Cinetica e farmacodinamica della levodopa - Limpe

RILEVANZA CLINICA DELLA CINETICA DEI FARMACI
DOPAMINERGICI
CINETICA E FARMACODINAMICA DELLA LEVODOPA
Giovanni Fabbrini
Dipartimento di Neurologia e Psichiatria
Sapienza Università di Roma
I principi della farmacocinetica
Per poter produrre i suoi effetti, un farmaco deve essere presente in concentrazioni
appropriate a livello del suo sito di azione. La concentrazione di un farmaco al livello
del suo sito di azione dipende da molti fattori: la dose impiegata, l’entità dell’ assorbimento,
la distribuzione nei tessuti, il legame alle proteine o ai tessuti, la biotrasformazione
e la eliminazione. I processi di assorbimento, distribuzione,
biotrasformazione ed eliminazione sono tutti legati al passaggio attraverso le membrane
biologiche. Pertanto tra le caratteristiche importanti dei farmaci vi sono il peso
e la forma molecolare, la solubilità al sito di assorbimento, il grado di ionizzazione,
e la relativa solubilità lipidica delle forma ionizzata e non ionizzata. Nella pratica clinica
un concetto molto importante è la biodisponibilità di un farmaco. Tutti i fattori
in grado di modificare l’assorbimento, il metabolismo e la eliminazione di un farmaco
modificano la biodisponibilità del farmaco stesso. Con questo termine si indica
il livello finale della concentrazione con il quale un farmaco raggiunge il suo sito di
azione.
Nella malattia di Parkinson le proprietà farmacocinetiche dei farmaci hanno avuto
un notevole impatto sulla gestione complessiva della terapia.
La levodopa rimane l’elemento cardine della terapia della malattia di Parkinson. La
levodopa presenta numerose proprietà di carattere farmacocinetico che ne possono
limitare la efficacia (tabella 1). Molti fattori possono limitare l’assorbimento della levodopa
a livello gastrointestinale (il pH gastrico, lo stato di ripienezza gastrica, il
tipo di cibo, il tempo che la levodopa rimane esposta all’attività di degradazione da
parte della mucosa gastrica ed intestinale). Anche la competizione con gli aminoacidi
contenuti nella dieta può essere un fattor importante nel limitare l’assorbimento della
levodopa. La levodopa è inoltre poco solubile. Infine la levodopa somministrata per
os ha una emivita plasmatica particolarmente breve. Queste limitazioni divengono
particolarmente importanti nei pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata.
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Tabella 1: Fattori che influenzano la farmacocinetica delle levodopa somministrata per via orale in
associazione ad un inibitore delle aminoacido-decarbossilasi
Fattore C max t max AUC t1/2
Rallentato svuotamento gastrico
Non noto
Cibo (lipidi, LNAA)
Età avanzata
Ridotto peso corporeo
Sesso (donne/uomini)
COMT inibitori
Non noto
Non noto
L’uso di levodopa standard si associa ad una stimolazione fluttuante e pulsatile del
sistema dopaminergico striatale, un sistema fisiologicamente caratterizzato da una
attività tonica. Questo è il motivo fondamentale che ha portato negli anni la ricerca
clinica e sperimentale a tentare di limitare alcuni dei problemi farmacocinetici esposti,
ed in particolare a produrre una levodopa più facilmente assorbibile (ad esempio levodopa
solubile) e con una emivita più lunga (ad esempio levodopa a rilascio con-
Tabella 2: Vie di somministrazione della levodopa alternative alla levodopa standard
Via di somministrazione
Infusione entrale (duodenale,
digiunale)
Infusione endovenosa
Differenze farmacocinetiche più significative rispetto alla
levodopa standard
Ridotto coefficiente di variazione della concentrazione
plasmatica
Ridotto coefficiente di variazione della concentrazione
plasmatica
Nasale
Orale dual-release
Orale liquida
Orale a rilascio controllato
Non noto
Ridotto t max , aumento del C max , aumento AUC
Ridotto t max
Ridotto t max, ridotto C max, Ridotto coefficiente di variazione della
concentrazione plasmatica
Inalazione
Non noto
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Tabella 3. Caratteristiche farmacocinetiche principali dei farmaci adoperati nella malattia di
Parkinson
Farmaco
Apomorfina
Modalità di
uso
Sottocute
Dose
giornaliera
(mg)
10-100
t max
(ore)
10 min
t 1/2
(ore)
0,5-1
Bio-disponibilità
(%)
100
Bromocriptina
Orale
15-60
1-2
3-8
3-6
Cabergolina
Orale
1-6
1-3
64-100
50-80
Lisuride
Orale, s.c.
0,1-2

giore stabilità della concentrazione plasmatica saranno anche associati ad una minore
frequenza dei disturbi comportamentali associati all’uso di dopamino agonisti.
La ricerca sperimentale e clinica ha dimostrato chiaramente che il superamento di alcuni
dei limiti farmacocinetici dei farmaci antiparkinsoniani si riflette in modo significativo
in una risposta farmacodinamica più appropriata ed in un miglioramento
terapeutico su importanti fattori farmacodinamici. E’ stato dimostrato che l’uso di
una terapia atta a produrre una stimolazione dopaminergica più continua (CDS) può
rappresentare uno strumento efficace per la prevenzione e per il trattamento delle
complicanze motorie della malattia di Parkinson. La CDS genererebbe una stimolazione
recettoriale teoricamente costante che mima il fisiologico rilascio tonico di dopamina.
Numerosi studi sperimentali condotti su animali ed alcune osservazioni
sull’uomo hanno dimostrato risultati soddisfacenti per quanto riguarda sia la prevenzione
che il controllo delle fluttuazioni motorie e delle discinesie con l’utilizzo di
farmaci o modalità di somministrazione di farmaci in grado di stimolare in modo tonico
il sistema dopaminergico.
Ovviamente non tutte le caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci antiparkinsoniani
si riflettono direttamente sulla durata e sulla potenza d’azione. Ad esempio la
rasagilina ha una emivita plasmatica breve (tabella 3), tuttavia questa non correla con
la durata dell’effetto sintomatico a causa del fatto che la inibizione della attività
MAO-B dipende dal tasso di rigenerazione dell’enzima (secondo alcuni studi anche
40 giorni)
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Bibliografia consigliata
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