Dr. Giovanni Luca Frassineti - Oncologia Rimini

Luca Frassineti e Andrea Casadei Gardini *Oncologia medica I.R.S.T.Meldola

Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica
Mecloretamina
1945
Metotrexato
6-Mercaptopurina
Busulfan
Clorambucil
Ciclofosfamide
Vinblastina, vincristina
Fluorouracile, actinomicina D
Melfalan
Procarbazina, 6-tioguanina
Citosina arabinoside
Adriamicina
Bleomicina, dacarbazina
1950
1955
1960
1965
1970
Prima chemioterapia adiuvante
con actinomicina D nel tumore
di Wilms

Sviluppo storico della chemioterapia
antineoplastica (II)
CCNU, BCNU, cisplatino
Etoposide, mitoxantrone
1975
1980
• CMF adiuvante nel ca. mammario
• Terapia adiuvante nell’osteosarcoma
• Trapianto di midollo osseo
• PVB nei tumori del testicolo
• Inizio chemioterapia primaria in
vari tumori solidi resecabili
Carboplatino
Ifofosfamide + MESNA
1985
• Trapianto autologo con GM-CSF
• Espansione chemioterapia primaria
Paclitaxel, docetaxel
Topotecan, irinotecan
Gemcitabina
Oxaliplatino
Target
therapy
1990
1995
2000
2010
• Terapia antiemetica

Chemioterapia
Target therapy
Bersaglio cellulare
aspecifico
Bersaglio cellulare
specifico
Distruzione cellulare Inibizione crescita
SOPRAVVIVENZA
CELLULARE

IL CAMBIAMENTO DELLA MODERNA PATOLOGIA
MICROSCOPIA E MICROARRAY :INTEGRAZIONE DEI RISULTATI

Histological and molecular subgroups
Lisa Carey. JAMA 2006
Sørlie. PNAS 2001
Various breast cancer
subtypes have
different types of
response to treatment
and variable prognosis

Targeted Therapies
• Gli “umab
Monoclonal antibodies: proteine
che si legano al recettore o altra
molecola di segnale extracellulare
• Gli “inib”
Tyrosine Kinase Inhibitors:
molecola che lega e inibisce
attività enzimatiche intracellulari
T a r g e t e d T h e r a p i e s

Farmaci cytotossici
OBD >MTD
Agenti biologici
OBD

Past
Selection of a
chemical entity
that affected
DNA
From past to present
Finding the disease /
population that might
benefit
(fishing)
Present
Identify and
characterize the
disease /
population
(‘omics)
Identification of
the key drivers
of the disease
“Target validation”
(is inhibition of the target the same
as inhibition of the functional
effect)

FASE I
FARMACI CITOTOSSICI
FASE I
TERAPIE A BERSAGLIO
Proporzionalità diretta fra dose
ed efficacia
Stretta correlazione tra dose e
tossicità, per cui la tossicità
osservata viene considerata
surrogato di efficacia e la più
alta dose non tossica sarà quella
con maggiori probabilità di
essere efficace.
AGENTE CITOTOSSICO
1. La tossicità è un surrogato
inappropriato per definire
la dose.
2. La dose biologica ottimale
potrebbe non essere la
massima tollerata.
3. La risposta non può essere
il solo indicatore di attività.
TERAPIA BERSAGLIOMIRATA
MTD= dose massima tollerata OBD= Dose biologica ottimale FC= farmacocinetica FD= farmacodinamica

STUDI DI FASE II
Terapie a bersaglio
VALUTANO L’ATTIVITA’ TERAPEUTICA
Possono interferire con la storia naturale della
malattia senza produrre evidente riduzione
volumetrica delle lesioni.
RISPOSTA DELLE LESIONI TUMORALI
Risposta al trattamento non è un end-point
adatto
Per passare alle fasi successive un farmaco deve
produrre una percentuale di risposte obbiettive
pari almeno al 20%
AGENTE CITOTOSSICO
Tempo alla progressione come end point
TERAPIA BERSAGLIO MIRATA
MTD= dose massima tollerata OBD= Dose biologica ottimale FC= farmacocinetica FD= farmacodinamica

The false hope of targeted agents
Promising Phase II studies of novel agents that led to
negative Phase III studies
Adjei AA et al., Clin Cancer Res. 2009

STUDI DI FASE III
AGENTE CITOTOSSICO TERAPIA BERSAGLIOMIRATA

FARMACI MOLECOLARI: LE DUE
FACCE DELLA MEDAGLIA
NUOVI STRUMENTI
TERAPEUTICI
NUOVE TOSSICITA’ E
AUMENTO DEI COSTI

Progressi terapeutici nel
tumore del colon-retto metastatico (mCRC)
Sopravvivenza mediana (mesi)
Terapia di supporto
Saltz NEJM 2000
5-FU bolo
12.6
Douillard Lancet 2000
Saltz NEJM 2000
Douillard Lancet 2000
Goldberg JCO 2004
Hurwitz NEJM 2004
5-FU infusione
Van Custem/Hoff JCO 2000
Irinotecan/5-FU bolo
Irinotecan/5-FU infusione
Oxaliplatin + 5-FU infusione
Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab
14.1
14.8
17.4
19.5
20.3
Saltz JCO 2010
STUDIO Crystal
FOLFOX + BEVACIZUMAB
FOLFIRI + CETUXIMAB
21.3
23.5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Mesi

TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
TRASTUZUMAB
Slamon. NEJM 2001
I LINEA
mTTP p

TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DEL POLMONE
STUDIO IPASS
NEJM 2009
I LINEA
GEFITINIB
PFS p

TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DEL POLMONE
Ulrich Gatzemeier. JCO 2007
Studio TALENT
OS: p non
significativa
ERLOTINIB
PRIMA LINEA
Herbst RS JCO 2005
Studio TRIBUTE
OS: p non
significativa
ERLOTINIB
SECONDA TERZA
LINEA
STUDIO BR21
Shepherd NEJM 2005
PFS p

TARGET THERAPY NEL CARCINOMA RENALE
SUNITINIB
Robert J.Motzer JCO 2009 I LINEA
PFS p

mRCC Treatment Algorithm: 2010
Treatment
Status
Patient Status Therapy Other Options
Untreated
Good or
intermediate risk
Sunitinib
Bevacizumab + IFN
Pazopanib
High-dose IL-2
Sorafenib
Clinical trial
Observation
Poor risk
Temsirolimus
Sunitinib
Clinical trial
Previously
treated
Failed cytokines
Failed VEGFR
inhibitor
Failed mTOR
inhibitor
Sorafenib
Pazopanib
Everolimus
Clinical trial
Sunitinib
Clinical trial
Not clear cell Therapy Other Options
Temsirolimus
Sunitinib, Sorafenib

TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DELLO STOMACO
OS 13,8 vs 11,1 mesi

TARGET THERAPY NELL’EPATOCARCINOMA
Trial Phase N
Systemic chemotherapy
IL FALLIMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA
Objective
response
Doxorubicin as single agent 1,2 2/3 203 10%
Doxorubicin combination (PIAF) 1,3 2/3 144 21%
Cisplatin 4 2 28 15%
Epirubicin 5,6 2 62 11%
Mitoxantrone 7 2 22 27%
Irinotecan, 8 paclitaxel, 9 gemcitabine, 10 5-FU 11 2/3 376 < 10%
Antiandrogen (flutamide + leuproline) 12 3 30 No benefit vs control
Interferon 13 3 35 < 10%
Octreotide 14 3 56 < 5%
Seocalcitol 15 3 746 < 5%
1.Thomas MB, Zhu AX. J Clin Oncol. 2005;23:2892-9. 1. Yeo W, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1532-8.
2. Sciarrino E, et al. Cancer. 1985;56:2751-6. 3. Leung TW, et al. Clin Cancer Res. 1999;5:1676-81.
4. Okada S, et al. Oncology. 1993;50:22-6. 5. Hochster HS, et al. J Clin Oncol. 1985;3:1535-40.
6. Pohl J, et al. Chemotherapy. 2001;47:359-65. 7. Dunk AA, et al. J Hepatol. 1985;1:394-404.
8. O’Reilly EM, et al. Cancer. 2001;91:101-5. 9. Chao Y, et al. Br J Cancer. 1998;78:34-9.
10. Fuchs CS, Cancer. 2002;94:3186-91. 11. Lin DY, et al. Gastroenterology. 1988;94:453-6.
12. GETCH. Hepatology. 2004;40:1361-9. 13. Llovet JM, et al. Hepatology. 2000;31:54-8.
14. Yuen MF, et al. Hepatology. 2002;36:687-9.15. Dalhoff K, et al. British J Cancer. 2003;89:252-57.

Sorafenib in advanced HCC
•SHARP 1 •Asia–Pacific 2
•Survival probability
1.00
0.75
0.50
0.25
Sorafenib (n=299)
Median OS: 10.7 months
Placebo (n=303)
Median OS: 7.9 months
Survival probability
1.00
0.75
0.50
0.25
Sorafenib (n=150)
Median OS: 6.5 months
Placebo (n=76)
Median OS: 4.2 months
0.00
0 2 4 6 8 10 12 14 16
18
0.00
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Months
Months
•HR = 0.69
HR = 0.68
HR = hazard ratio; OS = overall survival;
SHARP = Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment
Randomized Protocol.
Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90.
Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.

TARGET THERAPY NEI GIST
OS
Imatinib
chemioterapia
months

TARGET THERAPY NELL’ADIUVANTE DEL COLON
BEVACIZUMAB
Carmen
JCO 2010
CETUXIMAB
S. R. Alberts
ASCO 2010
K-RAS
WILD
TYPE
K-RAS
MUTANT

TARGET THERAPY NELL’ADIUVANTE DELLA MAMMELLA
Trastuzumab
Smith. Lancet 2007
diminuzione del rischio di
progressione e/o morte del 34%
ISSA J. DAHABREH.
THE ONCOLOGIST 2008

Problematiche “aperte”
Associazione con chemioterapia
TARGET THERAPY DOPO PROGRESSIONE
TARGET THERAPY COME MANTENIMENTO
COMBINAZIONE DI BIOLOGICI

ITACa: emendamento (22 aprile 2009)
Kras fattore di selezione (Targeted Design)
CT +
Bevacizumab
PD
Stato di Kras
Se Kras WT: R
CT*
CT* +
Cetuximab
Rando
m
Kras fattore di stratificazione
Se Kras mutato:
CT*
CT
PD
Se Kras WT:
R
CT* +
Bevacizumab
CT* +
Bevacizuma+
Cetuximab
Se Kras mutato: CT* +
Bevacizumab
CT= FOLFIRI o FOLFOX4 a discrezione del clinico
CT*= CT non somministrata in I linea

Completely
resected stage III
colon cancer
A true story: PETACC8
Randomize
Folfox 4
Folfox 4 +
Cetuximab
Original design (Aug 2005): N=2000 pts randomized to detect
HR=0.77 (90% power, 2-sided 5%) Exploratory tests in subgroups
defined by EGFR status
Jul 2007: addition of exploratory interaction tests K-RAS status
Aug 2008: prospective K-RAS testing added. Primary objective shifted
to a test in the K-RAS wild type subgroup: Analysis of the whole group
as a secondary objective. Sample size increased to have 1400 K-RAS
wild type pts
Jul 2009: study amended to stop recruitment of K-RAS mutated pts in
the study

Problematiche “aperte”
ASSOCIAZIONE CON CHEMIOTRAPIA
Target Therapy dopo Progressione di malattia
TARGET THERAPY COME MANTENIMENTO
COMBINAZIONE DI BIOLOGICI

CARCINOMA DEL COLON: BEVACIZUMAB DOPO PROGRESSIONE
A.Grothey, et al. JCO 2008
BRiTE TRIAL
Post-progression Avastin:
HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57)
p

Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF
inhibition. Michael R. Mancuso

CARCINOMA DELLA MAMMELLA: TRASTUZUMAB DOPO PROGRESSIONE
Gunter von Minckwitz, JCO 2009
PFS p=0,03
OS p=0,25

Problematiche “aperte”
ASSOCIAZIONE CON CHEMIOTERAPIA
TARGET THERAPY DOPO PROGRESSIONE
Target Therapy come mantenimento
COMBINAZIONE DI BIOLOGICI

Tabernero J, et al. ASCO 2010. Abstract 3501.
Patients with
previously
untreated mCRC
(N = 480)
Induction
Therapy
XELOX +
Bevacizumab
6 cycles
XELOX + Bevacizumab
(n = 239)
Bevacizumab
(n = 241)
Disease
progression,
severe toxicity,
or consent
withdrawal
Outcome
Bevacizumab
(n = 241)
XELOX/
Bevacizumab
(n = 239)
HR
(95% CI)
Median PFS,* mos 9.7 10.4 1.11
(0.89-1.37)
Median OS,* mos 21.7 23.4 1.04
(0.81-1.32)
Confirmed objective
response, %
OR
(95% CI)
49 46 -- 0.89
(0.62-1.27)
--
--

Trial
SATURN [1,2]
ATLAS [3,4]
Treatment
Comparison
Erlotinib vs
placebo
Bev + erlotinib
vs bev +
placebo
IFCT-GFPC Erlotinib vs
0502 [5] observation
EORTC Gefitinib vs
08021 [6] observation
N PFS OS
1949
1160
834
173
HR
(95% CI)
0.71
(0.62-0.82)
0.72
(0.59-0.88)
0.82
(0.73-0.93)
0.61
(0.45-0.83)
P Value
< .0001
.0012
.002
.0015
HR
(95% CI)
0.81
(0.70-0.95)
0.92
(0.70-1.21)
0.91
(0.80-1.04)
0.83
(0.60-1.15)
P
Value
.009
.5604
NS
.20
1. Cappuzzo F, et al. ASCO 2009. Abstract 8001. 2. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529. 3. Miller VA, et al.
ASCO 2009. Abstract LBA8002. 4. Kabbinavar FF, et al. ASCO 2010. Abstract 7526. 5. Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract
7507. 6. Gaafar RM, et al. ASCO 2010. Abstract 7518.

Problematiche “aperte”
ASSOCIAZIONE CON CHEMIOTRAPIA
TARGET THERAPY DOPO PROGRESSIONE
TARGET THERAPY COME MANTENIMENTO
Combinazione di Biologici

Jolien Tol. NEJM 2009

J. O'Shaughnessy
ASCO 2008
Kimberly L.
JCO 2010

WILD-TYPE BRAF IS REQUIRED
FOR RESPONSE TO
PANITUMUMAB OR CETUXIMAB
IN METASTATIC COLORECTAL
CANCER
wild-type KRAS patients
entire cohort of patients
Di Nicolantonio F. J Clin Oncol 2008

FARMACI BEN TOLLERATI
MA…………..

Nuove tossicità
CHEMIOTERAPIA
Farmaci che interagiscono con la
sintesi del DNA e distruggono le
cellule attivamente proliferanti
(citotossici)
TERAPIE BIOLOGICHE
Farmaci che interferiscono con
specifici processi metabolici
(prevalentemente citostatici)
gli effetti collaterali sono prevalentemente
correlati alla distruzione di cellule
normali in attiva replicazione
(epiteliali, ematopoietiche, ecc.)
Questi processi metabolici sono anche
coinvolti in importanti funzioni
fisiologiche (pressione sanguigna,
guarigione delle ferite, ecc.)

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
EVENTI TROMBOTICI: RR
AUMENTATO DEL 38%

Description
of severe
cases
Acne-like rash
Pruritus
Post inflammatory effects
Dry skin
Fissura
Paronychia
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Topical antiacne
creams (drying effect)
± tetracyclines
± antihistamines
Therapy Suggestions
Pulse dye
laser
Emollients
Hydrocolloid
dressing or
propylene
glycol ±
acetylsalicyl
Antiseptic
soaks, silver
nitrate
(pyogenic
granuloma)
Segaert S, et al. Ann Oncol. 2005;16:1425-1433.

1.0
0.9
Grade 2-4
Grade 1
0.8
Survival Probability
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Hazard ratio=0.61 a
(95% CI: 0.40, 0.95)
P =.0278
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Months from Randomization

5
4
3
Arm 2: AC→PTX + trastuzumab
n=947, 35 CHF, no cardiac deaths
3.8%
%
2
1
Arm 1: AC→PTX
n=898, 6 CHFs,
1 cardiac death
0
0.9%
0 1 2 3 4 5
Years Post Day 1 Cycle 5
Rastogi, et al. ASCO 2007. LBA513.
CCO/SABCS 2007

Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer
patients:A meta-analysis
Tao Chen 2010

‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗
Edward TH Yeh et al, J Am Coll Cardiol 2009;53:2231-47

CA MAMMARIO
TERAPIA ADIUVANTE
REGIME
CMF CLASSICO 137
ANTRACICLINE 2250
(FEC100)
TAXANI 6013
(TAC)
COSTO*
CA COLON-RETTO
MALATTIA
METASTATICA
REGIME SPESA (€)*
DE GRAMONT 723
FOLFIRI 3050
FOLFOX4 6870
FOLFIRI + BEVA 16300
IRI + CETUXIMAB 23063
HERCEPTIN 29850
(1 ANNO)
*COSTO FARMACI S.C. 1.70, 6 CICLI

SSN
ONCOLOGIA
Accesso
Appropriatezza
Ricerca
Sostenibilità

New
anticancer
drugs
First therapeutic
cycle
Criticità:
•Predittività della risposta clinica scarsa e
imprevedibile
•Processi registrativi molto rapidi (FDA-EMEA)
•Costi elevati
•Domanda elevata
Evaluation of
response
Responders
Non Responders
Entire drug
treatment in
charge of NHS
Drug treatment
in charge of
drug
manifacturer
Risk Sharing – Payment by results

AUDIT: il processo di audit clinico è una metodologia
di valutazione che permette, attraverso l’impiego di
criteri espliciti, di confrontare processi e/o esiti della
pratica clinica a degli standard riconosciuti, con
l’obiettivo di migliorare la qualità delle cure.
Mancey-Jones health Policy Plan 1997
NOVEMBRE 2010 ATTIVAZIONE DELLO STUDIO IRST