Faglig rapport 2004 - Helse Vest

Forskningsprosjekt 911047:Hode/halskreft: Forsvar og behandlingProsjektansvarlig: Hans Jørgen Aarstad (hjaa@helse-bergen.no), Helse BergenHode/hals kreft: Forsvar og behandlingVi arbeider med studier omkring hode/hals kreft og immunsystemets funksjon. Vi har vistat det naturlige immunsystems funksjon hos hode/hals kreftpasienter er avhengig avtilstedeværelse av kreftsykdom, sykdomsutbredelse og spesielt prognose. Mononucleærefagocytter (monocytter og markofager) har spesifikk interaksjon mot tumorceller somhovedsakelig ser ut til å stimulere til vekst, men slike celler kan sannsynlig også drepetumorceller ved medikamentell stimulerende behandling.Gruppen har over mange år arbeidet med betydningen av det naturlige immunsystem vedkreftsykdom. Vi har tidligere funnet en generelt endret funksjon hos T lymfocytter og monocytterhentet fra perifert blod hos hode/hals kreftpasienter sammenlignet med kontroller. Pasienter medbegrenset sykdom hadde høyere in vitro T lymfocytt funksjon enn pasienter med avansert sykdom. Iløpet av det siste året har vi funnet at tegn til aktivering av T lymfocytter hentet fra perifert blod hoskreftpasienter indikerer dårlig prognose. Det samme gjelder hvis monocytter i hentet fra perifert blodhar høy aktiverbarhet in vitro målt ved Interleukin (IL)-6 sekresjon.For å studere spredning av hode/hals kreft har vi fremstilt spheroider med celler fra enten svulstveveller godartet kontrollvev som vi så har ko-kultivert (dyrket) med pasientens egne (autologe)monocytter. Det ser ut til at autologe monocytter aktiveres in vitro av spheroider. Aktiveringen gir IL-6og Monocyte Chemoattractant Protein (MCP)-1 produksjon. Samme cytokiner produserer også frasvulstvevet. Her har vi nylig vist at denne sekresjonen hovedsakelig kommer fra tumor assosiertemakrofager, og ikke tumorceller som det vanligvis hevdes.Receptorer på monocyttoverflaten ved tumorkontakt er blant annet 1 integrin, lectin og mannosereceptor.Vi har nylig vist at viktige intracellulær overføring skjer via Syk og Mek veiene. Dette kanåpne nye veier for medikamentell behandling av kreftsykdom. Vi har også vist at det i ko-kultursystemet sekreres både Epidermal Growth Factor (EGF) og Transforming Growth Factor (TGF)- sombegge virker hemmende på ko-kultur responsen. Dette er interessant fordi medikamentell hemmingav EGF receptor hos hode/hals kreftpasienter bedrer prognosen.Vi arbeider også for å studere om farmaka kan brukes som behandling for hode/hals kreft ved åstimulere monocytter til å produsere tumor nekrose faktor (TNF) eller andre cytotoksiske substanserved kontakt med hode/hals tumorceller. Vi konsentrer oss om OK-432 som er en substans fremstilt avsteptococcus pyogenes, og som brukes som kreftbehandling i Japan. OK-432 stimulerer monocytterdirekte blant til sekresjon av cytotoksiske cytokiner. Ko-kultur med spheroider øker denne responsen.Vi tenker ytterligere å øke effekten ved bruk av generell stimulering via medikamentell heving avintracellulær cAMP hos monocyttene. Når vi har funnet virksomme medikamentkombinasjoner vil viteste dem på mennesker.6 forskningspublikasjoner (inkl. abstracts) er publisert i 2004:Heimdal, J.H., Aarstad, H.J., Olsnes, C., Olofsson, J."Monocytes in head and neck carcinoma"Clinical Otolaryngol vol 29 s. 465Kross, K.W., Heimdal, J.H., Olsnes, C., Olofsson, J., Aarstad, H.J."HNSCC swpheroid monokine secretion and autologous monocyte co-culture activation vs TNM stage, inflammatory stage andmacrophage density"Clinical Otolaryngology vol 29 s. 465272