Tumori eredo-familiari - Centro per lo Studio e la Prevenzione ...
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<strong>Tumori</strong> <strong>eredo</strong>-<strong>familiari</strong>: come<br />
identificarli e quali controlli<br />
Dr Cristina Oliani<br />
Dr Danie<strong>la</strong> Barana<br />
Ambu<strong>la</strong>torio Familiarità Neop<strong>la</strong>stica<br />
U.O.C. di Onco<strong>lo</strong>gia<br />
ULSS5 Ovest Vicentino<br />
I LUNEDÌ SENOLOGICI<br />
Firenze, Lunedì 20 settembre 2010<br />
TUMORI EREDITARI
CAUSE DEI TUMORI<br />
Sindromi Sindromi<br />
ereditarie ereditarie<br />
Casi<br />
<strong>familiari</strong><br />
Casi<br />
sporadici<br />
geni<br />
ambiente<br />
Geni modificatori
cancro del<strong>la</strong><br />
mammel<strong>la</strong><br />
5-10% ereditario<br />
90-95% sporadico
Wooster & Weber<br />
New Engl J Med<br />
348: 2339-2347, 2003
CAUSE GENETICHE DI PREDISPOSIZIONE AL<br />
CARCINOMA MAMMARIO<br />
mutazioni TP53 (Li Fraumeni)<br />
mutazioni BRCA1 – BRCA1<br />
mutazioni LKB1 (Peutz Jeghers)<br />
mutazioni pTEN e MLH1<br />
mutazioni ATM in eterozigosi<br />
1100delC in hCHK2<br />
RR= 10<br />
RR= 5<br />
RR= 2<br />
RR= 1.5<br />
penetranza<br />
polimorfismi in geni corre<strong>la</strong>ti al metabolismo<br />
ormonale: EsR1, AR, AIB1, LEP, LEPR, COMT<br />
di carcinogeni: citP450, NAT, GST<br />
al riparo del DNA e control<strong>lo</strong> del cic<strong>lo</strong> cellu<strong>la</strong>re
1/940 cases<br />
0/334 controls
GENETICA DEL CARCINOMA<br />
MAMMARIO EREDITARIO<br />
• Geni principali:<br />
BRCA1 (crom.17q) e BRCA2 (crom.13q)<br />
• Eterogeneità genetica e allelica:<br />
- ampio spettro mutazionale,<br />
- mutazioni dis<strong>per</strong>se nei 24 esoni di<br />
BRCA1 e 27 esoni di BRCA2
ANOMALIE GENETICHE COSTITUTIVE<br />
Predisponenti al Cancro del<strong>la</strong> Mammel<strong>la</strong> Eredo-familiare<br />
Cromosoma 17<br />
24 Esoni<br />
5711 bps<br />
1863 Aminoacidi<br />
>1000 Mut note<br />
Cromosoma 13<br />
27 Esoni<br />
11,385 bps<br />
3418 Aminoaccidi<br />
>500 Mut note
DHPLC:<br />
denaturing high <strong>per</strong>formance liquid<br />
chromatography<br />
BRCA2<br />
6696delTC<br />
mut<br />
nor
ANALISI MUTAZIONALI:<br />
METODICHE MOLECOLARI<br />
Sequenziamento diretto<br />
Agata et al. (2003)<br />
Cancer Genet. Cytogenet.<br />
141: 175-6.
BRCA1<br />
Analisi MLPA<br />
multiplex<br />
ligation-dependent<br />
probe<br />
amplification<br />
Montagna et al. (2003)<br />
Hum Mol Genet 12: 1055-61
Mutazioni causa di tumore<br />
Troncanti<br />
Proteina normale<br />
Proteina tronca,<br />
non funzionante
FUNZIONI DELLA PROTEINA BRCA1
GENETICA CLINICA DEL<br />
CARCINOMA MAMMARIO<br />
EREDITARIO<br />
•Rischio di carcinoma ovarico più elevato<br />
<strong>per</strong> portatrici di mutazioni in BRCA1<br />
•Rischio di carcinoma mammario<br />
maschile più elevato <strong>per</strong> portatori di<br />
mutazioni in BRCA2<br />
•Altri tumori associati: ca. prostata,<br />
ca. pancreas, ca co<strong>lo</strong>nretto (BRCA2)
PENETRANZA ELEVATA<br />
Tumore del<strong>la</strong> mammel<strong>la</strong><br />
entro i 50 anni<br />
entro i 70 anni<br />
predisposti<br />
popo<strong>la</strong>zione generale<br />
Tumore dell’ovaio<br />
entro i 70 anni<br />
Myriad Genetics
CARCINOMA MAMMARIO<br />
Categorie di rischio in base al<strong>la</strong><br />
storia familiare<br />
• BASSO-NORMALE (=6-12%): 0-1 caso<br />
in parente di 1° grado in età >40 anni<br />
•MODERATO (2-3X): es. 2 parenti di 1°<br />
grado con ca. mammario > 40 anni
Identificazione delle<br />
famiglie ad ALTO RISCHIO<br />
• almeno 3 casi di tumore del<strong>la</strong><br />
mammel<strong>la</strong> e/o dell’ovaio in 2<br />
generazioni;<br />
• tra consanguinei di 1° 1 grado<br />
tra <strong>lo</strong>ro;<br />
• almeno 1 cancro del<strong>la</strong><br />
mammel<strong>la</strong> bi<strong>la</strong>terale o<br />
diagnosticato < 40 anni;<br />
o in presenza di<br />
ereditario (5-10%)<br />
sporadico (90-95%)<br />
- cancro del<strong>la</strong> mammel<strong>la</strong> maschile;<br />
- cancro del<strong>la</strong> mammel<strong>la</strong> e dell’ovaio nel<strong>la</strong><br />
stessa paziente;<br />
- cancro del<strong>la</strong> mammel<strong>la</strong> prima dei 30<br />
anni.
Predisposizione cr mammario:<br />
indicazioni al test genetico<br />
…quando un individuo ha una storia <strong>per</strong>sonale o<br />
famigliare suggestiva di predisposizione ereditaria<br />
…quando il risultato del test può essere adeguatamente<br />
interpretato<br />
…quando i risultati aiutano nel<strong>la</strong> gestione clinica !<br />
Statement of the American Society of Clinical Onco<strong>lo</strong>gy (1996)<br />
American College of Medical Genetics Professional Practice and Guideline G<br />
Committee (1999)<br />
US Preventive Service Task Force (2005)
COUNSELLING GENETICO: IMPORTANZA<br />
DELLO STUDIO DELL’ALBERO GENEALOGICO<br />
Anamnesi familiare e <strong>per</strong>sonale<br />
Esame obiettivo, indagini di <strong>la</strong>boratorio/strumentali<br />
Verifica documentazione clinica<br />
Diagnosi di predisposizione<br />
Formu<strong>la</strong>zione rischio a priori<br />
e informazione su storia naturale e aspetti genetici<br />
(Sessione “Educativa”)
Aspettative nei confronti del<strong>la</strong> genetica onco<strong>lo</strong>gica<br />
• Nel<strong>la</strong> mia famiglia c’èc<br />
una predisposizione al<strong>lo</strong><br />
sviluppo di tumori<br />
• E’ possibile stabilire qual è il mio rischio, e<br />
quali tipi di tumore riguarda<br />
• Si può vedere dal<strong>la</strong> “mappa genetica”<br />
• Che cosa posso fare <strong>per</strong> prevenirli<br />
• Si può usare <strong>la</strong> terapia genica<br />
• E che cosa succederà ai miei figli
PROBABILITA’ DI IDENTIFICAZIONE<br />
DI MUTAZIONE IN BRCA1/2
CATEGORIE DI TEST PER LA<br />
PREDISPOSIZIONE GENETICA A TUMORI<br />
nel probando<br />
•POSITIVO-informativo (precisa alterazione)<br />
•20-2525 % dei casi<br />
• non informativo (nessun risultato)<br />
•75-80 % dei casi
SIGNIFICATO E RICADUTE DEL TEST (1)<br />
positivo <strong>per</strong> mutazione BRCA1- BRCA2<br />
• rischio (penetranza) di tumore<br />
associato al<strong>la</strong> mutazione<br />
• “offerta preventiva” (sorveglianza e<br />
prevenzione)
MUTAZIONE NOTA: TEST DI SCREENING<br />
nei <strong>familiari</strong> a rischio<br />
•Test Test predittivo<br />
− positivo<br />
− negativo
RISCHIO INDIVIDUALE DOPO<br />
TEST DI SCREENING<br />
♦<br />
BRCA+<br />
10% t 85% t<br />
BRCA+
PORTATRICI DI MUTAZIONI BRCA:<br />
sorveglianza clinica<br />
Indicazioni basate su soli studi osservazionali<br />
dai 25-35 anni<br />
Metodica<br />
Visita seno<strong>lo</strong>gica<br />
Mammografia<br />
Eco-mammo<br />
RMN<br />
timing<br />
sensibilità<br />
specificità<br />
6 mesi 9% 99.3%<br />
12 mesi 36% 99.8%<br />
12 mesi 33% 96%<br />
12 mesi 77% 95.4%<br />
Imaging con 3 metodiche 95%<br />
Ecografia ovarica 6-12 mesi<br />
CA125 sierico<br />
6-12 mesi
PORTATRICI DI MUTAZIONI BRCA<br />
…sorveglianza clinica !<br />
… profi<strong>la</strong>ssi chirurgica !<br />
Accettare il rischio di amma<strong>la</strong>rsi<br />
..e sottoporsi alle cure<br />
..confidare nel<strong>la</strong> guarigione<br />
..confidare nel<strong>la</strong> diagnosi precoce<br />
NON accettare il rischio<br />
di amma<strong>la</strong>rsi<br />
..temere <strong>la</strong> sofferenza delle cure<br />
..NON confidare nel<strong>la</strong> guarigione<br />
..NON avere fiducia nel<strong>la</strong> diagnosi precoce
SIGNIFICATO E RICADUTE DEL TEST (2)<br />
non informativo <strong>per</strong> mutazione<br />
• valutazione “tecnica” del risultato<br />
• rischio onco<strong>lo</strong>gico <strong>per</strong> <strong>familiari</strong>tà<br />
• sorveglianza adeguata al rischio<br />
• problema delle unc<strong>la</strong>ssified variants (UV)
east cancer risk and genotype<br />
100<br />
Probability of breast cancer (%)<br />
50<br />
mutation carriers<br />
members of high risk families<br />
general popu<strong>la</strong>tion<br />
0<br />
30 50 70<br />
Age (years)<br />
Science 1997, 278:1052
Aspettative nei confronti del test genetico<br />
…BRCA1 e BRCA2 nel<strong>la</strong> realtà!<br />
Famiglie<br />
con k ovaio<br />
Famiglie con k<br />
mammel<strong>la</strong> maschile<br />
e femminile<br />
Famiglie con k<br />
mammel<strong>la</strong> maschile<br />
e femminile
CONSULENZA ONCOGENETICA:<br />
PROBLEMATICHE<br />
• E’ sempre il momento del<strong>la</strong> consulenza<br />
genetica<br />
• Ci si può <strong>per</strong>mettere il rischio di<br />
“<strong>per</strong>dere” il paziente al test genetico<br />
• Come contattare i <strong>familiari</strong> che<br />
sappiamo a rischio o addirittura affetti<br />
• Siamo responsabili <strong>per</strong> <strong>la</strong> figlia/o che<br />
sappiamo affetta
CONSULENZA ONCOGENETICA<br />
CARCINOMA MAMMARIO:<br />
PROBLEMATICHE APERTE<br />
• Identificazione portatrici<br />
• Caratterizzazione BRCAness<br />
• Valutazione impatto su sopravvivenza<br />
• Cost-effectivness<br />
• Esenzione test e sorveglianza
Therapy for BRCA1 patients:<br />
an elephant in the living<br />
room
MULTIDISCIPLINARIETA’ DEL<br />
COUNSELING ONCOGENETICO<br />
Onco<strong>lo</strong>go Medico<br />
Medico Med Gen<br />
Gineco<strong>lo</strong>go<br />
Chirurgo<br />
(5-10%)<br />
CANCRO<br />
EREDITARIO<br />
CANCRO (90-95%)<br />
SPORADICO<br />
Radio<strong>lo</strong>go<br />
Radioterapista<br />
Genetista<br />
Psico<strong>lo</strong>go
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