Allergi i Praksis nr 1,2010 - NAAF

ogdermatittr 1ADefekter som påvirker hudens evne til å beskytte mot opptak av allergener og fungere som en barriere mot omverden,kan ha betydning for utvikling av en allergisk sykdom. Foto: Bjørn Rørslett / NN / SamfotoFigur 1BAEpidermisDermisStratum corneumStratum granulosumBSubkutisStratum spinosumFigur 1CStratum basaleCDeskvamasjonIntercellulært lipidlagStratumcorneumCorneocyttCorneodesmosomerCornified envelopeKeratohyaline kornGranulosa- Lipidlegemecellerfigur 1A) Skjematisk framstilling av hudens tre lag.B) Mikroskopisk bilde av rutinefargetsnitt fra formalinfiksert hud som viserepidermis’ fire lag. Det ses lett ødemmellom keratinocyttene (spongiose)med forlengede intercellulære «bridges».C) Skjematisk framstilling av cellulære ogekstracellulære komponenter i stratumgranulosum og stratum corneum.Kjernesallergi i prakxsis 1/2010 21

stafylokokkinfeksjoner enterotoksinspesifiktIgE som igjen bidrar til å forverrebetennelsesprosessen (1).Gjentatt betennelse i huden fører tilvevskade som fører til økt frigjøring avcellulære proteiner. Ved atopisk dermatitter det vist at immunforsvaret ogsådanner IgE mot kroppens egne proteiner– autoimmune antistoffer (1). Videre erdet vist at nivået av slike antistofferkorrelerer med sykdomsaktiviteten. Noenauto-antigener induserer Th1-responserog kan derfor være viktige pådrivere iden kroniske betennelsesfasen somdomineres av Th1-celler.Mye tyder derfor på at atopiskdermatitt er en sammensatt sykdom– med både allergisk og autoimmunpatogenese som er ytterligere komplisertav hyppige bakterielle infeksjoner.Redusert hudbarriere predisponererfor utvikling av atopisk dermatittPå bakgrunn av de resultater jeg hardiskutert i avsnittene over, er det rimeliggrunn til å anta at redusert barrierefunksjoni huden predisponerer for atopiskdermatitt. Det er flere forhold somstyrker denne antagelse. Først og fremster det en sterk assosiasjon mellomichthyosis vulgaris og atopisk dermatitt.Dernest er Nethertons syndrom – enannen hudsykdom med defekt hudbarriere– kjennetegnet ved en allergiskfenotype. Atopisk dermatitt somdebuterer i tidlig barndom, oppstår somregel i fravær av IgE-sensibilisering, menman kan ofte påvise spesifikt IgE ukereller måneder etter at de første hudlesjoneneoppstår. En sannsynlig forklaring pådette er at redusert hudbarriere økerpenetrasjonen av allergener gjennomhuden som aktiverer immunforsvaret.Denne aktiveringen fører til en Th2-dominert respons. Huddefekten kanderfor oppfattes som predisponerendefor den allergiske betennelse. Hvorfor enTh2-polarisering etableres, kan forklaresut fra flere forhold. Det er vist i en rekkestudier at et umodent immunforsvartidlig i livet lettere utvikler en Th2-respons. Dette kan delvis forklare hvorforbarn i de første leveår synes særligvulnerable for utvikling av atopiskesykdommer. En annen viktig årsaksynes å være keratinocyttenes evne tilå produsere TSLP i sykdommer medmedfødt barrieresvikt (REF). TSLP –som beskrevet over – synes å væreen «master switch» for utvikling av etallergisk reaksjonsmønster. Økt opptakav allergener gjennom huden samtidigmed lokal produksjon av TSLP, kan derforgi optimale betingelser for en uønsketsensibilisering av allergener som kommeri kontakt med huden. I eksperimentellemus med redusert hudbarriere er detfunnet høye nivåer av TSLP i serum (17).Det er derfor mulig at TSLP produsert ihuden kan ha systemiske effekter ved å«prime» dendrittiske celler til Th2-responserogså i andre organer. Dennemuligheten kan være med å forklarehvorfor atopisk dermatitt ofte er førsteskritt i den allergiske marsjen.OppsummeringDet foreligger betydelig evidens for atendringer i hudens funksjon som beskyttelsesbarrieremot ytre stimuli er avstor betydning for utvikling av atopiskdermatitt. Samtidig har kun 25–50%med atopisk dermatitt påvist mutasjoner ifilaggringenet og man har derfor per i dagikke påvist noen barrieredefekt hos defleste pasienter med atopisk dermatitt.Videre er det en rekke iktyose-sykdommer(som alle er kjennetegnet ved barrieredefekt)som ikke viser noen assosiasjon medatopiske sykdommer. Redusert barrierefunksjonsynes derfor ikke per se ådisponere for utvikling av allergi. Man kanlikevel ikke utelukke muligheten for atendret funksjon av andre proteiner ennfilaggrin og LEKT1 er involvert i patogenesenved atopisk dermatitt. I dannelsen avstratum corneum inngår et utall ulikeproteiner som alle har en viktig rolle.I tillegg er sammensetningen av lipidersom utgjør «mørtelen» mellom corneocytteneviktig for barrierefunksjonen.Den betydning huden beskaffenhethar for utvikling av atopisk dermatitt,er derfor ikke endelig avklart, men alleredemed dagens kunnskap synes det somrekonstituering av hudens barrierefunksjonbør være et sentralt terapeutisk angrepspunkt.Referanser1. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med2008; 358 (14): 1483–94.2. Illi S et al. The natural course of atopicdermatitis from birth to age 7 years andthe association with asthma. J Allergy ClinImmunol 2004; 113(5): 925–31.3. Akiyama M, Shimizu H. An update onmolecular aspects of the non-syndromicichthyoses. Exp Dermatol 2008; 17(5):373–82.4. Smith FJ et al. Loss-of-function mutationsin the gene encoding filaggrin causeichthyosis vulgaris.Nat Genet 2006; 38(3): 337–42.5. Sandilands A et al. Filaggrin in the frontline:role in skin barrier function and disease.J Cell Sci 2009; 122(Pt 9): 1285–94.6. Akiyama M. FLG mutations in ichthyosisvulgaris and atopic eczema: spectrumof mutations and population genetics.Br J Dermatol 2009.7. Fallon PG et al. A homozygous frameshiftmutation in the mouse Flg gene facilitatesenhanced percutaneous allergen priming.Nat Genet 2009; 41(5): 602–8.8. Briot A et al. Kallikrein 5 induces atopicdermatitis-like lesions through PAR2-mediated thymic stromal l ymphopoietinexpression in Netherton syndrome.J Exp Med 2009; 206(5): 1135–47.9. Kusunoki T et al. Month of birth andprevalence of atopic dermatitis inschoolchildren: dry skin in early infancy asa possible etiologic factor. J Allergy ClinImmunol 1999; 103(6): 1148–52.10. Soumelis V et al. Human epithelial cellstrigger dendritic cell mediated allergicinflammation by producing TSLP.Nat Immunol 2002; 3(7): 673–80.11. Liu YJ et al. TSLP: an epithelial cellcytokine that regulates T cell differentiationby conditioning dendritic cellmaturation. Annu Rev Immunol 2007; 25:193–219.12. Yoo J et al. Spontaneous atopicdermatitis in mice expressing an induciblethymic stromal lymphopoietin transgenespecifically in the skin. J Exp Med 2005;202(4): 541–9.13. Zhou B et al. Thymic stromal lymphopoietinas a key initiator of allergic airwayinflammation in mice. Nat Immunol 2005;6(10): 1047–53.14. Allakhverdi Z et al. Thymic stromallymphopoietin is released by humanepithelial cells in response to microbes,trauma, or inflammation and potentlyactivates mast cells. J Exp Med, 2007;204(2): 253–8.15. Koga C et al. Possible pathogenic role ofTh17 cells for atopic dermatitis. J InvestDermatol 2008; 128(11): 2625–30.16. de Jongh GJ et al. High expression levelsof keratinocyte antimicrobial proteins inpsoriasis compared with atopic dermatitis.J Invest Dermatol 2005; 125(6):1163–73.17. Demehri S et al., Notch-deficient skininduces a lethal systemic B-lymphoproliferativedisorder by secreting TSLP,a sentinel for epidermal integrity.PLoS Biol 2008; 6(5): e123.l