silvia regina valderramas efetividade e segurança da ... - Unifesp

SILVIA REGINA VALDERRAMAS
EFETIVIDADE E SEGURANÇA DA NEBULIZAÇÃO COM SOLUÇÃO
SALINA HIPERTÔNICA EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo para obtenção do
Título de Doutor em Ciências
São Paulo
2008

SILVIA REGINA VALDERRAMAS
EFETIVIDADE E SEGURANCA DA NEBULIZAÇÃO COM SOLUÇÃO
SALINA HIPERTÔNICA EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo para obtenção do
Título de Doutor em Ciências
Orientador: Prof. Dr. Álvaro Nagib
Atallah
São Paulo
2008

Valderramas, Silvia Regina
Efetividade e segurança da nebulização com solução salina hipertônica em pacientes com
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: ensaio clínico randomizado/ Silvia Regina Valderramas.-
São Paulo, 2008.
xvii, 69f.
Tese (Doutorado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina.
Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica.
Título em inglês: Efectiveness and safety of inhaling hypertonic saline in patients with
Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a randomized controlled trial.
1. COPD; 2. Hypertonic saline; 3. Quality of life; 4. Physical exercises; 5. Dyspnea.

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE MEDICINA DE URGÊNCIA
E MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
MEDICINA INTERNA E TERAPÊUTICA
Chefe do Departamento de Medicina: Prof. Dr. Ângelo Amato Vincenzo De Paola
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Terapêutica:
Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
iv

Silvia Regina Valderramas
EFETIVIDADE E SEGURANÇA DA NEBULIZAÇÃO COM SOLUÇÃO
SALINA HIPERTÔNICA EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
PRESIDENTE DA BANCA: Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
BANCA EXAMINADORA:
Profª. Dra. Maria Lucia Bueno Garcia
Profª. Dra. Simone Dal Corso
Profª. Dra. Eliane Regina Ferreira Sernache de Freitas
Prof. Dr. Clystenes Odyr Soares Silva
Suplentes:
Prof. Dr. Hernani Pinto de Lemos Junior
Prof. Dr. Orsine Valente
Aprovada em: 27/08/2008
v

vi
A Deus.

Aos Meus Pais,
Nelson Valderramas
Neusa Keler Valderramas.
vii

viii
A minha querida filha Marcela.

Aos meus irmãos,
André Henrique e Junior.
ix

x
Ao meu esposo Luiz Augusto.

Agradecimentos
Ao Prof. Dr. ÁLVARO NAGIB ATALLAH, Professor Titular da Disciplina de Medicina
de Urgência e Medicina Baseada em Evidências do Departamento de Medicina da UNIFESP,
Coordenador do Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica da UNIFESP e
diretor do Centro Cochrane do Brasil, orientador deste trabalho, um homem empreendedor, que
com grande profissionalismo incentiva seus colaboradores para o desenvolvimento da ciência, o
qual despertou em mim o interesse e a paixão pela pesquisa.
Aos Secretários da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em
Evidências do Departamento de Medicina da UNIFESP, Centro Cochrane do Brasil e Programa
de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica da UNIFESP, SR. ANDERSON
ANACLETO, SR. DAVI LEITE DA SILVA (em especial), SRA. JOANA AMÉLIA PANTOJA
e SR. MAURO ISHIOKA (em especial) pela atenção e cordialidade a mim dispensada durante
todos esses anos em que estivemos juntos.
À Faculdade Evangélica do Paraná, onde comecei minha vida acadêmica, pelo apoio na
realização desta pesquisa.
À Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, pela oportunidade de cursar
um centro de excelência em ensino e pesquisa deste país.
À todos os alunos, pacientes e pessoas que de uma maneira ou de outra estiveram envolvidos na
realização deste estudo.
xi

Abreviaturas
DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
SSH: Solução Salina Hipertônica
SSI: Solução Salina Isotônica
CFE: Capacidade Funcional ao Exercício
VR: Volume Reserva
CPT: Capacidade Pulmonar Total
CO 2: Dióxido de Carbono
VEF 1 : Volume Expiratório Forçado no Primeiro Segundo
CVF: Capacidade Vital Forçada
TC6: Teste da Caminhada em 6 Minutos
IMC: Índice de Massa Corporal
SpO 2: Saturação Periférica de Oxigênio
SF-36: Medical Outcomes Study 36 – Item Short-Form Health Survey
xii

Sumário
Resumo.........................................................................................................................................xiv
Abstract....................................................................................................................................xvi
Introdução....................................................................................................................................01
Métodos........................................................................................................................................03
Tipo de estudo e Locais..............................................................................................03
Participantes........................................................................................................................03
Desfechos e instrumentos de aferição.........................................................................04
Randomização...........................................................................................................05
Intervenção...........................................................................................................................05
Programa de exercícios.......................................................................................................06
Análise estatística................................................................................................................06
Resultados....................................................................................................................................07
Discussão..................................................................................................................................12
Referências...............................................................................................................................15
Anexo 1- Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa
UNIFESP...............................................................................................................................22
Anexo 1- Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa Sociedade Evangélica Beneficente de
Curitiba.................................................................................................................................23
Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ................................................24
Anexo 4 - Carta do editor chefe da revista Respiratory Care...........................................27
Anexo 5 - Artigo original enviado para publicação na revista Respiratory
Care........................................................................................................................................28
xiii

Resumo a
ID: NCT00639236 b
Introdução: O uso de solução salina hipertônica já foi documentado em DPOC como um
método de broncoprovocação e indução de escarro, mas estudos que avaliem outros desfechos
são necessários.
Objetivo: Comparar os efeitos da inalação com solução salina hipertônica (SSH) ou com
solução salina isotônica (SSI) associado a treinamento físico em pacientes com DPOC, em
relação à capacidade funcional ao exercício (CFE), dispnéia e qualidade de vida.
Tipo de estudo e local: O estudo, um ensaio clínico controlado randomizado duplo-cego, foi
conduzido em um ambulatório de Reabilitação Pulmonar.
Métodos: Sessenta e oito pacientes (67 ± 6.5 anos de idade; VEF 1 38.9 ± 16.2 do valor predito)
foram randomizados para inalar 3% de SSH (n=34) ou solução salina isotônica (NS) (n=34),
associada a um programa de exercícios três vezes/semana, durante 8 semanas. Resultados: Após
8 semanas de tratamento, ambos os grupos mostraram mudanças significativas na CFE, SSH de
204.11±102.54 metros para 251.3±96.8 metros, p

Conclusão: O presente estudo conclui que a melhora da CFE não foi significante como aquela
observada no grupo SSI, e que SSH também está associada ao aparecimento de efeitos adversos,
não observados no grupo SSI.
Palavras-chave: DPOC, solução salina hipertônica, qualidade de vida, exercícios físicos,
dispnéia.
a
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
b Ensaio clinico randomizado registrado no clinical trials.gov.
xv

Abstract c
ID: NCT00639236 d
Background: The use of inhaled hypertonic saline has been documented in COPD as a method
of bronchial challenge and sputum induction, but studies that evaluate other endpoints are
required.
Objective: To compare the effects of either inhaling hypertonic saline (HS) or normal saline
(NS) in a group of subjects with COPD undergoing exercise training with regards to functional
exercise capacity (FEC), dyspnea and quality of life.
Design and Setting: This was a double-blind randomized parallel controlled trial, conducted at
the ambulatory care clinic.
Methods: Sixty-eight patients (aged 67 ± 6.5 years; predicted FEV 1 38.9 ± 16.2) were
randomized to inhale 3% HS (n=34) or NS (n=34), combined with an exercise program, three
times a week, for 8-weeks.
Results: After the 8-weeks treatment period, both groups showed significant changes in FEC,
HS from 204.11±92.2 meters to 251.3±96.8 meters, p

Conclusion: the present study concluded that the improvement of FEC was not as significant as
the one observed with the NS, and that HS was also associated with side effects not seen in the
NS group.
Key words: COPD; hypertonic saline solution, quality of life; physical exercises; dyspnoea.
c
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)
d Ensaio clinico randomizado registrado no clinical trials.gov.
xvii

1
Introdução e
Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) podem apresentar
hipersecreção de muco nas vias aéreas 1, 2 e hipertrofia das células caliciformes. 3
A hipersecreção de muco causa obstrução e aumento da resistência nas vias aéreas,
limitação ao fluxo aéreo, que resulta em aprisionamento aéreo e aumento na relação volume
residual/capacidade pulmonar total (VR/CPT). O aprisionamento aéreo pode diminuir a
eficiência diafragmática e causar uma redução da capacidade funcional ao exercício. Áreas mal
ventiladas levam a um desequilíbrio da relação ventilação/perfusão com conseqüente hipoxemia
e hipercapnia 4, 5 . Além disso, a redução do transporte mucociliar pode promover a colonização
de bactérias, levando a repetidas infecções respiratórias e exacerbações, particularmente em
DPOC. 6
A hipersecreção crônica presente em indivíduos com DPOC está associada à
deterioração de um grande número de variáveis clínicas como função pulmonar, risco de
hospitalização e risco de morte. 6
Medicações que alteram as propriedades do muco e promovem o aumento do transporte
de secreções são denominadas “mucoativas.” Estas medicações incluem drogas expectorantes,
mucolíticas, muco regulatórias, mucossípicas e mucocinéticas. 7
Uma revisão sistemática da
Cochrane analisou os efeitos de drogas mucolíticas em pacientes com bronquite crônica ou
DPOC com relação ao número de exacerbações, número de dias afastados do trabalho e/ou das
atividades de vida diária, função pulmonar, efeitos adversos, tolerância ao exercício e qualidade
de vida. Os resultados concluem que o uso de mucolíticos está associado a uma pequena redução
do número de exacerbações e de dias afastados do trabalho e/ou das atividades de vida diária. 8
Solução salina hipertônica (SSH) é um expectorante que atua reduzindo o bloqueio do
muco da camada gel nas vias aéreas. 9, 10 Ela também permite a saída osmótica de líquido através
do epitélio, e, portanto aumenta a hidratação do muco. O muco mais hidratado pode então ser

2
removido mais facilmente pelo transporte mucociliar, ou, pela tosse. 11 Finalmente, SSH é fácil e
de pouco custo para produzir. 12
O uso de SSH já foi documentado extensivamente em indivíduos saudáveis, asma,
bronquiectasia, fibrose cística e DPOC como um método de indução de escarro, 2, 13-15 associado à
técnicas fisioterapêuticas de higiene brônquica, 16-18 melhora do transporte mucociliar 19,20 e
função pulmonar, 15, 20-23 qualidade de vida 24 e resposta inflamatória das vias aéreas. 25 Entretanto,
Rubin, 26
em um estudo, concluiu que as alterações da capacidade funcional ao exercício
(descrita como uma adequada ventilação, troca gasosa, circulação sangüínea, transporte de
oxigênio, massa muscular, percepção do esforço e treinamento do paciente) são provavelmente
um indicador de transporte mucociliar mais sensível do que a avaliação de função pulmonar,
assim como, que estudos que avaliem outros desfechos são necessários.
De acordo com o nível mais forte de evidência (nível A), reabilitação pulmonar
utilizando a modalidade de treinamento físico melhora a capacidade funcional ao exercício,
dispnéia e a qualidade de vida em DPOC 27 , entretanto, ainda permanece obscuro se a associação
de SSH ou solução salina isotônica (SSI) ao treinamento físico resulta em melhores desfechos
clínicos.
Portanto, o objetivo do presente estudo foi comparar os efeitos da SSH ou SSI em
pacientes com DPOC submetidos à treinamento físico, com relação à capacidade funcional ao
exercício (CFE), dispnéia e qualidade de vida, assim como analisar o aparecimento de efeitos
adversos.
e
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)

3
Métodos f
Tipo de estudo e Locais
O estudo, um ensaio clínico controlado randomizado duplo-cego, foi conduzido no
ambulatório de Reabilitação Pulmonar da Faculdade Evangélica do Paraná e Universidade
Federal de São Paulo, entre 2004 e 2006, após a aprovação pelos respectivos comitês de ética em
pesquisa, sob protocolos nº 017/04 e nº 1021/03.
Participantes
Indivíduos entre 40 e 75 anos de idade, com encaminhamento médico para o Programa de
Reabilitação Pulmonar, com diagnóstico clínico e espirométrico de DPOC de acordo com Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 28 foram incluídos no estudo. O uso de
broncodilatadores e corticóides foram permitidos, mas foi recomendado manter as mesmas
dosagens durante o estudo. Eles deveriam estar clinicamente estáveis por no mínimo um mês, ser
ex-tabagistas (período > 6 meses), sem doença cardíaca grave ou instável (ICC grau II,III e IV)
ou qualquer outra condição patológica que impedissem os mesmos de realizar suas atividades
físicas (ex. doenças cerebrovasculares ou reumatológicas).
Pacientes com história prévia de intolerância a inalação de SSH, em período de
instabilidade da doença (definido como um número maior que duas hospitalizações por DPOC
no último ano), 15 com história de asma foram excluídos.
Os participantes foram informados sobre os objetivos e procedimentos do estudo e
assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido antes de sua participação.
Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica para obtenção dos dados
pessoais e clínicos, incluindo dados antropométricos, teste de função pulmonar, uso de
medicação e saturação periférica de oxigênio (Tabela 1).

4
Desfechos e instrumentos de aferição
O desfecho primário deste estudo foi a capacidade funcional ao exercício (CFE), avaliada
através do teste da caminhada em seis minutos (TC6), 29 o qual apresenta boa reprodutibilidade
na avaliação da capacidade funcional ao exercício em DPOC. 30-32
Foram mensurados, no início e ao término do teste, os seguintes parâmetros: pressão
arterial, freqüência cardíaca, saturação periférica de oxigênio (SpO 2 ), sensação de dispnéia e
cansaço através da escala de Borg. 33
Dispnéia foi avaliada através da escala modificada Medical Research Council. 34 Esse
instrumento consiste em uma escala de cinco pontos, baseada nos graus de dispnéia
desencadeada por diversas atividades de vida diária: 0 - sem dispnéia (exceto em atividades
extenuantes); 1 - ligeiro grau de dispnéia (dispnéia ao andar rapidamente no plano ou
normalmente em uma subida leve); 2 - grau moderado de dispnéia (caminhar mais devagar do
que outras pessoas de mesma idade no plano devido a dispnéia); 3 - severo grau de dispnéia
(parar para respirar após caminhar cerca de 100 metros ou após poucos minutos no plano); e 4 -
grau de dispnéia muito severa (incapacidade de sair de casa e de se vestir pela dispnéia).
Qualidade de vida foi avaliada através do questionário Medical Outcomes Study 36 – Item
Short-Form Health Survey - SF36. 35 Esse instrumento multidimensional é dividido em oito
domínios: capacidade física, aspecto físico, dor, estado geral de saúde, vitalidade, aspecto social,
aspecto emocional, saúde mental. O score total varia de 0 a 100 para cada domínio, sendo que
alto score indica melhor qualidade de vida. Este instrumento foi validado para a língua
portuguesa 36 e mostrou-se aplicável 37 e fidedigno em DPOC. 38-41
Os pacientes foram avaliados quanto a todos esses desfechos, no início e após
completarem 8 semanas de tratamento.
O aparecimento de efeitos adversos foi analisado a cada procedimento de inalação. Os
pacientes eram livres para solicitar a descontinuação do procedimento em caso de apresentarem
sintomas ou sinais indesejáveis (como tosse ou sensação de esforço para respirar). 42 A presença

5
de broncoespasmo foi mensurada de acordo com o protocolo para indução de escarro 15 (caso o
pico de fluxo expiratório apresentasse uma queda ≥ 20% do valor obtido antes do procedimento,
VEF 1 era mensurado. Caso o VEF 1 também apresentasse uma queda ≥ 20%, o procedimento era
interrompido).
Todos os dados foram coletados por um mesmo avaliador, que estava cego em relação às
intervenções, assim como os pacientes.
Randomização
Uma tabela randômica padronizada foi utilizada para a alocação de caixas numeradas aos
pacientes. Cada caixa continha 24 ampolas de solução com a dose e seqüência rigorosamente
pré-determinada. No início do tratamento cada caixa foi aberta por uma pessoa não envolvida no
estudo, sendo, então, registrados em uma ficha os dados demográficos os quais deram origem ao
banco de dados do paciente.
Intervenção
Os pacientes foram randomizados para inalar SSH (5 ml de solução a 3%) ou SSI (5 ml
de solução a 0.9%), três vezes/semana, durante 8 semanas, imediatamente antes do programa de
exercícios. Todos os pacientes mantiveram sua medicação regular e dieta habitual durante o
estudo.
Antes da inalação, 200 µg de salbutamol via inalador dosimetrado foi administrado. 15
Após 10 minutos deste procedimento, SSH e a SSI foram administradas, utilizando um
nebulizador ultra-sônico portátil Respiramax, NS, São Paulo, Brazil, com um fluxo de 1 ml/min
e partículas de 0.5 mícron. O paciente permanecia na posição sentada, segurando a máscara
bucal próxima à sua boca. Eles eram instruídos a realizar respiração bucal, por um período de 15
minutos.

6
Programa de exercícios
O programa de exercícios consistiu em sessões de 90 minutos, três vezes/semana, durante
8 semanas. Cada sessão consistia em uma fase de aquecimento, treinamento de membros
superiores e inferiores, treinamento aeróbico (20 minutos na esteira ergométrica) e alongamento.
43 A intensidade do treinamento foi individualizada, sendo 80% da freqüência cardíaca máxima 43
atingida no teste incremental para membros inferiores, realizado de acordo com o protocolo de
Harbor. 44 Os pacientes foram monitorados durante a realização dos treinamento com relação a
saturação periférica de oxigênio (SpO2) e freqüência cardíaca (FC).
Análise Estatística
Uma amostra de sessenta e oito pacientes foi calculada para proporcionar um poder de
estudo de 80% (α=0.05 β= 0.20), para detectar uma diferença de 20% sobre a capacidade
funcional ao exercício entre os dois grupos. 45
As análises estatísticas e confecção dos gráficos foram efetuados com o pacote estatístico
Statística, versão 7 (STATSOFT, INC.)
A normalidade de todos os dados foi testada utilizando-se o teste Kolmogorov-Smirnov.
Os resultados são apresentados através de média e desvio-padrão. Diferenças entre os grupos
para os dados iniciais foram analisadas utilizando-se o teste-T para amostras independentes. O
teste qui-quadrado foi utilizado para analisar a melhora da dispnéia.
Diferenças na distância percorrida no TC6 entre os grupos foram analisados utilizando-se
o teste-T para amostras dependentes. O teste de Wilcoxon pareado 46 foi utilizado para analisar a
dispnéia. Significância foi assumida com p< 0.05.
f
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)

7
Resultados g
A Tabela 1 demonstra as características basais antropométricas, de função pulmonar, de
saturação periférica de oxigênio, capacidade funcional ao exercício, dispnéia e uso concomitante
de broncodilatadores e corticóides. Nenhum paciente estava fazendo uso de antibióticos.
Tabela 1 – Características basais antropométricas, espirométricas e clínicas dos pacientes.
SSH
n = 34
SSI
n = 34
Valor p
Idade (anos)* 68± 6.5 67± 6.5 0.531
Gênero (F/M) 13/21 14/20 0.804
IMC(Kg/m 2 ) 25.7±4.8 26.9±4.6 0.187
VEF 1 * (l - % of pred.) 1.27±0.63 (45±0.20) 1.31 ± 0.65 (49±0.21) 0.757
CFV (l- % of pred.) 2.32 ± 0.87 (67±0.26) 2.18 ± 0.86 (65±0.24) 0.697
VEF 1 /CVF* (% of pred.) 67±0.22 76±0.23 0.123
SpO 2 - % 91.4±2.48 90.7±3.43 NS
TC6 (metros) 204.11±102.54 237±93.4 0.136
Dispnéia 3.1 ± 0.87 3.5 ± 0.23 0.131
Uso concomitante de
medicações- nº (%)
Broncodilatadores 34 (100%) 33 (97%) NS
Corticóides 34 (100%) 33 (97%) NS
* média ± DP; SSH: solução salina hipertônica; SSI: solução salina isotônica; F: feminino; M: masculino; IMC – índice de massa
corporal; VEF 1 – volume forcado expirado no primeiro segundo; CVF– capacidade vital forcada; SpO 2 – saturação periférica de
oxigênio; TC6: teste da caminhada em 6 minutos; NS – não significante.
Dos 68 pacientes randomizados para o grupo SSH (n=34) ou para o grupo SSI (n =34),
sessenta e quatro pacientes (SSH=30, SSI=34) completaram 56 dias de tratamento (Figura 1).
Quatro pacientes do grupo SSH saíram durante o estudo por ocorrência de efeitos adversos.

8
Randomização(n=68)
Grupo SSH (n=34)
Grupo SSI (n=34)
Perda (n=4)
Seguimento de 56 dias
Incluídos na analise (n=34)
Seguimento de 56 dias
Incluídos na analise (n=30)
Figura 1: Perfil do estudo
Capacidade Funcional ao Exercício
Após o período de 8 semanas de tratamento, ambos os grupos demonstraram melhora
significativa da distância percorrida no TC6, (SSH de 204.11±102.54 metros para 251.3±96.8
metros, p

9
TC6 (teste da caminhada de 6 minutos)
(metros)
700
600
500
400
300
200
100
a) b)
*
0
pré SSH
pós SSH
pré SSI
pós SSI
Médi a
±DP
±2DP
Figura 2 – Distribuição da média ± DP da distância percorrida no TC6 pré e pós intervenção. a)
grupo SSH; b) grupo SSI respectivamente. * p

10
400
350
*
Diferença do TC6 (pós-pré)
300
250
200
150
100
50
0
Hipertônica
SSH
Placebo
SSI
Média Media
±DP
±2DP
Figura 3: Comparação entre as médias ± DP da distância percorrida no TC6 entre os grupos
SSH e SSI. * p

Tabela 2 – Distribuição dos scores dos domínios do questionário SF-36 para os grupos SSH e
SSI.
11
SSH
SSH
SSI
SSI
Valor p
pre
pos
pre
pos
Capacidade
28,66 ±18,79 54,23±22,52 33.6± 24.3 59,17±23,29* 0.927
física
Aspecto físico 25,83 ± 30,43 46±42,10* 27.7± 34 55.2±40.4* 0.850
Dor 52,93± 26,84 62,53±26,70* 50.4± 28.3 64.2±24.2* 0.849
Estado geral de
49,96± 22,58 56,6±19,03* 47.8±23.2 56.7±20.3* 0.701
saúde
Vitalidade 43± 21,07 54,55±20,01* 39.8±26.1 59.5±18.2* 0.566
Aspecto social 58,35± 33.35 70,83±25,91 55.6±32.6 71.3±32.6* 0.580
Aspecto
40,08 ± 41,13 60,01±43,24* 48.2±42.7 72.5±40.6* 0.621
emocional
Saúde mental 60,13 ± 28,17 68,93±23* 56.5±40.6 69.9±20.5* 0.597
* p

12
Discussão h
Após um período de 8 semanas de tratamento, os resultados do presente estudo mostram
que nebulização com SSH não está associada com uma melhora significativa da capacidade
funcional ao exercício, dispnéia e qualidade de vida quando comparada a nebulização com SSI.
Além disso, SSH esteve associada ao aparecimento de efeitos adversos como tosse e
broncoespasmo.
Os grupos foram similares em relação às características basais antropométricas, de função
pulmonar, saturação periférica de oxigênio, capacidade funcional ao exercício (SSH=204 vs.
SSI=237), dispnéia e uso concomitante de broncodilatadores e corticóides. Houve uma
predominância de homens em ambos os grupos.
47, 48
Além disso, os pacientes demonstraram um comprometimento de moderado a grave de
DPOC segundo classificação do GOLD, 28
o que justifica o uso de broncodilatadores e
corticóides pelos pacientes.
Com relação à distância caminhada no TC6, após o tratamento, os pacientes alocados
para ambos os grupos mostraram um melhora clínica da distância percorrida (onde a diferença
mínima clinicamente importante é estimada em 54 metros 31 ), sendo que no grupo SSI a diferença
foi maior. O pior desempenho do grupo SSH pode estar relacionado à resposta inflamatória da
vias aéreas, a qual, segundo alguns estudos, causa alterações na função pulmonar, 16 assim como
redução da capacidade inspiratória (CI), aumento do volume aéreo intratorácico e volume
residual (hiperinsuflação), 49 acarretando uma má ventilação e conseqüente má oferta de oxigênio
à musculatura periférica.
Com relação à avaliação da dispnéia, ambos os grupos demonstraram melhora em seus
resultados (onde a diferença mínima clinicamente importante foi definida pela transição de uma
unidade de dispnéia 50 ), mas não foi observada diferença significativa entre os grupos. Esses
resultados discordam com os de Makris e colaboradores 42 , que concluiu que em pacientes em
estágios menos avançados da doença, dispnéia e saturação de oxigênio melhoraram após

13
inalação com solução salina hipertônica. Segundo Taube 49 e colaboradores, o aumento da
dispnéia está associada com a queda no VEF 1 , e conseqüente aumento do esforço muscular
ventilatório.
Apesar do pré-tratamento com salbutamol, quatro pacientes do estudo apresentaram
efeitos adversos (três apresentaram tosse e um apresentou broncoespasmo) após a inalação com
SSH. Em um estudo conduzido por Postma e Kerstjens, 51 dois terços dos pacientes com DPOC
reportaram efeitos adversos após inalação com SSH. Carpagnano e colaboradores 25 sugerem que
SSH causa um baixo nível de inflamação nas vias aéreas, que poderia ser demonstrado
mensurando os níveis de marcadores inflamatórios como interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose
tumoral (TNF-α).
O questionário SF-36 foi escolhido para avaliar a qualidade de vida em pacientes com
DPOC. 37-41 No presente estudo, uma melhora significativa da qualidade de vida foi observada
em ambos os grupos, exceto nos domínios capacidade física e aspecto social no grupo SSH. O
grupo SSI apresentou, em todos os domínios do questionário, valores maiores de média e valores
menores de desvio padrão. Isso pode ser explicado pelo fato de que ambos os grupos estavam
sendo submetidos a treinamento físico. Outro estudo demonstra que a realização de exercícios
aumenta a produção de beta-endorfinas e aminas biogênicas, reduzindo a ansiedade e produzindo
a sensação de bem-estar. 52
Em um estudo, Snoeck-Stroband e colaboradores 24 concluíram que o pior score de
qualidade de vida estava associado a um alto índice de células inflamatórias no escarro induzido.
Pellegrini, 53 estudou os efeitos da inalação de água termal sobre a qualidade de vida em DPOC,
e demonstrou uma melhora nos domínios atividade e impacto da doença do questionário St.
George’s.
A força deste estudo está no fato de que este avalia diferentes desfechos quando
comparado com outros que testaram o uso de nebulização com solução salina hipertônica

14
associada a treinamento (como transporte mucociliar, função pulmonar, número de exacerbações
e indução de escarro).
Uma das limitações deste estudo é o tamanho da amostra e a utilização de um
questionário não especifico para a avaliação da qualidade de vida. Entretanto, os resultados são
consistentes com os já encontrados e podem ser extrapolados para a prática clínica.
Em conclusão, o resultado do presente estudo confirma a evidência de que nebulização
com solução salina hipertônica é pode ser desfavorável à capacidade funcional ao exercício
comparada à nebulização com solução salina isotônica, e está associada ao aparecimento de tosse
e broncoespasmo.
Ainda permanece obscuro se a resposta da CFE à inalação com SSH em pacientes com
DPOC está associada a uma deterioração da função pulmonar. Da mesma forma, se o único
preditor da melhora da CFE é o treinamento físico o que sugere, portanto, a necessidade da
realização de novos estudos comparativos entre três grupos: treinamento físico (TF) versus SSH
+ TF e SSI + TF.
h
Versão do artigo aceito para publicação na revista Respiratory Care – 2008 (in press)

15
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20
ANEXOS
Anexo 1 - Parecer do Comite de Ética em Pesquisa da UNIFESP

Anexo 2 - Parecer do Comite de Ética em Pesquisa da Sociedade Evangélica Beneficente de
Curitiba
21

22
Anexo 3 - Termo Consentimento Livre e Esclarecido
O (a) Sr. (a) está sendo convidado a participar de um estudo intitulado: “Efetividade e
segurança da nebulização com solução salina hipertônica em pacientes com Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica: ensaio clinico randomizado.”
Estas informações estão sendo fornecidas para a sua participação voluntária neste estudo,
cujo objetivo é comparar os efeitos da solução salina hipertônica (SSH) ou solução salina
isotônica (SSI) em pacientes com DPOC submetidos à treinamento físico, com relação à
capacidade funcional ao exercício (CFE), dispnéia (“falta de ar”) e qualidade de vida, assim
como analisar o aparecimento de efeitos adversos (como tosse e dificuldade para respirar).
Caso você participe da pesquisa, será necessário comparecer aos atendimentos para
realizar o tratamento, que consta de inalação de solução salina, imediatamente antes da
realização de exercícios físicos do Programa de Reabilitação Pulmonar. Os atendimentos serão
realizados 3X/semana durante 8 semanas.
Durante o estudo você não deverá se submeter a
outro tipo de tratamento.
Você poderá experimentar alguns desconfortos relacionados à inalação da solução salina,
como tosse e dificuldade para respirar, entretanto, você é quem determinará o máximo tempo
que conseguirá realizar o tratamento, e que solicitará o fim do mesmo. Não haverá riscos
envolvendo seu tratamento, e os benefícios esperados serão a possível melhora da CFE, dispnéia
e qualidade de vida.
Em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais responsáveis pelo mesmo.
O principal pesquisador é a fisioterapeuta e professora Silvia Regina Valderramas, que poderá
ser encontrada no endereço: Faculdade Evangélica do Paraná, nº 2770 ou no telefone (41)9996-
2208. Se você tiver alguma dúvida sobre a ética em pesquisa, entre em contato com o Comitê de
Ética em Pesquisa da Sociedade Evangélica Beneficente de Curitiba - telefone (41) 3240-5570.
Estão garantidas todas as informações que você queira, antes, durante e após o estudo.

23
A sua participação neste estudo é voluntária. Você tem a liberdade de recusar a participar
do estudo, ou se aceitar, retirar seu consentimento a qualquer momento. Este fato não implicará
na interrupção de seu atendimento, que está assegurado.
As informações relacionadas ao estudo poderão ser inspecionadas pelo pesquisador e
fisioterapeuta e pelas autoridades legais, no entanto, se qualquer informação for divulgada em
relatório ou publicação, isto será sob forma codificada, para que a confidencialidade seja
mantida.
Todas as despesas necessárias para a realização da pesquisa NÃO são da responsabilidade
do paciente. Pela sua participação no estudo você não receberá qualquer valor em dinheiro.
Quando os resultados forem publicados, não aparecerá seu nome e sim um código. Ao
pesquisador cabe o compromisso de utilizar os dados e o material coletado somente para esta
pesquisa.
Eu,..........................................................................................................................acredito ter
sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas para mim,
descrevendo o estudo “Efetividade e segurança da nebulização com solução salina hipertônica
em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: ensaio clínico randomizado.”
Ficaram claros para mim quais são os objetivos do estudo, os procedimentos a serem
realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos
permanentes. Ficou claro também que minha participação é voluntária. Concordo
voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer
momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer
benefício que possa ter adquirido, ou no meu atendimento nesse Serviço.
______ ____________________________
Data: ___/___/___.
Assinatura do paciente/representante legal
___________________________________
Data: ___/___/___.

24
Assinatura da testemunha
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido
deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
___________________________________
Data: ___/___/___.
Assinatura do responsável pelo estudo

25
Anexo 4 – Carta do editor chefe da revista Respiratory Care.
02‐Jun‐2008
Dear Prof. Valderramas:
Manuscript ID RC‐00279 entitled "EFFECTIVENESS AND SAFETY OF INHALING HYPERTONIC
SALINE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A RANDOMISED
TRIAL," which you submitted to Respiratory Care, has been evaluated by 3
external consultants, whose comments are included at the bottom of this letter.
Reviewer #1 makes numerous suggestions for revision in the attached file.
Although this reviewer suggests many revisions, many of these relate to style
and ways that the wording of your paper can be improved. In addition, there are
also comments of substance related to your study that will need to be addressed
to satisfy this reviewer. Reviewers 2 and 3 were much more positive about your
paper. In their confidential comments to me, they used words like "this is one
of the best original investigations that I have reviewed for Respiratory Care"
and "A good, solid piece of work." I agree with these reviewers' assessment that
your manuscript merits publication, but I also agree that it can be made better
with revision.
To revise your manuscript, log into http://mc.manuscriptcentral.com/rcare and
enter your Author Center, where you will find your manuscript title listed under
"Manuscripts with Decisions." Under "Actions," click on "Create a Revision."
Your manuscript number has been appended to denote a revision.
You will be unable to make your revisions on the originally submitted version of
the manuscript. Instead, revise your manuscript using a word processing program
and save it on your computer. Please also highlight the changes to your
manuscript within the document by using the track changes mode in MS Word or by
using bold or colored text.
Once the revised manuscript is prepared, you can upload it and submit it through
your Author Center.
When submitting your revised manuscript, please list the reviewers' comments in
the space provided and note the changes you have made to the original
manuscript. In order to expedite the processing of the revised manuscript,
please be as specific as possible in your responses to the reviewers.
IMPORTANT: Your original files are available to you when you upload your
revised manuscript. Please delete any redundant files before completing the
submission.
Once again, thank you for submitting your manuscript to Respiratory Care. I look
forward to receiving your revision.
Sincerely yours,
Dean R Hess PhD RRT FAARC
Editor in Chief, Respiratory Care
dhess@aarc.org
12‐Sep‐2008
Dear Prof. Valderramas:

Thank you for revising and resubmitting your manuscript entitled "EFFECTIVENESS
AND SAFETY OF HYPERTONIC SALINE INHALATION COMBINED WITH EXERCISE TRAINING AMONG
PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A RANDOMIZED TRIAL." I am
satisfied with the changes, and am therefore pleased to accept it for
publication in Respiratory Care.
Our copyeditor will be in touch with you via email with any questions, and you
will receive page proof prior to final publication.
Sincerely yours,
Dean R Hess PhD RRT FAARC
Editor in Chief, Respiratory Care
dhess@aarc.org
Reviewer(s)' Comments to Author:
Reviewer: 1
Comments to the Author
The authors have adequately addressed most of my comments and queries.
26

27
Anexo 5 - Artigo com correção final encaminhado para publicação na revista Respiratory
Care.
EFFECTIVENESS AND SAFETY OF INHALING HYPERTONIC SALINE IN PATIENTS
WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A RANDOMIZED TRIAL.
Silvia Regina Valderramas PT, PhD a,b ; Álvaro Nagib Atallah MD, PhD a,c
a Respiratory Rehabilitation Division, Evangelical Faculty of Paraná, Physiotherapy Department,
Curitiba, Brazil. Email: svalderramas@uol.com.br
b Federal University of São Paulo – Escola Paulista de Medicina, Emergence Medicine
Department, São Paulo, Brazil
c Brazilian Cochrane Center, São Paulo, Brazil.
Registered in clinical trials.gov:
ID: NCT00639236
Abstract
Background: The use of inhaled hypertonic saline has been documented in COPD as a method
of bronchial challenge and sputum induction, but studies that evaluate other endpoints are
required. Objective: To compare the effects of either inhaling hypertonic saline (HS) or normal
saline (NS) in a group of subjects with COPD undergoing exercise training with regards to
functional exercise capacity (FEC), dyspnea and quality of life. Design and Setting: This was a
double-blind randomized parallel controlled trial, conducted at the ambulatory care clinic.
Methods: Sixty-eight patients (aged 67 ± 6.5 years; predicted FEV 1 38.9 ± 16.2) were
randomized to inhale 3% HS (n=34) or NS (n=34), combined with an exercise program, three
times a week, for 8-weeks. Results: After the 8-weeks treatment period, both groups showed
significant changes in FEC, HS from 194.7±92.2 meters to 251.3±96.8 meters, p

28
compared, the NS group was associated with a significant improvement in the FEC p

29
HS is an expectorant that believed to work by reducing entanglements in the airway
mucus gel. 9, 10 It may also osmotically draw liquid through the airway epithelium, and thereby
increase the water content of the airway mucus. 11 The hydrated airway mucus may then be more
easily removed by mucociliary clearance, or, by coughing. 11
Finally, HS is also easy and
inexpensive to produce 12 .
The use of inhaled HS has been extensively documented in asthma, bronchiectasis, cystic
fibrosis and COPD as a method of sputum induction, 2, 13 effectiveness of chest physiotherapy, 15-
18
improvement of mucus clearance and lung function, 19-23 quality of life, 24 airway
inflammation. 25 However, Rubin 26 concluded that changes in functional exercise capacity (is
related to adequate ventilation, gas exchange, blood circulation, oxygen transport, muscle mass,
patient effort, and patient training) are probably a more sensitive indicator of mucus clearance
than the usual pulmonary functional measurements, and studies that evaluate other endpoints are
required.
According to the strongest level of evidence (level A), pulmonary rehabilitation using a
muscle training modality improves the functional exercise capacity, dyspnea and health-related
quality of life (HRQOL) in COPD, 27 however, it remains unclear if the addition of HS or NS to
exercise training results in better clinical outcomes.
Furthermore, the objective of the present study was to compare the effects of either
inhaling hypertonic saline (HS) or normal saline (NS) in a group of subjects with COPD
undergoing exercise training with regards to functional exercise capacity (FEC), dyspnea and
quality of life, and also to analyse any adverse effects.
Methods
Study design and Setting
A double blind randomized parallel controlled trial was conducted at the ambulatory care
clinic, between 2004 and 2006, after the respective Institutional Ethics Committee had approved
the protocol (nº 017/04) on 27 th April, 2004.

30
Study Subjects
Subjects between 40 and 75 years of age referred by a physician to the Pulmonary
Rehabilitation Program with clinical and spirometric diagnosis of moderate and severe degree of
COPD according to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 28 were
included in the study. Bronchodilators and inhaled corticosteroids were recommended at the
same dose schedule during the study. They had to be stable for at least a year, be ex-smokers
(period > 6 months), and without severe and/or unstable heart disease or any other pathologic
condition that could impair their physical activities.
Patients with a known history of intolerance to inhaled hypertonic saline, unstable lung
disease (defined as > 2 acute care hospitalizations for COPD in the last year), 16 history of asthma
were excluded. The participants were informed about the procedures of the study and signed an
informed consent form prior to participation.
All patients underwent a clinical examination to obtain clinical and personal data,
including their anthropometric data, a test for pulmonary function, use of medication and oxygen
saturation (Table1).
Measurement of the Outcomes
The primary outcome of this trial was the functional exercise capacity (FEC) as measured
by the 6-minute walking distance test (6MWD), 29 since it provides a good, reproducible measure
of the overall functional capacity in patients with COPD. 30-32 The following parameters were
measured at baseline the start and after completing 8-weeks of therapy: blood pressure, heart
rate, oxygen saturation (SpO 2 ), sensation of dyspnea and overall fatigue according to the Borg
scale. 33 Functional dyspnea was measured according to the modified Medical Research Council
rating. 34 This rating consists of a five-point scale based on degrees for various physical activities
that precipitate breathlessness, as follows: category 0 – no dyspnea (except with strenuous
exercise); category 1 - slight degree of dyspnea (troubled by shortness of breath when hurrying

31
on the level or walking up a slight hill); category 2 - moderate degree of dyspnea (walks slower
than people of the same age on the level because of breathlessness); category 3 - severe degree of
dyspnea (stops for breath after walking about 100 yards or after a few minutes on the level); and
category 4 - very severe degree of dyspnea (too breathless to leave the house or breathless when
dressing or undressing).
The general health status was measured using the Medical Outcomes Study 36 – Item
Short-Form Health Survey - SF36. 35 This multidimensional instrument is divided into eight
domains: physical-functioning, physical aspect, pain, general health, vitality, social-functioning,
emotional aspect, mental health, where the total score ranges from 0 to 100, with higher scores
indicating a better quality of life. This instrument is available in the Portuguese language 36 and
has been shown to be reliable 37 and responsive in evaluating COPD. 38-41
The patients were assessed at the baseline and after completing the 8-weeks of treatment.
Adverse effects were analyzed on each inhalation. The patients were free to ask for
discontinuation of the procedure in case they experienced undesired symptoms (cough, sensation
of effort to breath). 42 The presence of bronchospasm was measured in according of sputum
induction protocol 16 (if the peak expiratory flow rate had fallen by ≥ 20 percent from the
baseline, FEV 1 was measured. If FEV1 had a fallen by ≥ 20 percent from baseline, the inhalation
was terminated).
All the data were collected by the same collector who was blinded to the treatment, as
were the patients.
Randomisation
A standard table of random numbers was used to allocate boxes to subjects. Each box
contained 24 ampoules of the solution with a rigorously predetermined dose schedule and
sequence. Once opened, the number of the box was recorded along with demographic
information by a person not involved in the study.

32
Study Protocol
The patients were randomized to inhale either HS (5 ml of a 3% solution) or NS (5 ml of
a 0.9% solution), three times a week, for two months, immediately before the exercise training
program. All the patients kept their regular medication regimen and followed their usual diet
during the study.
Before inhalation, 200 µg of salbutamol was given by metered dose inhaler. 16 After 10
min, the HS and the NS were administered using a portable ultrasonic nebuliser Respiramax, NS,
São Paulo, Brazil, with an output of 1 ml/min and 0.5 micron particles. Patients remained in a
seated position holding the oral mask close to their mouth. They were instructed to breathe
through their mouth for a period of 15 minutes.
Exercise training program
The exercise training program consisted of three 90-minute sessions per week for 8-
weeks. Each session consisted of a warm-up, mobility training, dynamic strength training of the
upper and lower extremities, whole body endurance training (20 minutes on treadmill) and
stretching exercises. 43 The training intensity was individualised to 80 percent of the maximum
heart rate 43 reached in the lower limb incremental test, following the Harbor protocol. 44
Statistical Analysis
A sample of 68 patients was calculated to provide a power of 80 percent (α =0.05 β=
0.20), in order to detect differences in the treatment of twenty percent in the functional exercise
capacity between the two groups. 45
The statistical analyses were conducted using the software Statistica, version 7
(STATSOFT, INC.)

33
All the data were tested for normality using the Kolmogorov-Smirnov test. Results are
presented as the Mean±SD (standard deviation). Differences between the two groups at the
baseline were analysed using a T-test for independent samples. A chi-square test was used to
analyze improvement of dyspnea.
Differences in the 6MWD between groups were analyzed using a T-test for dependent
samples. A Wilcoxon matched pairs test 46 was used for dyspnea. Significance was assumed for
p< 0.05.
Results
Table 1 shows the anthropometrical characteristics, pulmonary function, oxygen
saturation, functional exercise capacity, dyspnea and concomitant use of bronchodilators and
corticosteroids at the baseline. None of the patients were using antibiotics.
Table 1 – Anthropometric characteristics and baseline lung function parameters of the patients in
the groups.
HS
n = 34
NS
n = 34
p value
Age yrs*
68± 6.5 67± 6.5
0.531
Gender (F/M) 13/21 14/20 0.804
BMI (Kg/m 2 ) 25.7±4.8 26.9±4.6 0.187
FEV 1 * - L - % of pred.
1.27±0.63 (45±0.20) 1.31 ± 0.65 (49±0.21)
0.757
FVC – L- % of pred. 2.32 ± 0.87 (67±0.26) 2.18 ± 0.86 (65±0.24) 0.697
FEV 1 /FVC* - % of pred. 67±0.22 76±0.23
SpO 2 - % 91.4±2.53 90.7±3.43
6MWD (meters) 204.11±102.54 237±93.4
Dyspnea 3.1 ± 0.87 3.5 ± 0.23
0.123
0,41
0.136
0.131
Concomitant therapies - nº
(%)
Bronchodilators 34 (100%) 33 (97%) -
Corticosteroids 34 (100%) 33 (97%) -

34
* mean ± SD; HS: hypertonic saline; NS: normal saline; M: male; F: female; BMI – Body mass index; FEV 1 –
forced expiratory volume in one second; FVC– forced vital capacity; SpO 2 – oxygen saturation; 6MWD: six minute
walk distance.
Of the 68 patients randomized to either HS (n=34) or NS (n =34), sixty-four patients
(HS=30, NS=34) completed at least 56 days of treatment (Figure 1). Four patients in the HS
group dropped out of the study as a result of adverse effects.
Randomisation (n=68)
Assigned to HS group (n=34)
Assigned to NS group (n=34)
Withdrawn (n=4)
Enrollment of 56 days
Included in analysis (n=34)
Enrollment of 56 days
Included in analysis (n=30)
Figure 1: Trial Profile
Functional Exercise Capacity
After the 8-week treatment period, both groups showed significant improvement in their
6MWD, (HS from 204.11±102.54 meters to 251.3±96.8 meters, p

35
6MWD (six minutes walk distance) (meters)
700
600
500
400
300
200
100
a) b)
*
*
0
pre HS
post HS
pre NS
post NS
Mean
±SD
±2SD
Figure 2 – Distribution of the mean ± SD of the distance in the 6MWD test for a) HS, b) NS
groups. * p

36
400
*
350
6MWD difference (post-pre)
300
250
200
150
100
50
0
Hipertonic HS
Placebo NS
Mean
±SD
±2SD
Figure 3: Comparation of the means ± SD of the distance in the 6MWD test for the HS and NS
groups. * p

37
Table 2 – Distribution of the SF-36 scores for the HS and NS groups.
HS
HS
NS
NS
p value
pre
post
pre
post
Functional-
28,66 ±18,79
54,23±22,52
33.6± 24.3 59,17±23,29* 0.927
functioning
Physical aspect 25,83 ± 30,43 46±42,10* 27.7± 34 55.2±40.4*
0.850
Pain 52,93± 26,84 62,53±26,70* 50.4± 28.3 64.2±24.2*
0.849
General state of
49,96± 22,58 56,6±19,03* 47.8±23.2 56.7±20.3* 0.701
health
Vitality 43± 21,07 54,55±20,01* 39.8±26.1 59.5±18.2*
0.566
Social aspect 58,35± 33.35 70,83±25,91 55.6±32.6 71.3±32.6*
0.580
Emotional
aspect
40,08 ± 41,13 60,01±43,24* 48.2±42.7 72.5±40.6* 0.621
Mental health 60,13 ± 28,17 68,93±23* 56.5±40.6 69.9±20.5*
* p

concomitant use of bronchodilators and corticosteroids at baseline. There was a predominance of
47, 48
men in both groups.
In addition, the patients showed moderate to severe degrees of COPD 28 , which also
justified the use of bronchodilators and corticosteroids by the patients.
With respect to the distance walked in the 6MWD test, after the treatment, the patients
allocated to both groups showed a clinical improvement (where the minimal clinically important
difference was estimated as 54 m 31 ), but those in the NS group showing a bigger difference. The
less good performance of the HS group can be justified by the inflammatory response, which,
38
according to some studies, leads to a changes in lung function, 16
as well as reducing in
inspiratory capacity, increase of intrathoracic gas volume and residual volume
(hyperinsuflacion), 49 making pulmonary ventilation difficult and consequently decreasing the
offer of O 2 to the peripheral musculature.
With respect to the dyspnea issue, both groups showed an improvement in their results
(where the minimal clinically important difference was defined by a 1-unit change in the
transition dyspnea 50 ), but no differences were observed between the groups. These results
disagree with those of Makris at al 42 , who concluded that in patients in advanced stages of the
disease, dyspnea and oxygen de-saturation increased after hypertonic saline inhalation. Taube
and colleagues 49 analyzed the airway response to HS (3%) and NS inhalation in patients with
moderate to severe COPD with concern lung function and dyspnea (Visual Analog Scale were
used), and concluded that both solutions caused increase in dyspnea, and it was associated with
changes in forced inspiratory and expiratory volumes as well as reduced in inspiratory capacity.
A despite of the pretreatment with β-agonist, four patients in the study had cough and
bronchospasm after inhalation of HS. In a study by Postma and Kerstjens 51 two-thirds of patients
with COPD reported adverse effects after inhaling HS. Carpagnano at al 25 suggested that HS
inhalation cause low-level inflammation in the airways that could be demonstrated by measuring
the levels of inflammatory markers such as interleukin-6, tumor necrosis factor alpha.

39
The SF-36 was chosen to evaluate QOL in these patients with COPD. 37-41 In the present
study, a significant improvement in QOL was observed in both groups with the exception for the
domains: physical-functioning and social aspect in the HS group. The NS group demonstrated a
larger mean and smaller standard deviation in all of the questionnaire domains. This can be
explained by the fact that both groups were undergoing physical training. Other study have
shown that exercise increase the production of beta-endorphins and biogenic amines, reducing
anxiety and producing a sensation of well-being. 52
In a study carried out by Snoeck-Stroband at al 16 , concluded that the worse health status
in COPD patients was associated with higher inflammatory cell counts in induced sputum.
Pellegrini 53 studied the effects of inhalation of thermal water on quality of life in COPD, and
showed the improvement in the components activity and impact domains of the St. George’s
respiratory questionnaire.
The strength of this study lies on the fact that it compared different outcomes other than
tested the use of inhaling hypertonic saline combined with exercise training, as in previous
studies (such as mucociliary clearance, pulmonary function, number of exacerbations and sputum
induction).
One of the limitations of this study is the sample size. However, the results are consistent
with previous findings and can be extrapolated to clinical practice.
In conclusion, the results of the present study confirm the existing evidence that inhaling
hypertonic saline may adversely the functional exercise capacity compared with NS, and that is
associated with the presence of cough and bronchospasm.
It remains unclear whether the functional exercise capacity response to inhaled HS was
associated with deterioration of lung function, and whether the only predictor of improvement in
FEC was exercise training only. Clearly, further studies are required comparing no saline vs. HS
and NS.
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45
Anexo 5
5.1 Valores individuais para idade, sexo, dados antropométricos e SpO2 dos pacientes dos
grupos SSH e SSI.
Grupo SSH
n Idade Sexo Altura Peso IMC
SpO2
%
SpO2
%
Pré Pós
1 79 F 168 65 23 92 94
2 64 F 151 64 28 85 88
3 61 M 162 57 21,72 92 94
4 73 M 165 72 32,43 95 96
5 78 M 163 78 29,36 93 94
6 83 M 169 88 30,81 91 91
7 65 M 175 96 31,35 95 97
8 60 F 161 43,8 16,89 95 96
9 63 F 148 36 16,43 88 89
10 78 F 157 52,5 21,34 93 95
11 68 F 170 65 23,89 90 93
12 66 F 153 82 35 90 91
13 60 F 142 57 28,5 92 91
14 71 M 170 77 26,64 91 94
15 60 M 168 65 23 92 93
16 64 M 156 68 27,98 92 93
17 57 M 178 106 33,54 90 92
18 84 M 171 76 26 91 93
19 61 M 183 80,5 24 90 92
20 74 M 156 83 29,6 88 90
21 76 M 177 75 23,9 94 94
22 64 M 171 58 19,8 96 96
23 60 M 165 83 30,5 93 94
24 73 M 167 76 27,33 92 93
25 80 M 166 78,5 28,54 92 93
26 57 M 164 72 26,8 90 90
27 74 M 165 45 16,54 87 89
28 78 M 183 83 24,8 90 92
29 74 M 167 48 17,55 89 91
30 64 F 151 64 28 94 94

46
Grupo SSI
n Idade Sexo Altura Peso IMC SpO2
Pré Pós
1 58 F 152 55 27 91 95
2 57 M 172 71 24 95 98
3 65 M 170 86,5 29,9 92 97
4 68 M 160 63 24,6 93 98
5 65 F 162 69 26,29 90 96
6 69 M 175 77 25,14 90 98
7 46 F 170 93 32,17 94 98
8 57 F 158 76,5 30,64 91 96
9 77 F56 153 60 25,64 88 93
10 73 M 167 76 27,25 96 98
11 58 M 166 75 27,22 92 96
12 68 M 174 83,5 27,58 93 98
13 77 M 162 69 26,29 90 95
14 80 M 166 79 28,67 92 95
15 75 F 165 73,5 27 91 95
16 69 M 171 96 32,83 79 90
17 78 M 183 83 24,79 92 94
18 63 M 177 85 27,13 90 94
19 62 M 169 67,5 23,63 96 98
20 73 M 173 100 33,42 90 93
21 78 M 163 75 28,23 84 93
22 65 F 160 63 24,6 84 89
23 66 F 153 82 35 90 93
24 78 F 157 52,5 21,3 92 96
25 71 M 170 77 26,64 90 96
26 67 M 183 80,5 22,99 90 95
27 76 M 177 75 23,94 90 95
28 85 M 171 76 25,99 92 95
29 60 M 165 83 30,49 95 95
30 57 M 178 106 33,45 90 96
31 64 M 170 58 20 87 94
32 60 M 161 43,8 16,89 94 98
33 63 F 148 36 16,43 89 94
34 76 F 150 85 37,77 94 98

5.2 – Valores individuais para as variáveis espirométricas dos pacientes dos grupos SSH e
SSI.
47
Grupo SSH
VEF 1 CVF VEF1/CVF
n Litros % Prev. Litros % Prev. - % Prev.
1 1,49 53% 2,66 74% 56 71%
2 0,58 25% 2,27 76% 25 33%
3 1,49 53% 2,66 74% 56 71%
4 0,84 32% 1,37 39% 63 60%
5 1,54 56% 2,45 71% 0,63 81%
6 3,16 104% 2,35 101% 74 95%
7 1,9 57% 2,85 66% 1 36%
8 1,27 65% 2,03 87% 62,5 75%
9 0,4 21% 1,15 47% 34,8 44%
10 0,84 45% 2,1 85% 40 51%
11 0,58 25% 2,27 76% 25 33%
12 0,6 29% 0,82 31% 73,2 93%
13 0,84 32% 1,37 39% 63 60%
14 1,22 51% 3,82 118% 54% 54%
15 2,34 88% 4,35 123% 56% 56%
16 1,43 58% 1,67 52% 86 110%
17 2,47 64% 2,72 56% 90,9 114%
18 1,06 31% 2,33 71% 45,5 60%
19 1,37 36% 2,45 50% 55,9 72%
20 0,66 29% 1,84 67% 35,9 44%
21 0,79 25% 1 23% 79 102%
22 0,66 21% 1,27 31% 32% 32%
23 1,86 62% 2,21 52% 84 106%
24 1,43 52% 2,38 65% 60 78%
25 2,34 88% 4,35 123% 56% 56%
26 1,06 31% 2,33 71% 45,5 60%
27 0,84 32% 1,37 39% 63 60%
28 1,49 53% 2,66 74% 56 71%
29 0,61 22% 2,88 23% 69,3 90%
30 1,1 35% 2.31 68% 47,6 60%

Grupo SSI
VEF 1 CVF VEF1/CVF
n Litros % Prev. Litros % Prev. - % Prev.
1 1,28 59% 1,59 57% 40 104%
2 2,64 77% 3,9 90% 67,7 85%
3 1,1 35% 2.31 59% 47,6 60%
4 2,01 80% 2,55 77% 78,8 101%
5 0,83 35% 0,99 33% 83,8 106%
6 2,09 88% 2,32 71% 90 118%
7 2,96 82% 3,28 74% 90 111%
8 1,25 54% 2,43 84% 51 64%
9 0,66 29% 1,84 67% 35,9 44%
10 1,43 52% 2,38 65% 60 78%
11 1,1 35% 2,31 59% 47,6 60%
12 1,43 52% 2,38 65% 60 78%
13 1,22 51% 3,82 118% 54% 54%
14 2,34 88% 435% 123% 56% 56%
15 0,58 25% 2,27 76% 25 33%
16 0,4 21% 1,15 47% 34,8 44%
17 1,49 53% 2,66 74% 56 71%
18 1,06 31% 2,29 52% 46 59%
19 1,49 53% 2,66 74% 56 71%
20 0,84 32% 1,37 39% 63 60%
21 2,09 88% 2,32 71% 90 118%
22 0,42 20% 0,77 28% 54,5 69%
23 0,6 29% 0,82 31% 73,2 93%
24 0,84 45% 2,1 85% 40 51%
25 1,22 51% 3,82 118% 54% 54%
26 1,37 36% 2,45 50% 55,9 72%
27 0,79 25% 1 23% 79 102%
28 1,06 31% 2,33 71% 45,5 60%
29 1,86 62% 2,21 52% 84 106%
30 2,47 64% 2,72 56% 90,9 114%
31 0,66 21% 1,21 31% 51 66%
32 1,27 65% 2,03 87% 62,5 75%
33 0,4 21% 1,15 47% 34,8 44%
34 1,34 63% 1,84 69% 73,6 91%
48

5.3 – Valores individuais para as variáveis clínicas dispnéia e capacidade funcional ao
exercício dos pacientes dos grupos SSH e SSI.
49
Grupo SSH
MRC TC6 Diferença Efeitos adv.
n Pré Pós Pré Pós - -
1 3 2 160 200 40 não
2 4 3 160 220 60 não
3 3 2 260 300 40 não
4 2 2 360 420 60 não
5 4 3 400 440 40 não
6 4 3 80 120 40 não
7 2 2 280 320 40 não
8 2 2 200 240 40 não
9 4 4 160 200 40 não
10 2 2 60 120 60 não
11 3 3 80 120 40 não
12 3 3 120 160 40 não
13 4 3 60 100 40 não
14 3 2 140 200 60 não
15 3 2 300 360 60 não
16 3 2 300 340 40 não
17 2 1 120 200 60 não
18 4 3 180 220 40 não
19 4 2 200 300 100 não
20 4 2 120 180 60 não
21 4 3 240 300 60 não
22 3 2 80 120 40 não
23 3 3 320 400 80 não
24 2 1 240 360 120 não
25 2 2 320 340 20 não
26 4 2 120 160 40 não
27 4 2 180 220 40 não
28 3 2 180 320 140 não
29 3 2 180 260 80 não
30 2 1 240 300 60 não

Grupo SSI
MRC TC6 Diferença Efeitos adv.
n Pré Pós Pré Pós - -
1 4 2 127 240 113 não
2 3 1 360 560 200 não
3 3 2 180 420 240 não
4 4 3 320 638 318 não
5 3 2 300 560 260 não
6 3 3 180 360 180 não
7 3 2 240 480 240 não
8 3 2 320 420 100 não
9 4 2 260 460 200 não
10 2 1 320 500 180 não
11 3 2 320 460 140 não
12 4 2 340 580 240 não
13 4 3 200 560 360 não
14 3 2 204 520 316 não
15 4 2 120 380 260 não
16 4 4 100 260 160 não
17 2 2 480 580 100 não
18 4 3 140 420 280 não
19 4 3 320 620 300 não
20 4 2 320 500 180 não
21 3 1 320 420 100 não
22 4 4 120 170 50 não
23 3 2 100 260 160 não
24 4 2 180 440 260 não
25 4 2 200 520 320 não
26 4 2 320 560 240 não
27 3 1 320 443 123 não
28 4 3 220 500 280 não
29 2 1 320 440 120 não
30 2 1 160 240 80 não
31 4 2 180 360 180 não
32 3 2 180 520 340 não
33 4 4 180 220 40 não
34 4 4 120 400 280 não
50

51
5.2 – Valores individuais para os domínios do SF-36 dos pacientes dos grupos SSH e SSI.
Grupo SSH
CF AF Dor EG Vit. AS A. Em S. Ment.
n Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós
1 35 60 0 0 10 22 0 20 15 30 25 50 0 0 8 32
2 0 60 0 100 40 104 50 50 25 40 62,5 75 0 100 52 64
3 5 5 0 15 21 31 40 40 35 35 12,5 25 33 66 40 40
4 10 60 0 0 62 84 40 55 20 30 12,5 37,5 0 33,3 40 80
5 25 30 0 0 64 64 75 77 45 50 75 87,5 0 0 80 80
6 0 45 50 100 70 60 57 82 30 35 100 100 100 100 84 92
7 55 70 50 60 61 61 52 65 60 85 100 87,5 100 100 88 96
8 35 60 0 0 10 22 0 20 15 30 25 50 0 0 8 32
9 0 30 0 0 41 62 35 35 40 40 12,5 37,5 0 0 56 60
10 35 60 0 0 10 22 0 20 15 30 25 50 0 0 8 32
11 20 55 25 25 21 31 25 40 5 45 25 75 0 66,6 8 40
12 30 70 25 25 84 84 45 52 50 50 100 100 66 68 92 92
13 30 70 25 25 84 84 45 52 50 50 100 100 66 68 92 92
14 5 5 0 15 21 31 40 40 35 35 12,5 25 33 66 40 40
15 35 45 0 0 72 84 77 77 5 60 25 37,5 0 0 44 48
16 55 100 75 100 100 100 52 52 75 55 100 100 66 100 72 64
17 35 75 0 50 51 52 72 72 45 75 62,5 75 33,3 100 84 84
18 20 50 75 100 41 52 82 82 55 70 75 75 100 100 68
19 35 55 25 25 51 51 40 57 35 45 62,5 62,5 0 0 52 40
20 60 65 75 100 100 100 57 77 80 95 75 100 100 100 72 96
21 25 30 0 0 64 64 75 77 45 50 75 87,5 0 0 80 80
22 35 75 0 50 51 52 72 72 45 75 62,5 75 33,3 100 84 84
23 60 75 50 100 31 52 70 77 60 75 38 75 33 100 44 92
24 55 70 50 50 61 61 52 47 60 85 100 87,5 100 100 88 96
25 20 70 75 100 71 100 75 62 70 65 100 100 100 100 84 88
26 5 5 0 15 21 31 40 40 35 35 12,5 25 33 66 40 40
27 60 65 75 100 100 100 57 77 80 95 75 100 100 100 72 96
28 20 70 75 100 71 100 75 62 70 65 100 100 100 100 88 84
29 35 40 25 25 51 74 42 47 45 45 62,5 75 66 66,5 40 64
30 20 57 0 100 52 41 57 72 45 60 37,5 50 0 0 64 72

52
Grupo SSI
CF AF Dor EG Vit. AS A. Em S. Ment.
n
Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós
1 20 30 0 25 31 31 40 40 45 45 85 87,5 100 100 96 96
2 65 85 100 100 61 72 87 87 55 80 100 100 100 100 44 64
3 20 50 0 75 42 72 45 52 20 55 37,5 75 100 100 48 72
4 45 75 45 100 52 74 47 62 25 65 37,5 75 0 100 40 80
5 20 57 0 100 41 52 57 72 45 60 37 50 0 0 64 72
6 100 100 100 100 100 100 87 92 95 95 100 100 100 100 80 84
7 15 50 0 75 10 62 52 65 5 60 12,5 50 33 100 40 76
8 20 55 25 25 21 31 25 40 5 45 25 75 0 66,6 8 40
9 5 5 0 15 21 31 40 40 35 35 12,5 25 33 66 40 40
10 55 70 50 50 61 61 52 47 60 85 100 87,5 100 100 88 96
11 35 70 25 100 10 74 25 77 5 85 25 50 33 100 52 60
12 20 60 25 25 84 62 45 72 105 50 37,5 62,5 33 33 36 64
13 20 70 75 100 71 100 75 62 70 65 100 100 100 100 84 88
14 60 65 75 100 100 100 57 77 80 95 75 100 100 100 72 96
15 10 55 0 75 23 31 30 42 20 70 57 75 0 100 32 40
16 30 70 25 25 62 72 20 25 45 55 87,5 87,5 100 100 84 92
17 20 70 75 100 71 100 75 62 70 65 100 100 100 100 88 84
18 0 50 0 75 100 100 25 57 5 45 100 100 100 100 84 92
19 100 100 0 0 100 100 52 47 45 80 100 100 100 100 88 84
20 50 75 25 100 52 74 47 62 25 65 37,5 75 0 100 40 80
21 65 110 100 100 62 84 57 77 50 80 37,5 50 100 100 36 84
22 20 45 0 75 12 52 10 15 0 40 12,5 50 0 100 28 60
23 5 5 0 15 21 31 40 40 35 35 12,5 25 33 66 40 40
24 30 70 25 25 84 84 45 52 50 50 100 100 66 68 92 92
25 35 45 0 0 72 84 77 77 5 60 25 37,5 0 0 44 48
26 35 55 25 25 51 51 40 57 35 45 62,5 62,5 0 0 52 40
27 25 30 0 0 64 64 75 77 45 50 75 87,5 0 0 80 80
28 20 50 75 100 41 52 82 82 55 70 75 75 75 100 100 68
29 60 75 50 100 31 52 70 77 60 75 38 75 33 100 44 92
30 35 75 0 50 51 52 72 72 45 75 62,5 75 33,3 100 84 84
31 35 40 25 25 51 74 42 47 45 45 62,5 75 66 66,5 40 64
32 35 60 0 0 10 22 0 20 15 30 25 50 0 0 8 32
33 0 30 0 0 41 62 35 35 40 40 12,5 37,5 0 0 56 60
34 35 60 0 0 10 22 0 20 15 30 25 50 0 0 8 32