Boletim da Sociedade de Reumatologia do Rio de Janeiro

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Artigo de Revisão Bol. da SRRJ • Nº114/2004 10 Metotrexato e leflunomida: conduta nos pacientes férteis, na gestação e no aleitamento Introdução O metotrexato (MTX) é uma droga antineoplásica e imunossupressora amplamente usada com propósitos não-neoplásicos no tratamento de doenças reumáticas, inclusive em artrite reumatóide (AR), artrite psoriática, artrite juvenil, artrite reativa, esclerodermia, polimiosites, lúpus eritematoso sistêmico e várias vasculites primárias (1) . Também tem sido utilizado para o tratamento de psoríase cutânea e gravidez ectópica (2) . A dose terapêutica do MTX para condições reumáticas é muito menor que a usada para o tratamento das neoplasias. Isso reduz os efeitos colaterais e aumenta a segurança para a utilização por longo prazo. Os efeitos potencialmente mutagênicos e teratogênicos justificam precauções para o seu uso em mulheres e homens em idade fértil. O MTX atualmente é a droga antireumática modificadora de doença (DMARD) mais freqüentemente prescrita, utilizada por pelo menos 500 mil pacientes com AR em todo o mundo. Ele é prescrito para a maioria destes, além de estar sendo usado atualmente associado às drogas biológicas. É relatado como o agente mais usado em combinação com outras DMARDs, com evidente valor terapêutico aditivo. As toxicidades gastrointestinal e da medula óssea, e muitas outras, são evitadas pelo uso rotineiro de suplementação de folato. A leflunomida foi introduzida na prática terapêutica reumatológica mais recentemente, podendo levar dois anos para ficar indetectável no plasma dos pacientes expostos. Ela pode ter seu nível mensurado no plasma e a opção do uso de colestiramina como antídoto, em caso de necessidade de retirada rápida da droga, como na descoberta de uma gestação (3) . Conceitos metabólicos importantes e significativamente relevantes, associados ao uso de imunossupressores nos pacientes com doença reumática, têm se tornado evidentes nos últimos tempos, muito em função da literatura oncológica, mas também pelo fato de os reumatologistas terem aprendido a utilizar drogas como o MTX com maior segurança. Recentemente surgiu uma forma de medir rotineiramente os efeitos do MTX sobre os metabólitos intracelulares, predizendo uma promessa da avaliação de segurança, eficácia e toxicidade, assim como a liberação da droga no plasma e a sua influência na fertilidade e na gravidez. Igualmente, polimorfismos genéticos têm implicações significantes no potencial da resposta do MTX. Se a pesquisa rotineira desses polimorfismos de Roger A. Levy; Alessandra C. Pereira nucleotídeo único (SNPs) predisser resposta, pode ser possível préidentificar indivíduos que possam ser mais, ou menos, suscetíveis a responder ou apresentar efeitos tóxicos ao MTX. Classificação da droga O MTX é um inibidor de ácido fólico, supressor da proliferação dos linfócitos, classificado como um inibidor de purinas e pirimidinas. A leflunomida é um inibidor de pirimidinas. Mecanismo de ação O MTX é um antagonista do folato que age seletivamente sobre células que se dividem rapidamente, como linfócitos e células trofoblásticas, incluindo posteriormente os sítios de implantação do início da gravidez. O modo de ação é através da inibição da diidrofolato redutase, reduzindo a formação da tetraidrofolato (essencial para sínteses de purinas e pirimidinas) e bloqueando a síntese de DNA. As vias de administração do MTX para pacientes reumáticos são: oral, subcutânea ou intramuscular com uma única dose semanal, normalmente não excedendo 20mg por semana. As três vias têm um perfil de efeito colateral semelhante, Disciplina de Reumatologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO).
esultando na rara ocorrência de náuseas, vômitos e estomatite e na elevação das enzimas hepáticas, além de anorexia e diarréia (4) . O mecanismo de ação da leflunomida, um novo agente imunomodulador oral, atua suprimindo a inflamação em função da inibição da diidrorotato desidrogenase, uma enzima responsável pela síntese de novas pirimidinas dos ribonucleotídeos. É a primeira DMARD desenhada e aprovada para o tratamento da AR. Os efeitos colaterais são geralmente moderados e incluem diarréia, erupções cutâneas, alopecia reversível e elevação das enzimas hepáticas. Apesar das preocupações com a hepatotoxicidade, a associação com MTX para AR tem se mostrado segura. A leflunomida tem sido usada com sucesso em outras doenças auto-imunes, como síndrome de Felty, vasculites, síndrome de Sjögren, granulomatose de Wegener e pênfigo bolhoso (5) . Em função do similar mecanismo de ação do MTX, é esperado que a leflunomida cause embriotoxicidade e efeitos teratogênicos semelhantes. Ela é metabolizada num metabólito ativo e tem meia-vida de eliminação em torno de duas semanas. Pode ainda ser detectada no plasma após dois anos do término da terapia, e isso pode influenciar decisões relativas à concepção. Colestiramina 8mg de oito em oito horas pode ser usada para facilitar a eliminação da leflunomida do corpo, caso acidentalmente ocorra gravidez. Potenciais efeitos mutagênicos e teratogênicos O MTX induziu vários defeitos congênitos relatados em modelos humanos e animais. O maior risco está em se expor durante o primeiro trimestre, mas até mesmo a exposição profissional pode apresentar risco para o feto. A leflunomida exibiu teratogenicidade e toxicidade embrião/fetal doserelacionada em animais, nas doses equivalentes ou menores que as usadas em humanos (6) . Categoria de risco e recomendações da Food and Drug Administration O MTX e a leflunomida são classificados como fator de risco X. Padronização dos cuidados maternos recomendados antes da gravidez O MTX e a leflunomida são contraindicados quando a gravidez é planejada ou desejada. O primeiro deve ser retirado três meses antes da tentativa de concepção; a segunda também, mas esse prazo pode ser encurtado com o uso da colestiramina. Nas mulheres em idade fértil, a gravidez deve ser excluída e elas devem estar usando pelo menos um método de contracepção seguro. Uma recente pesquisa com 175 reumatologistas indagando sobre sua percepção do risco fetal, as recomendações relativas sobre o controle de natalidade nas mulheres em idade reprodutiva usando DMARD e os resultados de gravidez de mulheres com exposição a DMARD mostrou que a gravidez foi contraindicada a mulheres em uso de MTX (95%) ou leflunomida (92,7%). Na série de relatos, 38 casos de gestação durante terapia com MTX e dez em uso de leflunomida, eles acharam três malformações congênitas, todas no grupo do MTX (7) . Padronização dos cuidados paternos recomendados antes da gravidez Não há nenhuma evidência na literatura de que o MTX ou a leflunomida prejudiquem a espermatogênese ou induzam infertilidade masculina. Homens usando MTX ou leflunomida, como aqueles usando ciclosporina, azatioprina e, principalmente, sulfassalazina, devem ser informados das possibilidades de infertilidade e teratogenicidade (8) . Até agora não existem notícias de resultados adversos na gravidez quando homens estavam expostos a MTX antes da concepção. Mas opiniões na literatura diferem sobre os seus efeitos na fertilidade masculina. Vários relatos de caso informaram nenhum efeito; outros reportaram esterilidade reversível. Esses estudos foram realizados em pacientes oncológicos expostos a outros agentes. Quando usado sozinho, ele aparentemente não foi relacionado ao aumento da infertilidade (9) . Padronização dos cuidados maternos recomendados durante a gravidez O MTX e a leflunomida são contraindicados durante a gravidez. Ambos devem ser interrompidos quando esta é diagnosticada. Exposições entre seis e oito semanas têm maior risco de anormalidades. Raramente indica-se abortamento terapêutico. Os casos de alterações mais graves acabam por evoluir para perda espontânea. Na literatura reumatológica, 63 casos de exposição ao MTX, no primeiro trimestre, com doses de 20mg por semana, ou menos, foram relatados. Entre as gestações nãointerrompidas eletivamente, 11 (16%) resultaram em abortamentos e, das 35 que chegaram ao parto, cinco crianças (18%) nasceram com anomalias congênitas (10) . No caso de uma mulher ficar grávida durante a terapia com leflunomida, deve-se dar colestiramina até os níveis da Artigo de Revisão Bol. da SRRJ • Nº114/2004 11
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