Programa de Atualização em GIST e TNE - Colégio Brasileiro de ...

Programa de Atualização em GIST e TNE 14
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Valor atual da análise mutacional
A caracterização molecular dos GISTs vem mostrando uma importância crescente
no prognóstico e na escolha do tratamento, já que diferentes subtipos
de mutações identificadas no KIT ou no PDGFRα têm se correlacionado com
comportamentos clínicos e resposta aos tratamentos distintos. Mais de 80%
dos GISTs apresentam mutações ativadoras no gene KIT ou, com menor frequência,
no PDGFRα (5% a 7%). Esses genes estão localizados no cromossomo
4q12 e codificam receptores tirosina quinases tipo III com características
estruturais semelhantes.
Os receptores são compostos por uma região extracelular para ligação do
fator de crescimento de células-tronco ou do PDGF (respectivamente), um
domínio transmembrana, um domínio justamembrana e dois domínios quinase
citoplasmáticos (28) . As mutações levam à autoativação dos receptores,
independente do ligante, e se concentram nos seguintes hotspots: éxons 9,
11, 13 e 17 no gene KIT e éxons 12, 14 e 18 no PDGFRα (14, 51) (Figura 2).
A atividade descontrolada do receptor resulta na ativação oncogênica de
vias de sinalização, levando a proliferação celular, apoptose, quimiotaxia
e adesão aberrantes.
O éxon 11, que codifica o domínio justamembrana, está afetado em
até 65% dos GISTs com mutação do KIT. Mutações no éxon 9 (domínio
extracelular) são observadas em cerca de 9% dos casos. Podem ser
constatadas ainda mutações nos éxons 13 e 17 (domínios quinase citoplasmáticos),
porém são raras, ocorrendo em menos de 2% dos casos. As
mutações mais frequentemente observadas no PDGFRα ocorrem no domínio
tirosina quinase II, codificado pelo éxon 18. Elas são mais comumente
mutações pontuais (D842V) (28, 51) .
Cerca de 10% a 15% dos GISTs são negativos para mutações tanto no KIT
quanto no PDGFRα e têm sido designados como GISTs do tipo selvagem. Ressalta-se
que a patogênese desse grupo de tumores ainda é pouco entendida (51) .
Recentemente, mutações no gene BRAF, éxon 15, foram identificadas em 7% a
13% dos tumores do tipo selvagem em adultos (52) .
Atualmente, a análise mutacional é recomendada para tumores irressecáveis
ou metastáticos se a terapia com imatinibe for iniciada, devendo também ser
considerada para pacientes com doença primária, especialmente aqueles com
tumores de alto risco (53) .
Os atuais tratamentos disponíveis podem ter mais eficácia em determinados
subtipos genéticos de GISTs. Por exemplo, os pacientes com GISTs que apresentam
mutações no éxon 11 do gene KIT possuem os melhores índices de resposta
ao imatinibe, enquanto aqueles com a mutação mais comum do PDGFRα
(D842V) são completamente resistentes (28, 54) (Tabela 2).