Programa de AtualizaÃ§Ã£o em GIST e TNE - ColÃ©gio Brasileiro de ...

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Programa de Atualização em GIST e TNE 8 Ponto-chave • As mutações ativadoras desses dois genes (KIT e PDGFRα), presentes em 85% a 90% dos GISTs, resultam em oncoproteínas que são utilizadas no diagnóstico e como alvo terapêutico dos GISTs. Em 1998, foram descritas mutações ativadoras no gene KIT e a expressão imuno-histoquímica da proteína KIT (7, 12) (Figura 1). Quatro anos depois, viu-se que os GISTs que não apresentavam mutações no gene KIT poderiam apresentá-las em um gene homólogo: o do receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα). As mutações ativadoras desses dois genes (KIT e PDGFRα), presentes em 85% a 90% dos GISTs, resultam em oncoproteínas que são utilizadas no diagnóstico e como alvo terapêutico dos GISTs (12, 13) (Figura 2). Microscopia eletrônica sem evidência de diferenciação muscular lisa GIST – termo não comprometedor Imatinibe para doença metastática 1960 1990 2000 1941 1980 1998 2001 Leiomioblastomas Leiomiomas Leiomiossarcomas Imuno-histoquímica Muitos sem imunorreatividade com diversos marcadores musculares e neurais The KIT revolution GIST workshop Referências Figura 1 • Histórico dos GISTs GIST: tumores estromais gastrointestinais. 1. Golden T, Stout AP. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract and retroperitoneal Tissues. Surg Gynecol Obstet 1941; 73: 784-810. 2. Laurini JA, Carter JE. Gastrointestinal stromal tumors: a review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 134-41. 3. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7(6): 507-19. 4. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33(5): 459-65. Mudança de KIT > 85% dos casos Éxon 9 (15%) somente no intestino delgado Éxon 11 Éxon 13 Éxon 17 KIT Local de ligação do ligante Domínio justamembrana (70%) Domínios tirosina quinase (< 5%) Mudança de PDGFRα 5% dos casos Estômago, omento, mesentério Morfologia epitelioide Expressão de KIT • Fraca, local ou ausente Local de ligação do ligante Extracelular Citoplasmático Domínios tirosina quinase Figura 2 • Receptores tirosina quinase KIT e PDGFRα PDGFRα Éxon 12 Éxon 14 Éxon 18 (85%) PDGFRα: receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas.
9 Fascículo 3 Em um período bastante curto, o entendimento da biologia dos GISTs e o desenvolvimento de alvos moleculares mudaram a história natural desses tumores. Eles passaram de entidades pouco conhecidas e resistentes aos tratamentos a tumores altamente tratáveis com inibidores de tirosina quinase (ITKs) – imatinibe e sunitinibe – e com características moleculares detalhadamente descritas (14, 15) . Além disso, houve grande e contínuo investimento na procura de novos alvos moleculares terapêuticos e da precisa compreensão dos mecanismos moleculares desse tumor capazes de, por meio da análise mutacional, auxiliar o diagnóstico, refinar o prognóstico e predizer a resposta terapêutica. Diagnóstico Macroscopia Os GISTs apresentam-se, na maioria dos casos, como tumores centrados na submucosa ou na camada muscular própria, podendo ser subserosos. Geralmente são bem vascularizados e circunscritos, compostos por uma pseudocápsula fina formada pelo tecido normal circunjacente comprimido. Podem ser nódulo único, placas ou lesões multinodulares. A mucosa sobrejacente pode estar intacta ou ulcerada. As superfícies de corte dos GISTs não possuem o abaulamento espiralado presente nos tumores de músculo liso. Em vez disso, eles têm uma superfície de corte rosada ou pardo-esbranquiçada, granulosa, com focos de hemorragia, necrose ou degeneração cística (20) . Os GISTs podem ocorrer em qualquer localização do trato gastrointestinal, sendo mais frequente no estômago (60%), seguido por jejuno e íleo (30%), duodeno (5%), cólon e reto (4%) e esôfago e apêndice vermiforme (< 1%) (16-19) . Tumores que não possuem nenhuma relação com a parede intestinal têm sido chamados de tumores estromais extragastrointestinais (EGIST) (21, 22) . Histologia Os GISTs são divididos em três subtipos histológicos principais distintos: • com células fusiformes (70% dos casos) – são compostos por células com citoplasma levemente eosinofílico e fibrilar, com núcleos ovoides e bordas citoplasmáticas mal definidas, muitas vezes com aparência sincicial, dispostas em feixes curtos ou espiralados. Também é observado padrão estoriforme, com paliçada nuclear e arranjo em espinha de peixe; • epitelioides (20%) – são formados por células arredondadas, com citoplasma de eosinofílico a pardo-claro, organizadas em lençóis ou ninhos; • mistos (10%) – exibem células com morfologia intermediária entre as epitelioides e as fusiformes ou apresentam áreas distintas ora com células epitelioides, ora com as fusiformes (4) . 5. Miettinen M, Virolainen M, Maarit-Sarlomo R, et al. Gastrointestinal stromal tumors: value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol 1995; 19(2): 207-16. 6. Huizinga JD, Thuneberg L, Kluppel M, et al. W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. Nature 1995; 373(6512): 347-9. 7. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279(5350): 577-80. 8. Kindblom L, Ramotti H, Aldenborg F, et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998; 152(5): 259-69. 9. Robinson TL, Sircar K, Hewlett BR, et al. Gastrointestinal stromal tumors may originate from a subset of CD34- positive interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 2000; 156(4): 1157-63. 10. Isozaki K, Hirota S, Nakama A, et al. Disturbed intestinal movement, bile reflux to the stomach, and deficiency of c-kit-expressing cells in Ws/Ws mutant rats. Gastroenterology 1995; 109(2): 456-64. 11. Der-Silaphet T, Malysz J, Hagel S, et al. Interstitial cells of Cajal direct norm propulsive contractile activity in the mouse small intestine. Gastroenterology 1998; 114(4): 724-36. 12. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations gastrointestinal stromal tumors. Science 2003; 299(5607): 708-10.
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