Vitamine D

Hyperphosphatemie;
Vroegtijdig management en
behandelstrategieën ten behoeve van
patiëntenzorg
Arjan van Zuilen, MD

Waarom gekleurdpapier?
• Dit is een interactieve sessie!
• Vragen kunnen worden beantwoord d.m.v. de
juiste kleur.

Waarom maken wij ons druk over Calcium
en Fosfaat?

Waarom maken wij ons druk over Calcium
en Fosfaat?
Ontkalking van bot
(renale osteodystrofie)
Verkalking van de
leidingen (extra-ossale
verkalkingen)

Waarom maken wij ons druk over Calcium
en Fosfaat?
Ontkalking van bot
(renale osteodystrofie)
Verkalking van de
leidingen (extra-ossale
verkalkingen)

Waarom maken wij ons druk over Calcium
en Fosfaat?
Ontkalking van bot
(renale osteodystrofie)
Verkalking van de
leidingen (extra-ossale
verkalkingen)

Waarom maken wij ons druk over Calcium
en Fosfaat?
Ontkalking van bot
(renale osteodystrofie)
Verkalking van de
leidingen (extra-ossale
verkalkingen)

Verklaart dit de hoge mortaliteit?
• Wat denkt u?
Rood = Nee
Blauw = Ja
Geel = Ik weet niet

Verklaart dit de hoge mortaliteit?
1.1-1.8 mmol/L
Kalantar-Zadeh; Kidney International (2006) 70, 771–780 Historical cohort

Verklaart dit de hoge mortaliteit?
2.1-2.4 mmol/L
Kalantar-Zadeh; Kidney International (2006) 70, 771–780 Historical cohort
16-33 pmol/L

Waarom maken wij ons druk over
vitamine D?
Wat voor functies heeft Vitamine D?
Wat gebeurt er bij een tekort?

Holick, NEJM 2007
• Calcium
fosfaat
regulatie

Holick, NEJM 2007
• Nieuwe
effecten:
– Immunom
odulatie
– PTH
productie
– Renine
productie
– Insuline
productie
– Effect op
celdood.

Waarom maken wij ons druk over
vitamine D?
• Wat gebeurt er bij een tekort:
– Bewezen:
• Osteoporose en fracturen
• Spierzwakte en vallen
– Niet bewezen:
• Er zijn Vitamine D receptoren ontdekt:
– Hersenen, prostaat, colon, borst
» Beïnvloeden angiogenese (bloedvataanleg)
en apoptose (celsterfte)
» Effect op kanker??
– Pancreas
» Verhogen insuline productie
– Nier
» Verminderen Renine productie
» Lagere bloeddruk?
– Lymfocyten/ Macrofagen
» Effect op infectie
» Tuberculose!!!
» Tot nu toe alleen in het laboratorium?
• Sterfte

Waarom maken wij ons druk over
vitamine D?
• Wat gebeurt er bij een tekort:
– Bewezen:
• Osteoporose en fracturen
• Spierzwakte en vallen
– Niet bewezen:
• Er zijn Vitamine D receptoren ontdekt:
– Hersenen, prostaat, colon, borst
» Beïnvloeden angiogenese (bloedvataanleg)
en apoptose (celsterfte)
» Effect op kanker??
– Pancreas
» Verhogen insuline productie
– Nier
» Verminderen Renine productie
» Lagere bloeddruk?
– Lymfocyten/ Macrofagen
» Effect op infectie
» Tuberculose!!!
» Tot nu toe alleen in het laboratorium?

Participants with recent upper respiratory tract infection (URTI) stratified by serum 25hydroxyvitamin
D level (to convert to nanomoles per liter, multiply by 2.496) and season
Ginde, A. A. et al. Arch Intern Med 2009;169:384-390.

Associations between 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels and all-cause mortality in 13 331
participants of the Third National Health and Nutrition Examination Survey, overall and by sex
Melamed, M. L. et al. Arch Intern Med 2008;168:1629-1637.

Waarom praten doktoren altijd over
fosfaatrestrictie bij patiënten en letten ze
niet op hun eigen inname?
• Moeten artsen op hun eigen inname letten?
• Wat denkt u?
Rood = Nee
Blauw = Ja
Geel = Ik weet niet

Waarom praten doktoren altijd over
fosfaatrestrictie bij patiënten en letten ze
niet op hun eigen inname?
• Moeten artsen op hun eigen inname letten?
Dr. Jeff
Participant in: NBC's Biggest Loser 2

Waarom praten doktoren altijd over
fosfaatrestrictie bij patiënten en letten ze
niet op hun eigen inname?
• Waarom letten zij niet op hun dagelijkse
fosfaatinname?
• Of…
• Hoe werkt het calcium en fosfaat
metabolisme bij gezonde nierfunctie?

Welke factoren zijn betrokken bij
fosfaathomeostase?
• Eiwt inname
• Vitamine D
• Vitamine E
• Nierfunctie
• Schildklierfunctie
Rood = Nee
Blauw = Ja
Geel = Ik weet niet

Fosfaat metabolisme
Hruska et al; KI 2008

Hoe is dit
gereguleerd?
• Calciumspiegels
• Fosfaatspiegels
• Actief Vitamine D
• PTH

Vitamine D
• Fysiologie:
– Synthese in de huid
– Activering in lever en nier
• Functie:
– Darmen:
• stimuleert opname van:
– Calcium
– Fosfaat
– Aluminium
– Magnesium
– Nieren:
• stimuleert calcium heropname in tubuli
– Bot:
• Bouwt in calcium and fosfaat in botweefsel
– Bijschildklier:
• reguleert PTH secretie

Parathyroid hormoon (PTH)
• Hormoon geproduceerd in de bijschildklier

Parathyroid hormoon (PTH)
• Functie:
– Belangrijkste regulator van calciumconcentratie in
bloed.
• Laag calcium stimuleert PTH secretie.
• Hoog PTH => stijging van serum calcium:
– Lage calcium excretie door de nier
– Calcium vrijgemaakt uit bot
– Toename vorming van actief vitamine D => meer
reabsorptie van calcium via de darm
– Stimuleert fosfaat excretie door nier
– Stimuleert botmetabolisme

Fosfaat
• Hoog fosfaat stimuleert PTH afgifte
• Dus een toename van de fosfaat excretie door de
nier (en andere PTH effecten).
• Geeft als resultaat: gezonder artsen ondanks
ongelimiteerde fosfaat inname.

Waarom hebben nierpatiënten een fosfaat
restrictie nodig?
• Wat gaat fout:
– Vitamine D
activering
– Fosfaat excretie
• Effecten?

Waarom hebben nierpatiënten een fosfaat
restrictie nodig?
• Wat gaat fout:
– Vitamine D
activering
– Fosfaat excretie
• Effecten?
Low Ca +

Phosphate and PTH
• Phosphate stimulates PTH release
• Thus increasing renal phosphate excretion (and
other PTH effects)
• In case of reduced kidney function phosphate
excretion can not be increased by further higher
PTH levels
• Thus starting a cycle
Impaired Phosphate excretion
Increased Phosphate release from bone
Phosphate↑
PTH↑

From high phosphate and calcium to
calcification
• Originally tought to be passive process
• Now:
– Dysregulation of all sorts of metabolites
by kidney
damage
– Combined with
high phosphate
and high calcium
– Leads to active
extra-osseous
bone formation

FGF-23
• Phosphatonine
• Gemaakt in nier
– Vit D omlaag
– Fosfaturie

FGF-23
• Wat gebeurt er bij dialyse:
Guttierez et al. NEJM 2008

FGF-23
• Wat gebeurt er bij dialyse:
Guttierez et al. NEJM 2008

FGF-23
• Wat gebeurt er bij dialyse:
Verklaringen:
•Vaatschade door FGF-23
• Maat voor langdurige fosfaat-blootstelling.
Consequentie:
•Patiënten met hoog FGF-23 maar laag fosfaat, fosfaat beperken?
Guttierez et al. NEJM 2008

Bij welke mate van nierschade treden er
veranderingen op in de Vit D, fosfaat en PTH
spiegels?
•Creatinine klaring Green
•Creatinine klaring Red
•Creatinine klaring Blue
•Weet niet => Yellow

Bij welke mate van nierschade treden er
veranderingen op in de Vit D, fosfaat en PTH
spiegels?
Moranne, JASN 2009
Levin, KI 2007

Tussentijdse samenvatting
• In gezonde individuen:
– PTH en vitamine D reguleren serum calcium en fosfaat
• In CKD patienten:
– Verminderde mogelijkheid om fosfaat via urine uit te
scheiden en lage actief vitamine D spiegels
veroorzaken:
• Hoog fosfaat, hoog of laag calcium
• Hoog PTH
• Vasculaire calcificaties
• Toename bot demineralisatie
• Toename mortaliteit
– Begint vroeg in CKD en verergert met het
achteruitgaan van de nierfunctie.

En dan nu het echte werk….
• Hoe verbeteren we fosfaatspiegels?
• Wat zijn de doelstellingen?
• Welke methoden?
• Welke medicatie?

Casus
• Vrouw, 69 jaar
• Geschiedenis: DMII, hemodialysis sinds 3
maanden
• Lab:
– Creat 870 mcmol/l (9.8 mg/dl)
• Question
– Wat gaan we meten/bepalen?
Vitamin D => Red
PTH => Green
Phosphate => Blue
Calcium => Yellow
More colors can be held up at once!

Wat doen we met vitamine D?
• We meten het niet,
• Maar we doen er wel wat mee!

Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
– Verbetert niet actief vitamine D het PTH?

Doel 1: Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
– Verbetert niet actief vitamine D
het PTH?
• Placebo studie vit D3+Ca bij
CKD 3-4 (n=610)
– Verbetert niet actief vitamine D
de prognose?
Kooienga et al. AJKD 2009

Doel 1: Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
– Verbetert niet actief vitamine D
het PTH?
• Placebo studie vit D3+Ca bij
CKD 3-4 (n=610)
– Verbetert niet actief vitamine D
de prognose?
Kooienga et al. AJKD 2009

Doel 1: Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
• Verbetert actief vitamine D de prognose?

Figure 1. Cumulative incidence of mortality and mortality plus dialysis among the study cohort
Pre-Dialyse patiënten
Shoben, A. B. et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:1613-1619

Dialyse patiënten
Naves-Diaz et al. KI 2008
•22.000 zuid- en
midden-
Amerikaanse dialyse
patiënten
•Mean follow-up 16
maanden

Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
• Verbetert actief vitamine D de prognose?
• Heeft een combinatie van niet actief en actief
vitamine D een meerwaarde?

Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
• Verbetert actief vitamine D de prognose?
• Heeft een combinatie van niet actief en actief
vitamine D een meerwaarde?

Vitamine D welke middelen
• Niet actief
• Actief
– In Nederland veel gebruikt:
• 1-OH-VitD (alfacalcidol/etalpha/calcijex)
• 1,25 OH-VitD (calcitriol/rocaltrol)
• 19-nor-1-alpha,25-dihydroxyvitamine D2 (paricalcitol/ zemplar)
• Wat gebruik je nu?
– Niet- actief of Actief
– Zemplar of Etalpha?

Waarom Zemplar?
• Intraveneus synthetisch vitamine D-analoog.
– In Nederland (bijna) alleen nog als i.v. toediening
– Internationaal ook oraal.
• Verondersteld effect:
– Minder hypercalcemie
– Cardiovasculair beter
• Is er meerwaarde?

Retrospectieve
analyse
Toont:
•patienten op zemplar
overleven beter
•Bij switch naar calcitriol
neemt de survival af.
Teng et al. N Eng J Med 2003; 349: 446-56

Paricalcitol vs. Calcitriol
• 263 hemodialyse patiënten
• primaire eindpunten:
– reduceer plasma PTH tot 50% van de baseline.
• Secondaire eindpunten:
– hypercalcemie
– verhoogd Ca x P product
• Resultaten:
– Geen lager pth
– Geen beter Ca X P product
– Geeft minder hypercalcemische episodes dan
calcitriol
Sprague et al. Kidney Int 2003; 63: 1483-90

Vitamine D welke middelen
• Niet actief
• Actief
– In Nederland veel gebruikt:
• 1-OH-VitD (alfacalcidol/etalpha/calcijex)
• 1,25 OH-VitD (calcitriol/rocaltrol)
• 19-nor-1-alpha,25-dihydroxyvitamine D2 (paricalcitol/ zemplar)
• Wat gebruik je nu?
– Niet- actief of Actief
– Zemplar of Etalpha?
Beide beslissingen zijn een kwestie van
geloof
Goed bewijs voor of tegen ontbreekt

Vitamine D suppletie
• Actief of niet actief?
• Verbetert actief vitamine D de prognose?
• Heeft een combinatie van niet actief en actief
vitamine D een meerwaarde?
Persoonlijke mening:
• Moet je vitamine D dan bij iedereen gaan
de behandeling.
meten?
Kosten van de bepaling wegen niet op tegen de kosten van
Bij lage doseringen zijn er geen „grote bijwerkingen‟
Wordt ook niet geadviseerd in de Nederlandse Richtlijn
Dus alleen zinvol als:
-je actief en niet actief vitamine D wil gaan combineren
-Onbegrepen hypocalcemiën houdt onder suppletie

Casus
• Vrouw 69 jaar
• Geschiedenis: DMII, hemodialyse sinds 3 maanden
• Fosfaat, Calcium en PTH zijn bepaald
• Lab:
– Creat 870 mcmol/l (9.8 mg/dl)
– Fosfaat 2.2 mmol/l (6.8 mg/dl)
• Vraag
– Is Fosfaatwaarde goed? Wat zijn de “target” waarden?
Ja, het moet onder 2.4(7.4) => Red
Nee te hoog, moet onder 1.8(5.5) => Green
Nee te hoog, moet 1.5(4.6) => Blue
Weet niet => Yellow

2005: K/DOQI Targets voor Dialyse patiënten
Biochemical
Parameter
Serum Phosphate
Serum Calcium
Plasma iPTH
2009: KDIGO
Target Level
1.1–1.8 mmol/L
2.1–2.4 mmol/L
16–33 pmol/L
• Phosphate: lower elevated levels toward the normal
range
• Calcium: maintain in the normal range
• iPTH: maintain in the range of approximately two to nine times
the upper normal limit for the assay

Fosfaat management
• Dialyse (wordt niet besproken)
• Restrictie van fosfaat in voeding
• Medische interventie

Welke voedingsmiddelen bevatten fosfaat?
• Alle eiwithoudende voedingsmiddelen
– Melkproducten
– Cola!!
– Pudding, instant desserts
– Vlees
– Conserveringsmiddelen

What food products contain
phosphate?
• Everything containing protein
– Dairy
– Cola!!
– Porridge, instant desserts
– Meat
Educatie is belangrijk!
– Conservatives

Educatie op een duidelijke manier!

Fosfaat management
• Dialyse (will not be discussed)
• Restrictie van fosfaat in voeding
• Medische interventie

Welke fosfaatbinders worden er
voornamelijk gebruik op jullie afdeling??
Meer kleuren kunnen tegelijk opgehouden worden!
Lanthanum
Sevelamer
Aluminium
Calcium

Aluminum hydroxide
• Voordelen:
– Sterkste fosfaatbinder
– Over het algemeen goed verdragen
• Nadelen:
– Toxiciteit
• Osteomalacie (adynamic bone disease)
– Interfereert met botvorming
– Veroorzaakt een “low-turnover” stadium in bot.
• ESA- resistente anemie
• Dialyse encephalopathie (dementia)
• Myopathie

Calciumhoudende P-binders
• Voordelen
– Redelijk effectief
– 2 varianten:
• Calcium carbonaat
• Calcium acetaat
– Calcium gedeeltelijk geabsorbeerd in de darm:
• Nadelen
• Hypercalcemie → onderdrukt PTH
– Moet echt tijdens de maaltijden worden ingenomen
– Calcium carbonaat is minder effectief in patiënten die
maagzuurremmende middelen gebruiken
– Calcium gedeeltelijk geabsorbeerd in de darm:
• Calcium x fosfaatproduct stijgt => calcificaties?

Calciumvrij: voordelig?
• Verlaagt serum calcium
• Minder hypercalcemische episodes
• Meer ruimte voor vitamine D gebruik
• Leidt dit ook tot minder vasculaire
calcificaties?
Red = Nee
Blue = Ja
Yellow = Weet niet

Het lijkt er op !
• Coronare arteriele calcificaties:
– Minder calcificaties met Sevelamer vs. Calcium
• Treat-to-goal study 1
• Renagel in nieuwe dialyse patiënten studie 2
• 2 jaar follow-up van calcium vs. sevelamer 3
– Vergelijkbare veranderingen in calcificaties
• Calcium acetaat Renagel evaluatie-2 4
• Calcificatie van de aorta:
– Minder calcificaties met Sevelamer vs. Calcium
• 2 jaar follow-up van calcium vs. sevelamer 3
• Abdominale CT na 6 maanden 5
• NB alle studies zijn uitgevoerd met Sevelamer
1: Chertow et al. Kidney Int 2002
2: Block et al. Kidney Int 2005
3: Asmus et al. NDT 2005
4: Qunibi et al. Am J Kidney Dis 2008
5: Takei et al. Nephron Clin Pract 2008

Vertaald zich dat in een betere
overleving?
Red = Nee
Blue = Ja
Yellow = Weet niet

Vertaald zich dat in een betere
overleving?
Dat is nog niet
duidelijk!

Sevelamer hydrochloride (Renagel)
• Voordelen:
– Sevelamer heeft positief effect op lipide profiel
– Bevat geen calcium
– Remt de progressie van of calcificatie
• Nadelen:
– Veel tabletten
– Misselijkheid/ diarree/ obstipatie
– Soms lagere calcium spiegels en acidose

Sevelamer carbonaat (Renvela)
• Voordelen zijn vergelijkbaar met sevelamer
hydrochloride:
– Ook de indicatie voor CKD patiënten
NIET aan de dialyse
– Minder acidose
– Minder maag/darm klachten (1 studie)
– Sachets met poeder 2.4 gram / sachet
• Nadelen:
– Nieuw
– Nog niet overal beschikbaar
– Per land verschillende vergoedingssystemen

Lanthanum carbonaat
• Voordelen
– Calciumvrij
– Minder pillen
• Belangrijke zorgen:
– Stapeling in bot en hersenen lijkt zeldzaam
– Systemische fibrose van de nier zoals met gadolinium lijkt
onwaarschijnlijk
• Nadelen
– Bovenbuik klachten (misselijkheid, braken, diaree)
– Weinig gegevens over langdurig gebruik
• Geen prospectieve studies op eindpunten

Casus
• Vrouw 69 jaar
• Geschiedenis: DMII, hemodialyse sinds 3
maanden
• Fosfaat, Calcium en PTH zijn bepaald
• Lab:
– Creat 870 mcmol/l (9.8 mg/dl)
– Fosfaat 2.2 mmol/l (6.8 mg/dl)
• Vraag
– Hoe behandelt men hyperfosfatemie?
• Opleiding
• Verbeteren dialyse effectiviteit
• Fosfaatbinders

Welke fosfaatbinder zou jij kiezen?
Meer kleuren kunnen tegelijk opgehouden worden!
Lanthanum
Sevelamer
Aluminium
Calcium

Fosfaat zelfmanagement start bij de lunch
En calorie management ook!

Cinacalcet (Mimpara)
• Dit is een calcimimeticum
• Bezet calciumreceptor in bijschildklier
• Calcimimetica verhogen gevoeligheid voor
calcium
• Verminderen productie PTH
• Werkt binnen paar uur

Cinacalcet en PTH
Moe et al. NDT 2005; 20: 2186-93

Mean reduction from baseline (%)
Wat doet Cinacalcet nog meer behalve PTH
verlagen?
0
10
20
30
40
50
iPTH Ca x P P Ca
48%
17%
de Francisco ALM et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:461A(SA-PO742)
10%
8%

Cinacalcet: voordelen
• Bewezen:
– Lager PTH
– Lager Calcium
– Beetje lager fosfaat
– Vaker bereiken van de behandeldoelen als met
andere middelen niet werkt (OPTIMA 1 )
• Vermoed:
– Minder vaatcalcificaties in ratten
– Lagere mortaliteit: trial gestart (EVOLVE 2 )
1:Messa et al. CJASN 2008
2: Chertow et al. CJASN 2007

Cinacalcet: nadelen
• Belangrijkste bijwerking:
– hypocalcemie
• Treed zeer snel op
• Kan symptomatisch zijn (hartritme)
• Vereist aanpassing dieet/medicatie
• Overige bijwerkingen:
– misselijkheid en braken ( 10-15 %), vooral in het begin,
soms dosisafhankelijk
– “adynamisch bot”
– lange termijn?
• Neemt de rol van bijschildklier chirurgie
– Kosteneffectiviteit?

Samenvatting
• In CKD patiënten:
– Geen mogelijkheid om fosfaat uit te scheiden via urine en
low spiegels van actief vitamine D veroorzaakt:
• Laag actief vitamine D => mortaliteit
• Hoog fosfaat => calcificaties => mortaliteit
• Hoog pth => mortaliteit?
– Begint vroeg in CKD en verergert met het achteruitgaan van
de nierfunctie.
• Medische behandeling:
– Verschillende mogelijkheden
• Fosfaat zelfmanagement:
– Constant educatie en motivatie
– Wordt besproken in de volgende sessie