Terapia innovativa: oltre il PEB? Relatore: Dr ... - Oncologia Rimini

I TUMORI DEL TESTICOLO – una neoplasia guaribile Rimini10 Aprile 2010
Terapia innovativa:
oltre il PEB
Ugo De Giorgi
Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST), Meldola

Classificazione per il trattamento chemioterapico di prima linea
IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)
Non-seminoma
Buona Prognosi
Seminoma
T. primitivo gonadico o retroperitoneale e
Assenza metastasi viscerali extrapolmonari e
AFP

Sopravvivenza. Nuove stime aggiornate!
Van Dijk et al - EJC 2006
IGCCCG 1975-1990 10 Studi 1989-2001
Non-seminoma
Buona Prognosi
5-y OS: 92%
Non-seminoma
Buona prognosi
5-y OS: 94%
+ 2%
Non-seminoma
Prognosi Intermedia
5-y OS: 80%
Non-seminoma
Prognosi Intermedia
5-y OS: 83%
+ 3%
Non-seminoma
Cattiva prognosi
5-y OS: 48%
Non-seminoma
Cattiva prognosi
5-y OS: 71%
+ 23%!

Sopravvivenza. Nuove stime aggiornate!
Van Dijk et al - EJC 2006
Miglioramento dei risultati nei pazienti con
cattiva prognosi verosimile espressione di:
1. Migliori strategie terapeutiche (mantenimento
corretta dose-intensity - utilizzo di fattori di crescita
G-CSF)
2. Maggior esperienza dei medici nel trattamento dei
tumori germinali, in particolare nei cattiva prognosi
(corretto numero di cicli, chirurgia del residuo, ecc)

Trattamento di prima linea
Conclusione
Buona prognosi: PEB x3
Prognosi intermedia e sfavorevole: PEB x 4
PEI x 4 alternativa per pz con problemi respiratori o atleti

Trattamento di prima linea
Residuo di malattia
Il residuo di malattia deve essere sempre operato
In caso di residuo (marker neg) non operabile radicalmente
- Follow-up serrato e seconda linea a eventuale progressione
- NO 5° e/o 6° ciclo di PEB o PE!!
- NO intensificazione/consolidamento con chemio alte dosi!!

Trattamento di prima linea - Residuo di malattia
In caso di cellule vitali nel residuo di malattia
Conclusion: In patients with post-chemotherapy viable NSGCT, a complete resection
of residual masses should be rigorously pursued. These data validate the sCR1
prognostic index. Given their excellent outcome, patients in the favorable group (good
risk, complete resection, VMC

NJ van As, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the
follow-up of testicular cancer. Br J Cancer 2008 98: 1894–1902

Trattamento di seconda linea
Circa il 30-40% dei GCT avanzati, non vengono
curati con chemioterapia di prima linea…….
….ma di questi circa il 50% dei seminomi e il
25-45% dei nonseminomi vengono curati con
chemioterapie di seconda linea

Trattamento di seconda linea
- VeIP (cisplatin, ifosfamide, vinblastina)
Loehrer PJ & Einhorn LH. J Clin Oncol. 1998.
- VIP (o PEI) (cisplatin, ifosfamide, etoposide)
Harstrick A & Schmoll HJ. J Clin Oncol. 1991.
Pizzocaro G & Salvioni R. Ann Oncol. 1992.
Sopravvivenza disease-free a 4-5 anni: 25-42%
TIP (cisplatin, ifosfamide, paclitaxel) con G-CSF
Kondagunta V & Motzer R. J Clin Oncol. 2005.
Sopravvivenza disease-free a 2 anni: 65%!!!
…ma pazienti selezionati

Outcomes with second-line salvage therapy for recurrent germ cell tumors
+G-CSF
Sonpavde, G. et al. Oncologist 2007;12:51-61

Pazienti trattati in seconda linea
IT-94 Study - Sopravvivenza libera da malattia
(Pico, Rosti et al – Ann Oncol 2006)
1
4PEI 3PEI+PEC
.8
PROBABILITY
.6
.4
.2
0
0 1 2 3 4 5 6
YEARS

Pazienti trattati in
seconda linea
Ruolo della
chemioterapia
alte dosi (HDCT)
Lorch A et al – Randomized
study of Single vs Sequential
HDCT – JCO 2007

Prognosi alla ricaduta/progressione dopo 1a linea
Si tratta di una popolazione di pazienti poco
numerosa e altamente eterogenea.
La maggior parte di questi pazienti viene trattata
con chemioterapia di salvataggio seguita da
chirurgia del residuo, se necessario
I fattori prognostici possono avere un elevato
impatto sui risultati del trattamento.

Prognosi alla ricaduta/progressione dopo 1a linea
- Fattori prognostici sfavorevoli sono: risposta incompleta a chemio 1°
linea, elevato livello dei marcatori e/o della massa tumorale, presenza
metastasi viscerali, primitività del mediastino, ricadute tardive.
- Esistono diversi score prognostici (Fossa et al, Motzer et al, etc), ma non
c’è un consenso unanime…
Novità:
Classificazione per il trattamento chemioterapico di seconda-linea
IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
METHODS:
Between 09/2007 and 12/2008 data on 1984 pts with rr-GCT were collected
from 38 centers/groups worldwide (participating centers see below).
Inclusion criteria were as follows
> germ cell tumor defined either by histology and/or by markers
> first-line chemotherapy after January 01,1990
> at least three cycles of cisplatin-based first-line chemotherapy
> unequivocal relapse or progression after first-line chemotherapy
> no previous salvage chemotherapy
> first-salvage chemotherapy with either conventional-dose
cisplatin-based treatment or with any high-dose regimen

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
38 centers/groups worldwide (participating centers see below)
Tra i quali:
Einhorn (Indiana, USA);
Bosl, Motzer (New York, USA);
Fizazi (Paris Villejuif, France);
Droz (Lyon, France);
Germa-Lluch for the Spanish Germ-Cell Cancer Group (Barcelona, Spain);
Kollmannsberger (Vancouver, Canada);
Fossa (Oslo, Norway);
Rodenhuis (Amsterdam, Netherlands);
Bokemeyer (Hamburg, Germany);
Nichols (Portland, USA);
DeSantis, (Vienna, Austria);
………….
(Italia con IGG partecipa!)

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
Italian Germ cell cancer Group (IGG), centri che hanno partecipato:
- Istituto Nazionale Tumori – Milano (Roberto Salvioni, Nicola Nicolai, Andrea Necchi)
- Ospedale S.M.Croci - Ravenna (Giorgio Papiani, Giovanni Rosti)
- Ospedale S.Giuseppe - Milano (Giorgio Pizzocaro)
- Ospedale Universitario - Verona (Teodoro Sava)
- Ospedale S.Carlo - Milano (Lucilla Tedeschi)
- Istituto Humanitas - Milano (Matteo Simonelli, Paolo Zucali)
- Casa Sollievo della Sofferenza - S.Giovanni Rotondo (Franco Morelli)
- Ospedale Universitario - Padova (Umberto Basso)
- Ospedale Niguarda - Milano (Paolo Pedrazzoli, Ilaria Schiavetto)
- Istituto Tumori - Candiolo (Cinzia Ortega e Roberto Vormola)
- Ospedale Civile - Brescia (Francesca Valcamonico)
- Ospedali Riuniti - Bergamo (Caterina Messina)
- Ospedale Civile - Pordenone (Giovanni Lo Re-Salvatore Tumulo)
- CRO - Aviano (Massimiliano Berretta)
- Ospedale Civile - Catania (Giuseppe Banna)
- Ospedale Ca’Foncello - Treviso (Giovanni Rosti)
- Ospedale S.Martino - Genova (Giuseppe Fornarini)
- Ospedale Civile - Grosseto (Aldo Chioni)
- Ospedale Civile - Vicenza (Rocco De Vivo)
- Ospedale Fazzi - Lecce (Ugo De Giorgi)
- Centro Oncologico - Rionero in Vulture (Michele Aieta)

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
Multivariate analysis
Hazard Ratio
95% CI
p
Primary site
Gonadal
Retroperitoneal
Mediastinal
1
1.35
2.99
[0.95; 1.93]
[2.05; 4.36]
< 0.0001
Response first-line
CR / PRm-
PRm+ / SD
PD
1
1.22
1.60
[0.96; 1.55]
[1.10; 2.31]
0.0346
Prog.-free interval (PFI)
>3 months
≤ 3 months
1
1.24
[1.01; 1.52]
0.0391
AFP at salvage
Normal
≤ 1000
> 1000
1
1.26
2.04
[1.03; 1.53]
[1.52; 2.73]
< 0.0001
HCG at salvage
≤ 1000 or normal
> 1000
1
1.55
[1.23; 1.95]
< 0.0001
Liver, bone, brain salvage (LBB)
No
Yes
1
1.21
[1.00; 1.46]
0.0474

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
Prognostic model
Variable
Points
0
1
2
3
Primary site
Gonadal
Retroperitoneal
Mediastinal
Response first-line
CR/PRm-
PRm+/SD
PD
PFI
> 3 months
≤ 3 months
AFP at salvage
Normal

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
1.00
Progression-Free Survival
Probability
0.75
0.50
0.25
0.00
Very low (score -1)
Low (score 0)
Intemrediate (score 1 or 2)
High (score 3 or 4)
Very high (score >5)
Number at risk
Very Low
Low
Intermediate
High
Very High
0 1 2 3 4
Years
76 54 47 37 0
257 156 124 102 85
646 309 244 200 164
351 94 80 58 45
105 14 10 8 0
V Low Low Interm. High V High
Conclusion
Prognostic variables significantly influence PFS of rr-GCP and
can predict the risk of progression after salvage treatment.

Prognostic factors in relapsed or refractory germ-cell tumors
ASCO 2009 - Abstr # 5030
A. Lorch, J. Beyer , C. Mollevi, M. Guerra, A. Kramar for the International Group on
Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ-Cell Tumors
VALUTAZIONI IN CORSO:
Chemotherapy
Conventional vs
HDCT
Number of HD cycles (N=821)
Single vs
Sequential
Only Conventional regimens
(N=773)
TIP vs
Other combination

Cisplatino-refrattari
Definizione:
Pazienti in progressione dopo/durante precedente
chemioterapia contenente cisplatino o ricaduti dopo
chemioterapia ad alte dosi (o dopo terapia di II linea)
Long-term survival con schemi convenzionali:
< 5% (!)

Outcomes with third-line salvage therapy and beyond for germ cell tumors
Sonpavde, G. et al. Oncologist 2007;12:51-61

Cisplatino-refrattari - Agenti chemioterapici
Paclitaxel, Gemcitabine e Oxaliplatin
sono combinati in schemi a 2 o 3 farmaci:
•Pac-Gem (Hinton & Einhorn - JCO 2002) LT-DFS: 10%
•Gem-Oxa (Kollmannsberger et al – JCO 2004) LT-DFS: 5%
•Gem-Oxa (Pectasides et al – AnnOncol 2004) LT-DFS: 11%
•Gem-Oxa (De Giorgi et al – Eur Urol 2006) LT-DFS: 17%
•Pac-Gem-Oxa weekly (De Giorgi et al AJCO 2004) LT-DFS: 0
•Pac-Gem-Oxa (Bokemeyer C et al - AnnOncol 2008) DFS: 15%

Cisplatino-refrattari – Quali pazienti rispondono
Gem-Oxa (De Giorgi et al – Eur Urol 2006) 3/18 RC durature - LT-DFS: 17%
Trattamento primario 2-3-L Trattamento Oxa-Gem
n° Primary Risk Tratt. primario +o- chirurgia post(risp) Risp Chirurgia post Status DFS
1 Testis Poor 1-1-96 PEBx6 +RPLND incompl (cell vitali CE) !! … PR+ (sCR) RPLND (cell vitali) CR 44+
2 Mediast Poor 11-3-02Chi Med(CR) +PVBx3(PDmed10cm m-) … SD nessuna x 0
3 Testis Poor 3/99 PEBx3 + RPLND (ter imm) (PD retr+lung) … SD nessuna X 0
4 Testis Good 6/01 PEBx4 (PR-) NO RPLND (!!), ma FU !! … PD nessuna X 0
5 Retroper Poor 4/02 PEBx6 (PR-) no surgery, ma FU !! … PD nessuna X 0
6 Retroper Poor 16-6-03 PEBx4 (PR+) no surg, subito 2a lin … PD nessuna X 0
7 Retroper Poor 4/03PEBx4(PR+,B=693) no surg, ma 2PEB (PD) !! … PD nessuna X 0
8 Testis Poor 6/02 PEBx4 (CR) no RPLND (!!),ma FU … CR nessuna CR 20+
9 Testis Interm 7/01PEBx4(PR-),no surg (!!),ma 2PE(PD) !! … PD nessuna X 0
10 Retroper Poor 12/02 PEB x9 + RT (PR-), no surg(!!), ma FU !! … SD nessuna X 0
11 Testis Poor 10/04 PEB x 3 (PR+) – no chi ma 2a linea … PD nessuna X 0
12 Testis Interm 4/03 PEBx4 (PR-) no RPLND (!!), ma FU !! … PRm-(pCR) RPLND (teratoma CR 18+
13 Mediast Poor 26/05/2004 PEBx4 (PR-) no CHI (!!), ma HDC !! … PD nessuna X 0
14 Testis Poor 7-8-04 PEBx4 (PR+) … PD nessuna X 0
15 Testis Good 1-04 PEB x 4 (PD) … PD nessuna X 0
16 Testis sn Good 7-04 PEB x 3 (PR+) no chi … PD nessuna X 0
17 Testis Poor 1-7-04 PEB x 4 (PR-) no chi ma 2°linea … PD nessuna X 0
18 Testis Poor 19-4-04 PEB x 4 (PR+ afp=135) no chi ma 2°linea … PD nessuna X 0

Cisplatino-refrattari - HDCT
Schema: Upfront tandem HDCT (carboplatino ed etoposide)
Risultati: Liberi da malattia per una mediana di 4 anni:
18/40 (45%) pazienti refrattari e
22/49 (45%) pazienti trattati con HDCT da 3° linea
HDCT è un’opzione nei refrattari e/o da 3a linea!
N Engl J Med Volume 357(4):340-348 July 26, 2007

Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Einhorn LH et al. N Engl J Med 2007;357:340-348

Results of Multivariate Cox Proportional-Hazards Analysis and Prognostic Score
Einhorn LH et al. N Engl J Med 2007;357:340-348

Targeted therapies

Targeted therapies

Targeted therapies

Prospettive
Continuare a migliorare gestione clinica della prima linea rimane
fondamentale
Gruppi prognostici validati per seconda linea potrebbe consentire di
definire meglio trattamenti di seconda linea e prossimi studi clinici
La chemioterapia alte dosi è già un trattamento di riferimento per
>2 linea e in seconda linea per refrattari/cattiva prognosi.
E’ necessario migliorare la conoscenza della biologia di queste
eterogenee neoplasie.

Italian Germ cell cancer Group (IGG)
www.tumorigerminali.it
Fondato nel 2005 per migliorare lo studio e la cura dei tumori
germinali in Italia
Il gruppo conta oltre 100 iscritti, da circa 60 centri, principalmente
oncologi, urologi e radioterapisti
info@tumorigerminali.it