipli dell’organogenesi<br />
1) SINDROMI = insieme <strong>di</strong> anomalie<br />
eziopatogeneticamente collegate<br />
2) SEQUENZE = anomalie derivate con effetto<br />
a cascata<br />
3) ASSOCIAZIONI = anomalie concomitanti a<br />
correlazione ignota
Difetti multipli dell’organogenesi<br />
SEQUENZE = anomalie derivate con effetto a cascata<br />
Sequenza <strong>di</strong> Pierre-Robin
Difetti multipli dell’organogenesi: Associazioni<br />
Associazione VATER:<br />
Vertebral<br />
Anal<br />
Car<strong>di</strong>ac<br />
T-E anomalies<br />
Renal and ra<strong>di</strong>al
Difetti multipli dell’organogenesi:<br />
le sindromi polimalformative<br />
3000 sindromi nei databases:<br />
> 1600 malattie mendeliane<br />
> 600 sindromi spora<strong>di</strong>che<br />
50 da cause ambientali-teratogene<br />
800 mutazioni cromosomiche/microdelezioni<br />
Prevalenza nei nati vivi 1-2 :1000
Meccanismi eziopatogenetici delle sindromi<br />
1)Anomalie cromosomiche:<br />
numero e struttura<br />
microdelezioni<br />
geni contigui<br />
anomalie criptiche subtelomeriche e non<br />
2)Mosaicismi<br />
3)Mutazioni mendeliane:<br />
aploinsufficenza<br />
guadagno <strong>di</strong> funzione<br />
4) Imprinting genomico<br />
5) Disruption vascolari<br />
6) Teratogeni
Eziologia cromosomica<br />
Trisomia 18: Sindrome <strong>di</strong> Edwards
Sindromi da eziologia cromosomica<br />
Wolf-Hirschhorn: delezione 4p
Eziologia cromosomica<br />
microdelezioni<br />
Sindrome <strong>di</strong> Di George
Citogenetica<br />
standard<br />
Delezione 22q11<br />
FISH
Eziologia cromosomica<br />
riarrangiamenti subtelomerici<br />
Abortività ripetuta nella Md<br />
Zio materno: RM, IR, deceduto a 16AA<br />
IUGR - Ritardo accrescimento stat-ponderale<br />
Plagio-brachicefalia<br />
Ipoplasia renale<br />
Ritardo mentale<br />
Cariotipo Standard nella norma<br />
Analisi TELOMERI: t(1;6) (q44;p22.3) familiare
Standard karyotype 46, XY<br />
Subtelomeric analysis: unbalanced cryptic translocation<br />
derived from a balanced maternal t(1;6) (q44;p22.3)<br />
resulting in 1q44-qter monosomy and 6p22.3 trisomy
• Tecnica <strong>di</strong> analisi comparativa per lo stu<strong>di</strong>o dell’intero genoma<br />
• permette <strong>di</strong> evidenziare “sbilanci” cromosomici (del/dup)<br />
• Elevata sensibilità e specificità<br />
• Alto potere <strong>di</strong> risoluzione (Kb)<br />
• NON evidenzia RIARRANGIAMENTI BILANCIATI<br />
• Kallioniemi (1992): ibridazione genomica comparativa (CGH)<br />
ARRAY-CGH
P.C.<br />
Basso peso neonatale<br />
Microcefalia<br />
Dismorfismi facciali:<br />
Rima antimongolica e<br />
allungata<br />
Naso prominente e bulboso<br />
Filtro lungo<br />
Anomalie dei pa<strong>di</strong>glioni<br />
Ritardo psicomotorio grave<br />
Epilessia<br />
Coloboma retinico OS<br />
Lipoma ipotalamico<br />
Chiari 1
CGH arrays: Dup19q13.33<br />
•NTF5 (neurotrophin 5): controlla<br />
sopravvivenza e <strong>di</strong>fferenziazione<br />
neuronale nei mammiferi<br />
•18 casi descritti<br />
•3/18 casi nati vivi<br />
•RM e microcefalia<br />
•Dismorfismi facciali<br />
•Malformazioni car<strong>di</strong>ache, genitourinarie<br />
e gastrointestinali<br />
•Fenotipo clinico sfumato se la<br />
duplicazione è piccola
Tetrasomia 12p:<br />
Sindrome <strong>di</strong> Pallister-Killian<br />
Eziologia cromosomica<br />
mosaicismo
Tetrasomia 12p:<br />
cariotipo su fibroblasti<br />
cutanei<br />
Sindrome <strong>di</strong> Pallister-Killian
Eziologia mendeliana delle sindromi: <strong>di</strong>smorfologia<br />
molecolare<br />
Fattori <strong>di</strong> trascrizione:<br />
Paired box PAX 3 S. <strong>di</strong> Wardenburg<br />
Homeobox HOX 13 Sinpolidattilia<br />
Helix-loop-helix TWIST Saethre-chotzen<br />
Tbox TBX5 Holt-Oram<br />
Helicase ATRX<br />
CBP Rubinstein-Taybi<br />
Recettori e trasduttori <strong>di</strong> segnale<br />
FGFR Acondroplasia,acrocefalosindattilia<br />
G protein S . Di Albright<br />
Sonic hedgehog Oloprosencefalia
Eziologia mendeliana meccanismo guadagno <strong>di</strong> funzione<br />
Sindrome <strong>di</strong> Apert<br />
FGFR2
macroglossia<br />
nevo flammeo<br />
<strong>di</strong>astasi dei retti<br />
ernia omblicale<br />
Disregolazione<br />
dell’imprinting<br />
genomico:<br />
Sindrome <strong>di</strong> Beckwith-<br />
Wiedemann<br />
SA
Classicamente definita<br />
dalla triade:<br />
Onfalocele<br />
macroglossia<br />
macrosomia<br />
Prevalenza 1:13700 nati<br />
vivi
Emiipertrofia
Sindrome <strong>di</strong> Beckwith-Wiedemann:<br />
tipiche anomalie dei pa<strong>di</strong>glioni
2 cluster <strong>di</strong> geni sottoposti ad<br />
imprinting<br />
cioe’ espressione <strong>di</strong>fferenziale in<br />
base alla derivazione parentale su<br />
11p15<br />
2 centri <strong>di</strong> imprinting : IC1-IC2<br />
Per<strong>di</strong>ta imprinting IC1 =<br />
mancata espressione <strong>di</strong> H19espressione<br />
biallelica IGF2<br />
Per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> imprinting IC2=<br />
Mancata espressione <strong>di</strong><br />
CDKN1C
Rump et al Am J Med Gen 2005<br />
Metanalisi su 580 pazienti – 55 hanno sviluppato neplasie<br />
Gruppo I (50%) LOI dom 2, ipomet KvDMR1 CDKN1C 4%<br />
Gruppo II (2-7%) LOI dom 1, ipermet H19 37%<br />
Gruppo III (20%) LOI H19 e KvDMR1 CDNK1C 25%<br />
(UDP11p15)<br />
Gruppo IV (15%) pattern metilazione normale 13%
Famiglia 1: delezione IC <strong>di</strong> origine paterna in 6 in<strong>di</strong>vidui<br />
asintomatci, delezione <strong>di</strong> origine materna in 2 affetti<br />
Famiglia 2: delezione IC <strong>di</strong> origine paterna in 3 in<strong>di</strong>vidui sani,<br />
delezione <strong>di</strong> origine materna in un in<strong>di</strong>viduo affetto
-Anomalie dell’imprinting dell’IC1 opposte<br />
a quelle della BWS (espressione biallelica<br />
<strong>di</strong> H19 e silenziamento <strong>di</strong> IGF2)<br />
possono essere causa <strong>di</strong> IUGR<br />
Nat Genet. 2005 Sep;37(9):1003-7<br />
Epimutation of the telomeric imprinting<br />
center region on chromosome 11p15 in<br />
Silver-Russell syndrome.
Sindrome <strong>di</strong> Silver-Russell<br />
IUGR<br />
Iposomatismo postnatale<br />
Circa il 7% dovuta a<br />
Disomia uniparetale materna
Sindrome <strong>di</strong> Prader-Willi<br />
Eziologia: anomalie dell’imprinting 15q11.2-13<br />
Assenza del contributo paterno per delezione, <strong>di</strong>somia<br />
uniparentale materna, ipermetilazione allele<br />
paterno,mutazione centro imprinting.
Sindrome <strong>di</strong> Angelman<br />
Criteri <strong>di</strong>agnostici:<br />
Ritardo mentale grave<br />
Microcefalia progressiva (dai 2 anni)<br />
Convulsioni con EEG tipico<br />
Assenza del linguaggio<br />
Disturbi del movimento<br />
Specifici <strong>di</strong>sturbi comportamentali<br />
Sintomi presenti nel 80-100% dei<br />
casi<br />
Sintomi meno frequenti: (20-80%)<br />
Prognatismo, protrusione linguale<br />
Ipopigmentazione<br />
Scoliosi<br />
Attrazione per l’acqua
Eziopatogenesi<br />
“<strong>di</strong>sruption”<br />
vascolare precoce<br />
Sindrome <strong>di</strong> Goldenhar<br />
Oculo-auricolovertebrale
eziologia teratogena : embriofetopatia da valproato
Eziologia teratogena : Sindrome fetale alcoolica
Margherita Silengo<br />
Gianni Delmonaco<br />
Elisa Biamino<br />
Annalisa Marinosci<br />
GB Ferrero<br />
Gruppo <strong>di</strong><br />
Genetica Clinica<br />
Clinica Pe<strong>di</strong>atrica<br />
<strong>Torino</strong><br />
Giusi Baldassarre<br />
Cristina Molinatto<br />
Elga Belligni<br />
Serena Forzano
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