Ipotesi sulla schizofrenia * - ABCsalute.it

Diapositiva 1.1 Università; 23/06/2006

Eventi StressantiDivorzioiTraumi InfantiliFattori nutrizionaliAnossia Perinatale/complicanzeostetriche/ virusschizofreniaiAnche quando si eredita lavulnerabilità genetica allaschizofrenia, la probabilitàdi sviluppare la malattia èinfluenzata da fattoriambientaliStahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia• Alterato neurosviluppo(Migrazione neronale, Selezione neuronale, SinaptogenesiCircuitazione cerebrale)• Fattorineurodegenerativi(Neuroplasticità, Necrosi e apoptosi,Fattori neurotrofici)• Alterazione progressiva del neuro-sviluppo

= neuronesano= neuronedifettosoSelezione neuronale correttaSelezione neuronale sbagliataStahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Migrazione correttaMigrazione sbagliataStahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

SinaptogenesiA B CD E FKonradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001

Glutammato e sinaptogenesiSynapseformationSynapsestabilizationFormation ofneuronal circuitsA – Normal glutamatesystemB – Hypoactiveglutamate systemKonradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003

Spine dendritiche dei neuroni piramidalinella corteccia prefrontale di pazienti con schizofreniaiA 0.6(spines/μm)0.50.4A F 237 2.37 =2.52, ,p=0.09 B F 237 2.37 =6.01, ,p=0.006 C F 237 2.37 =2.70, ,p=0.08pine densityMean s0.30.20.10.0C S P C S P C S PSubject groupGlantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000

Connessione correttaStahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione sbagliataStahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000

disturbo geneticodella sinapsi?GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1Neurotransmission Plasticity SynaptogenesisCOMTCellularneuropathologyDysregulated dopaminergictransmissionCognitive and othertrait featuresPsychoticsymptomsGRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase;CHRNA7 = α7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = prolinedehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1;DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005

Espressione dei geninella schizofreniaPFC Area 9: all genes vs. changed gene groupsCy5 intensity3000010000-10 -5 -2 125Schiz zophrenic100010100100 1000 10000Control subjects30000Cy3 intensityFrankle et al., Neuron, 2003

Neuroplasticità• Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimolimodificando la forza delle connessioni sinaptiche, lacitoarchitettura, la connettività e l’attività• Include: funzione dendritica, ramificazione assonale,neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation• Mediata, in parte, dalla “cascata” di secondi messaggeriindotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori• Il cervello non è “fisso” dopo la fase di mielinizzazione che sicompleta con l’ adolescenza• Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico• Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività• La plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e lamemoria

NecrosiApoptosiAssassiniodel neuroneSuicidiodel neuroneStahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000

Schizofrenia e neurodegenerazioneA B C507.5505.02.50.0-2.5-5.0403020Frontal Lobe Tissue Change (%)Frontal Lobe CSFChange (%)250100-10-20-30Cortical Sulcal CSF Change (%)-25-40Controls -7.5Controls PatientsControls PatientsPatientsHo et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003

Fattori neurotrofici (BDNF*)• I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, laplasticità, la differenziazione,la sinaptogenesi, la connettività, il rimodellamento continuo dellesinapsi, spine, e dendriti• Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livellinella schizofrenia*Brain-derived neurotrophic factor.

Il BDNF nella corteccia prefrontalein soggetti con disturbi schizofrenicii ipg BDNF mRN NA/20μg RNA2.52.01.51.00.50N*SBONF PR ROTEIN (% Control)12010080 *6040200N SGrains/cell806040200*II III V VICortical LayerWeickert et al., Mol. Psychiatry, 2003

Neurogenesi• Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni• Si verifica nel cervello dell’adulto d lt (Eriksson 1998;Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuoveconnessioni• ↑ da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento(Gould 1999, 2000)• ↓ da stress, invecchiamento, e elevati livelli diglucocorticoidi (Gould 2000)• Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare enell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)• Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale• Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamento• Verosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)

Alterazione progressivadel neuro-sviluppo• La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazionimolteplici del neurosviluppo, di cui alcunesi verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia(neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vitaadulta (neurosviluppo tardivo)• Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio delprimo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durantei primi anni di malattia• Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono taleprogressione della malattia non è notoHo et al., 2003

Neuropatologia della schizofreniaAlterazioni macroscopiche• Dilatazione dei ventricoli cerebrali• Riduzione del volume cerebrale (ippocampo, cortecciaprefrontale, corteccia temporale superiore, talamo)• Riduzione dello spessore corticale• Riduzione della girificazione corticale• Alterazioni morfologiche dell’ippocampo• Asimmetria cerebraleTali alterazioni sono presenti:● nei pazienti al primo episodio● nei pazienti drug-naive● prima dell’esordioesordio● nei parenti sani a rischioPunti critici:● risultati spesso contraddittori● modificazioni spesso di entità modesta ed espressicome media di gruppo● aspecificitàControlloDilatazioneventricolarePazientecon schizofreniaWright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999Andreasen et al., 2001

Neuropatologia della schizofreniaAlterazioni microscopiche• Riduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFC• Riduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFC• Riduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC• Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…)• Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale)• Riduzione del numero degli oligodendrociti• Riduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti alprimo episodio o drug-naive in PFC e ippocampo• Presenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o aggregazione) nella lamina IIIdella corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale• Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFCe della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili delladisfunzione cognitivaSelemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere inalterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiticerebrali e che interessano:• l’arborizzazione denditrica• i corpi neuronali• gli assoni• i terminali sinaptici• elementi glialiEsse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cuila schizofrenia è oggi considerata una patologia sinaptica