Il documento completo di descrizione del progetto - PIO ...

Istituto Nazionale dei Tumori – Milano
La prevenzione primaria del tumore al seno (PIO – DIANA5)
L’obiettivo del progetto è quello di ridurre, attraverso un trial clinico controllato, il rischio di
recidive di tumore al seno (locali o distanti), di secondi tumori ispolaterali o controlaterali, in
pazienti con alto rischio di recidiva a causa della presenza di marker endocrino-metabolici di
rischio, in particolare alti livelli sierici di testosterone e/o di insulina a digiuno e/o la presenza di
sindrome metabolica.
Saranno valutati molti altri markers che aumentano il rischio di recidive del tumore al seno, come lo
stadio del tumore alla diagnosi, il grado istologico, i recettori ormonali ed altri profili di espressione
genica.
Alcuni studi preliminari, condotti su un numero ristretto di donne volontarie, hanno fornito risultati
positivi riguardo la possibilità che un cambiamento di stile di vita sia in grado di migliorare i valori
dei parametri metabolici e ormonali e di prevenire il tumore al seno e altre patologie croniche. Un
esempio è il Women’s Intervention Nutrition Study (WINS), un ampio trial controllato randomizzato
che ha indagato il ruolo della riduzione dei grassi nella dieta sulle recidive libere da malattia nelle
donne in postmenopausa che avevano sviluppato tumore al seno (n = 2.700). Questo studio ha
trovato che le pazienti che seguivano una dieta a ridotto contenuto di grassi, avevano un rischio più
basso di recidiva rispetto alle donne che seguivano una dieta normale (Chlebowski RT et al. J Clin
Oncol 2005).
Per confermare l'ipotesi è quindi necessario condurre studi più ampi.
Verranno reclutate 1.200 pazienti ad alto rischio (400 per anno) che verranno randomizzate in due
gruppi: 600 (il gruppo di controllo) riceveranno delle raccomandazioni generali scritte sullo stile di
vita da seguire, senza ricevere comunque un supporto attivo; 600 (il gruppo di intervento) verranno
invitate a colloqui sia individuali sia di gruppo nel corso di un anno, inclusi corsi di cucina, lezioni
di palestra e danza, cene in comune e incontri di consolidamento, con particolare enfasi sul
cambiamento complessivo di dieta e di stile di vita.
Al termine dello studio sarà possibile valutare gli eventuali effetti endocrino-metabolici indotti dal
cambiamento di stile di vita e la possibilità di prevenire il tumore del seno e altre patologie tumorali
e non, ma anche impostare un modello di prevenzione primaria basato sulla dieta e sull'attività
fisica.
Responsabile scientifico del progetto
Franco Berrino
Struttura di appartenenza: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Funzione: Capo Dipartimento Medicina Predittiva e per la Prevenzione
Indirizzo: Via Venezian 1, 20133 Milano (MI)
Telefono: 02-23903515
Fax: 02-23903516
e-mail: berrino@istitutotumori.mi.it
Unità operative
• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano (rappresentante legale: Antonio
Colombo)
• CPO Piemonte - ASO San Giovanni Battista, Torino (rappresentante legale: Giuseppe

Galanzino)
• ISPO, Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica, Firenze (rappresentante legale:
Elena Lacquaniti)
• ISS, Istituto Superiore di Sanità, Roma (rappresentante legale: Enrico Garaci)
• Ospedale Civico ARNAS, Palermo (rappresentante legale: Francesco Licata di Baucina)
• Ospedale Oncologico Regionale, Rionero in Vulture (rappresentante legale: Donato
Amerigo Grieco)
• Università degli Studi Federico II, Napoli (rappresentante legale: Paolo Rubba)
Durata del progetto
36 mesi

Gli obiettivi
Obiettivo principale
Verificare l'ipotesi che un cambiamento sostenibile delle abitudini alimentari e dell'attività fisica
possa modificare favorevolmente le alterazioni ormonali e metaboliche associate a un maggior
rischio di sviluppare il tumore del seno e ne riduca l'incidenza.
Obiettivi secondari
• Valutare l’effetto combinato del cambiamento della dieta e dell’attività fisica sulla
prevalenza della sindrome metabolica e dei biomarkers che vengono ritenuti essere fattori
intermedi dell’associazione tra dieta, attività fisica e tumore al seno;
• valutare l’effetto del trial di intervento sullo stato di salute collegato ad altri stili di vita,
valutando lo sviluppo di altri tumori , del diabete, dell’ipertensione e della dislipidemia e
l’effetto sulla mortalità totale.
Le motivazioni
Lo stile di vita occidentale – caratterizzato da vita sedentaria e dieta ipercalorica ricca di grassi,
carboidrati raffinati e proteine animali – è associato a un'elevata prevalenza di obesità, sindrome
metabolica, resistenza insulinica e alti livelli plasmatici di fattori di crescita e di ormoni sessuali.
Gran parte di questi fattori sono a loro volta associati a un maggior rischio di tumore al seno e,
nelle pazienti affette da questa patologia, a un maggior rischio di recidive 1,2 .
Studi controllati randomizzati condotti su donne volontarie in età menopausale hanno dimostrato
che queste alterazioni endocrine e metaboliche possono essere favorevolmente modificate
adottando una dieta ispirata alle tradizioni mediterranea e macrobiotica sia nelle donne sane sia
nelle pazienti con tumore al seno 3 .
Uno studio controllato randomizzato di modificazione della dieta della durata di un anno in donne
sane in età fertile è attualmente in corso presso la struttura proponente; nei primi sei mesi
dell'intervento si sono osservati significativi miglioramenti dei parametri antropometrici e
metabolici
I risultati positivi di questi studi fisiologici preliminari, condotti su poche centinaia di volontarie,
hanno indicato l'opportunità di condurre studi più ampi, rivolti alla popolazione femminile
generale, per valutare non solo la possibilità di cambiare lo stile di vita e gli effetti del
cambiamento sui parametri fisiologici, ma anche i possibili effetti di questi cambiamenti per
prevenire il tumore del seno e le sue recidive ed altre patologie croniche.
Le implicazioni per il Servizio Sanitario Nazionale riguardano soprattutto la possibile
dimostrazione della possibilità di prevenire il tumore al seno attraverso modificazioni sostenibili
dello stile di vita. Infatti ogni anno in Italia si ammalano di tumore al seno circa 40.000 donne e
oltre 10.000 pazienti ogni anno sviluppano recidive o metastasi, con un costo complessivo annuo
dell'ordine di due miliardi di euro. La domanda di trattamento per un numero crescente di casi di
tumore e l'offerta di tecnologie diagnostiche e terapeutiche sempre più efficaci ma sempre più
costose rischia di mettere in crisi l'intero sistema sanitario. La prevenzione con tecniche a bassa
tecnologia e a basso costo è oggi una priorità non solo sanitaria ma anche economica.
Studi randomizzati di intervento alimentare condotti negli Stati Uniti hanno evidenziato una
riduzione dell'incidenza e delle recidive associata alla semplice riduzione del consumo di grassi
totali; associando altre strategie (in particolare la riduzione degli alimenti ad alto indice glicemico
o insulinemico e l'aumento dell'attività fisica) si attendono effetti più marcati.
Bibliografia
1. Berrino F, Pasanisi P, Bellati C, et al. Serum testosterone levels and breast cancer
recurrence. Int J Cancer 2005;113:499-502.
2. Kaaks R, Berrino F, Key T, et al. Serum sex steroids in premenopausal women and breast

cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
(EPIC). J Natl Cancer Inst 2005;97:755-65.
3. Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a
comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:25-33.
Il problema clinico-assistenziale
I fattori endocrini, metabolici e antropometrici che influenzano il rischio di ammalarsi influenzano
anche il rischio di recidive.
Le implicazioni cliniche del progetto, quindi, riguardano non solo le raccomandazioni di
prevenzione primaria, ma anche la valutazione prognostica e la strategia di prevenzione delle
recidive.
La metodologia
Popolazione oggetto di studio
Dopo una prima fase di allestimento delle procedure logistiche si procederà al reclutamento di un
gruppo di donne ad alto rischio in base a uno o più dei seguenti criteri:
• mastectomia o chirurgia conservativa per tumore alla mammella, di ogni tipo, negli ultimi 5
anni;
• assenza di sintomi di recidiva;
• presenza di uno più dei seguenti indicatori metabolici:
• livello di testosterone sierico > 0,4 ng/ml, corrispondente alla mediana del valore
oppure:
• insulina sierica > 7uU/ml, corrispondente al quartile superiore della distribuzione
insulinica nei pazienti con tumore al seno;
• presenza di sindrome metabolica, presente in circa il 15% dei pazienti con tumore al seno.
Le unità operative contribuiranno al reclutamento attraverso programmi di screening, medici di
base, ambulatori, media. Le donne ad alto rischio saranno randomizzate in un gruppo di controllo e
in un gruppo di intervento (terza fase). Tutte le partecipanti saranno sottoposte a un prelievo di
sangue di base e dopo un anno per valutare la compliance e gli effetti metabolici e ormonali
dell'intervento (quarta fase).
Verrà inoltre attivato un sistema di controllo di qualità dei laboratori coinvolti.
Tutte le pazienti eleggibili riempiranno un questionario baseline sulla loro storia medica , sull’uso di
farmaci, sulla storia riproduttiva e quella del loro peso corporeo, sull’attività fisica abituale ed
inoltre riempiranno un altro questionario sulle abitudini alimentari (food frequency). La coorte sarà
poi seguita per almeno 5 anni per registrare le patologie incidenti (quinta fase).
Disegno dello studio
Verranno reclutate 1.200 pazienti ad alto rischio (400 per anno) che verranno randomizzate in due
gruppi: 600 (il gruppo di controllo) riceveranno delle raccomandazioni generali scritte per uno stile
di vita salutare, senza ricevere comunque un supporto attivo; 600 (il gruppo di intervento) verranno
invitate a colloqui sia individuali sia di gruppo nel corso di un anno, inclusi corsi di cucina, lezioni
di palestra e danza, cene in comune e incontri di consolidamento, con particolare enfasi sul
cambiamento complessivo di dieta e stile di vita.
La randomizzazione sarà condotta stratificando i pazienti per fasce di età, per gruppo di trattamento
(nessuna terapia adiuvante, solo chemioterapia, solo terapia ormonale, sia chemioterapia sia terapia
ormonale) e per stato dei linfonodi ascellari alla diagnosi.

Ai pazienti che non rientrano nei criteri di alto rischio verranno date le stesse raccomandazioni
generali del gruppo di controllo, e saranno seguiti come gruppo esterno a basso rischio.
Intervento
• Promozione di attività fisica quotidiana pari a 30 minuti di camminata veloce e promozione
di attività sportive più intense;
• aumento del consumo di alimenti di provenienza vegetale non industrialmente raffinati;
• riduzione degli alimenti ad alto indice glicemico e/o insulinemico, ricchi di grassi saturi e di
proteine animali;
• insegnamento di tecniche di cucina per ridurre l'uso di condimenti grassi e di zucchero.
Lo scopo è ottenere la perdita o il controllo del peso attraverso le attività e i comportamenti sopra
citati.
Per raggiungere questi obiettivi sarà sviluppata una strategia di interventi multipli basata su azioni
che coinvolgeranno:
• sia il gruppo di controllo che il gruppo di intervento;
• solo il gruppo di intervento.
Le misure effettuate all’inizio e durante lo studio sulle donne selezionate saranno:
• peso e altezza;
• pressione arteriosa;
• misurazione del glucosio, dei trigliceridi e del colesterolo;
• misurazione del testosterone e dell'insulina.
La compliance allo studio sarà monitorata attraverso questionari sullo stile di vita e sulla dieta e
attraverso misurazioni antropometriche e di laboratorio dopo un anno dall’inizio dell’intervento.
I principali eventi da misurare durante il follow-up saranno quelli realtivi ai tumori mammari intesi
come:
• nuovi tumori al seno primari;
• recidive locali o regionali;
• recidive distanti o metastasi.
Indicatori per la valutazione
L'indicatore finale sarà l'incidenza delle patologie in studio.
Gli indicatori intermedi saranno:
• la concentrazione di testosterone nel siero;
• i parametri della sindrome metabolica (circonferenza vita, pressione arteriosa, colesterolo
HDL, trigliceridi e glicemia).
Si procederà inoltre a valutazioni campionarie degli effetti della dieta sui metabolici urinari degli
ormoni sessuali e sull'attivazione genica nei linfociti.
Analisi statistiche
L'analisi principale dell’efficienza dell’intervento sull’incidenza di recidive, sarà effettuata per
intention to treat, basata sul trattamento assegnato al tempo di randomizzazione, senza considerare
l’aderenza allo studio.
L’analisi secondaria stimerà gli effetti dell’intervento considerando le variazioni di peso e dei
biomarkers. Verranno calcolate la sopravvivenza totale, quella libera da malattia e quella senza
recidiva.

I risultati attesi
In ordine cronologico verranno prodotti i seguenti risultati:
• valutazione dell'accettabilità delle modificazioni proposte e della compliance;
• valutazione degli effetti endocrino-metabolici;
• valutazione della possibilità di prevenire il tumore della seno attraverso la dieta e l'attività
fisica;
• sviluppo di un modello di prevenzione primaria attraverso la dieta e l'attività fisica.
Trasferibilità dei risultati
L'eventuale dimostrazione dell'efficacia dell'intervento renderà necessario valutare la sostenibilità
sociale ed economica della strategia di prevenzione proposta.
Un obiettivo importante del progetto è di verificare se le modificazioni alimentari e di stile di vita
proposte siano effettivamente sostenibili, analizzando anche eventuali diverse situazioni di
accettabilità nel Nord, Centro e Sud del paese.
La trasferibilità del sistema di screening metabolico in base alla determinazione degli ormoni
sessuali (in primo luogo del testosterone, che si è dimostrato il più affidabile indicatore di rischio)
verrà valutata attraverso un sistema di controllo di qualità nazionale da parte del Dipartimento di
sanità alimentare e animale dell'Istituto Superiore di Sanità.