Sumar Sponsorii manifestării - Medicina Modernă

Revista MEDICINA MODERNA
vol XVI - supliment nr. 1 (2009)
Sumar
Prof. Emil Savini - omagiu postum.................
Farmacoterapie.................................................
Algeziologie.......................................................
Progrese in terapia cu
antifungice.........................................................
Durerea cronica la copil...................................
Terapia oncologica intre benefic si
advers.................................................................
Actualitati in farmacologie si
terapeutica.........................................................
Cercetari privind diagnosticul si terapia
durerii................................................................
Contributii la cunoasterea stiintifica in
domeniul biomedical........................................
Index alfabetic al autorilor..............................
Sponsorii
manifestării
Mundipharma Medical
Antibiotice SA
UCB Pharma
Torrex Chiesi
CUVÂNT ÎNAINTE
Iaşi, mijlocul lui mai, vremea castanilor
în floare şi a manifestării „Zilele
Medicamentului” ed. XVIII-a.
Începută acum 18 ani în cadrul
Laboratorului Central de Testare a
Medicamentului cu o mână de oameni
entuziaşti, manifestarea s-a dezvoltat an de
an, adunând la început colegii din
universitatea noastră, apoi din celelalte
centre universitare. Acestora li s-au
adăugat, ocazional, prestigioşi specialişti
din Israel, Franţa, Germania şi USA.
În timp s-au înmulţit şi granturile
obţinute prin concurs, granturi ce au
permis:
• introducerea algeziologiei în
învăţământul universitar;
• înfiinţarea şi dezvoltarea
Centrului de Studiu şi Terapie a
Durerii (CSTD);
• finalizarea platformei de cercetări
fiziofarmacologice în domeniul
durerii (valoare un milion euro);
• realizarea ediţiilor succesive ale
„Zilelor Medicamentului”;
• publicarea de articole, ghiduri,
monografii şi a unui tratat de
algeziologie;
• participarea la manifestări
europene sau mondiale din
domeniul durerii.
Chiar în acest semestru este în
desfăşurare un curs postuniversitar susţinut
printr-un grant IASP având ca tematică
„Utilizarea opioizilor în terapia bolilor
cronice”.
Mulţumind tuturor colegilor din ţară şi
străinătate care au dorit să fie prezenţi la
această manifestare, îmi exprim speranţa
că, şi în acest an, vor avea ocazia unui
schimb util de informaţii, prilej generator
de idei şi proiecte de succes.
Exprimăm mulţumirile noastre
conducerii redacţiei revistei „Medicina
Modernă” care ne-a aprobat publicarea
lucrărilor manifestării într-un supliment
special al acestei prestigioase publicaţii cu
care am colaborat încă de la înfiinţarea sa.
Suntem profund recunoscători doctorului
Bogdan Tamba şi tehnicienei Dana Negru
pentru energia cheltuită la tehnoredactarea
şi imprimarea acestui volum.
Vă dorim o şedere plăcută în „dulcele
târg al Ieşilor”
Ostin C. Mungiu
1

PRESEDINTE
Prof. Dr. Ostin C. Mungiu (UMF Iasi)
VICEPRESEDINTI
Prof. Dr. Corneliu Neamtu -
Primvicepresedinte (UMF Iasi)
Prof. Dr. Sandor Vlaicu (UMF Cluj)
Conf. Dr. Gabriela Raveica - (Univ. Bacau)
Dr. Victor Diaconescu - (Spitalul "C. I.
Parhon" - Iasi )
COMITETUL ŞTIINŢIFIC AL
MANIFESTĂRII
Acad. Ion Haulica – preşedinte de onoare
Prof. Dr. Ostin C. Mungiu – preşedinte
Prof. Dr. Ion Fulga – Bucuresti
Dr. Grigore Bogdan – Bucuresti, M.S.
Consilier pt.afaceri europene
Prof. Dr. Şandor Vlaicu – Cluj- Napoca
Prof. Dr. Mărioara Monea – Tg. Mureş
Prof. Dr. Victor Dumitraşcu - Timişoara
Prof. Dr. Corneliu Neamţu – Iaşi
Prof. Dr. Stela Goţia – Iaşi
Prof. Dr. Mircea Pavelescu – Iaşi
Prof. Dr. Gabriel Ungureanu – Iaşi
Prof. Dr. Doina Azoicăi - Iaşi
Conf. Dr. Adrian Tica - Craiova
Conf. Dr. Lucian Miron – Iaşi
Conf. Dr. Xenia Patraş – Iaşi
Conf. Dr. Ailioaie Constantin - Iaşi
Conf. Dr. Gabriela Raveica – Bacău
Conf. Dr. Elena Albu – Iaşi
Conf. Dr. Ingrid Miron – Iaşi
Conf. Dr. Dragomir Şerban
2
ORGANIZATOR
Asociatia de Algeziologie din Romania
Prof. Dr. Mircea Pavelescu (UMF Iasi)
Conf. Dr. Lucian Miron - (UMF Iasi )
Prof. Dr. Stela Gotia (UMF Iasi )
Dr. biol. Georgeta Dunarea Ionescu (UMF
Iasi)
TREZORIER
Dr. Bogdan Tamba
SECRETAR EXECUTIV
Dr. Irina Jaba
COMITETUL DE ORGANIZARE
Prof. Dr. Ostin C. Mungiu – preşedinte
Prof. Dr. Corneliu Neamţu
Conf. Dr. Lucian Miron
Conf. Dr. Elena Albu
Şef. Lucr. Dr. Andrei Neamţu
Şef Lucr. Dr. Irina M. Jaba
Asist. Dr. Catalina Bohotin
Asist. Dr. Victor Cojocaru
Dr. Biol. Georgeta Dunărea Ionescu
Asist. Dr. Bogdan Ionel Tamba – secretar
ştiinţific
Tehn. Adriana Negru – secretar tehnic
Tehnoredactare: Asist. Dr. Bogdan Tamba,
Tehn. Adriana Negru

4
PROFESORUL EMIL SAVINI
(1880-1929)
Ostin C. Mungiu*, Richard Constantinescu**
A devenit o tradiţie a manifestării „Ziua
medicamentului” evocarea personalităţilor ce au
onorat o vreme – mai scurtă sau mai de durată –
Catedra de Farmacologie a Facultăţii de Medicină
din Iaşi. S-a scris şi s-a vorbit an de an despre
valoarea operei ştiinţifice şi despre realizările în
plan organizatoric ale celor omagiaţi.
Dr. Emil Savini. Pentru unii o stradă din cartierul
Tătăraşi. Alţii se vor gândi la monumentul de pe
aleea centrală a Cimitirului Eternitatea. Pentru
Comunitatea italiană din Iaşi numele va avea altă
rezonanţă. Profesorilor Facultăţii de Medicină din
Iaşi şi mai ales studenţilor ce le va „spune” acest
nume? Nu avem un răspuns la această întrebare,
dar, la începutul acestui demers de recompunere a
unei imagini din mici fragmente regăsite, dorim a
ne sprijini pe consideraţiile despre om ale lui
Grigore T. Popa, în opinia căruia „cea mai mare
parte din subtilitatea unei exis¬tenţe se pierde
odată cu el. Dar furişându-ne pe lângă înfăp¬tuirile
constatabile ale cuiva, putem ajunge să-i citim
sufletul şi ne apropiem astfel de esenţa
zbuciumului său intern. Cine a încercat de multe
ori procedeul acesta de citire a realiză¬rilor, capătă
o mare uşurinţă în judecarea oamenilor şi
do¬bândeşte o facultate presimţitoare a
esenţialului. Pe baza unei astfel de facultăţi e mai
uşor de aşezat individualităţile în cadrele timpului
şi mai bine se poate urmări ce este universal în
manifestările dibuitoare ale omului. Şi din tot ce
înfăptuim noi atât are valoare: cât se leagă, în
vreun fel oarecare, de ceea ce este universal, de
ceea ce este etern.
Restul este zgura unui material consumat.”
Ar putea părea aceste afirmaţii despre
caracterul universal al celor întreprinse în scurta
existenţă mundană a profesorului Emil Savini a fi
cuvinte utilizate frecvent în texte comemorative.
Însă, valoarea ştiinţifică a lucrărilor sale şi mai ales
matricea sa sufletească axată şi configurată de
muzică „solul în care spiritul trăieşte, gândeste şi
crează” (Beethoven) sunt două argumente ce
probează cele afirmate.
Înscris la Facultatea de Medicină din Iaşi şi
ulterior doctor în medicină şi chirurgie, Emil
Savini (împreună cu soţia sa, Tereza Castano) îşi
continuă pregătirea medicală în spaţiul german.
Publicându-şi studiile proprii în reviste din Berlin
şi folosind o tehnică personală de laborator
doctorul Savini s-a remarcat printre cercetătorii din
lumea medicală a vremii.
După anii 1910, soţii Emil şi Tereza Savini
s-au întors în ţară cu dorinţa de a oferi statului
român experienţa şi viziunea nouă deprinsă în
perioada occidentală. Un concurs pentru ocuparea
unei catedre de Patologie internă ratat – din alte
cauze decât cele ce ţin de competenţă – îl
determină să profeseze în mediul privat şi în
acelaşi timp îi acutizează suferinţe mai vechi
apărute încă din anii de formare medicală.
Urmează apoi o perioadă în care este
colaborator al profesorului C.I. Parhon la Clinica
neuro-endocrino-psihiatrică „Socola” împreună cu
care întreprinde cercetări de laborator şi publică
rezultatele cercetărilor. Devine unul din membrii
fondatori ai „Societăţii Române de Neurologie,
Psihiatrie şi Endocrinologie”, înfiinţată în anul
1919 şi colaborator activ al Buletinului acestei
societăţi.
Se înscrie la un nou concurs la Spitalul Paşcanu,
unde este numit ca medic. A acordat consultaţii
săptămânal şi la Spitalul israelit.
Membru a diverse societăţi ştiinţifice
internaţionale, Emil Savini a activat şi în cadrul
Societăţii de Medici şi Naturalişti şi a publicat
cercetări în Buletinul acestei societăţi („Contribuţii
nouă la studiul tahicardiei paroxistice”, „Acţiunea
tiroidei delipoidate asupra inimii izolate de
mamifer”, 1923).
Anul 1928 este pentru Emil Savini cel în
care devine profesor de Farmacologie, disciplină
ce se încadra în mod fericit preocupărilor sale de
laborator. Este considerat precursor al bioterapiei
* Farmacologie, Algeziologie, **Istoria Medicinii, Universitatea de Medicină şi Farmacie "Gr.T.Popa" Iaşi

şi se mai remarcă prin crearea unor tehnici noi de
laborator. În istoria farmacologiei ieşene, figura
profesorului Savini se distinge, atât prin cea mai
scurtă perioadă în care a activat un profesor în
calitate de conducător de catedră cât şi prin cea
mai bogată corespondenţă – purtată cu diverse
societăţi ştiinţifice şi personalităţi ale medicinei
începutului de secol XX.
„Doctorul Emil Savini, un om cum ne-ar
trebui mulţi” (însemnare pe o fotografie primită de
la George Enescu), solitar şi sensibil îşi considera
cercetările sale ca pe compoziţii muzicale. Trăia
activ muzica la fel ca şi cercetarea.
Aptitudinile interpretative pe care le avea
pentru pian îl determinau adesea să se retragă în
lumea sunetelor, momentele mai dificile din
existenţa sa sublimându-le în muzică. Sunetele
unui violoncel l-au însoţit şi pe ultimul drum
pământesc în urmă cu opt decenii, iar la căpătăiul
său au fost dăltuite în piatră însemnele celor două
obiecte reprezentative ale vieţii sale: cartea şi lira.
5

6
Educaţie Medicală Continuă
Farmacoterapie

IATROGENIA LA VARSTNICI: EDUCATIA TERAPEUTICA -CHEIA
EFICIENTEI, TOLERANTEI SI ADERENTEI TERAPEUTICE
(1880-1929)
Gabriel Ungureanu, Carmen Vulpoi, Ortansa Stoica
“If you treat your patient, you have helped him
for today;
If you teach him, you have helped him for the
whole life”
Secolul XX a adus schimbari majore demografice
si epidemiologice, gratie progreselor medicinii,
ameliorarii sanitatiei si cresterii nivelului de trai.
Cresterea dramatica a populatiei globului (dublata
in doar 40 de ani) este acompaniata de
imbatranirea acesteia (cu atat mai rapida, cu cat
decada de varsta este mai avansata ).
Cu cat segmentul de populatie este mai varstnic, cu
atat creste procentul celor disabilitati si gradul de
handicap, implicit si cheltuielele de asistenta
medicala (servicii si medicamente).
Tarile foste “socialiste” constituie o exceptie,
imbatranirea populatiei acompaniindu-se de
reducerea populatiei, iar carentele dezvoltarii
economice favorizand emigratia spre tarile
dezvoltate prospere si franand imigratia (acest din
urma factor estompand reducerea natalitatii in
tarile dezvoltate).
Spectrul epidemiologic este in plina schimbare,
bolile infectioase si malnutritia cedand locul
bolilor cronice degenerative si cancerului, ambele
mari consumatoare de resurse medicale pe termen
lung.
Cresterea costului seviciilor medicale si medicatiei
se datoreaza atat rafinarii mijloacelor terapeutice
cat si cresterii procentuale si absolute a numarului
celor dizabilitatii si a complexitatii handicapului
individual. In plus, se produce o schimbare
dramatica a proportiei dintre populatia activa
sustinatoare si populatia pasiva, sustinuta (copii si
pensionari). Desi varstnicii retrasi din activitate nu
ar trebui sa constituie o povara pentru populatia
activa, ei sunt perceputi ca atare datorita proastei
gestionari a contributiilor acestora in cursul vietii
Universitatea de Medicină şi Farmacie "Gr.T.Popa" Iaşi
World Health Organization
active la fondurile de asigurari sociale si de
sanatate (mai ales in fostele state socialiste).
In tarile dezvoltate, schimbarile majore sociale,
cauzate de liberalizarea controlului naşterilor prin
utilizarea de contraceptive larg accesibile şi
creşterea independenţei economice a femeii au
drept consecinţă reducerea numărului de copii şi
dispariţia tipului patriarhal de familie în care
generaţiile coabitează şi se ajută reciproc, cu
deplasarea cheltuielilor medico-sociale ale
populaţiei dependente (copii, vârstnici, dizabilitaţi)
spre instituţiile specializate ale statului.
Chiar in conditiile unor recomandari terapeutice
perfect adecvate, cheltuiele de sanatate sunt mult
amplificate datorita carentelor majore in ceea ce
priveste aderenta terapeutica. Lipsa compliantei
este considerata a fi principala cauza de esec
terapeutic, eficienta si toleranta fiind afectate atat
la suprimarea medicatiei (eventual rebound), cat si
la reluarea acesteia (efecte excessive).
Prevalenta accidentelor survenite consecutiv unei
prescriptii medicale atinge proportii ingrijoratoare:
4% in USA ( Harvard Medical Practice Study,
1991) ,6.28% în Franţa ( Raportul
Queneau,1995) , 11% in Anglia (Vincent
Study)si chiar 16.6% în Australia (Wilson
Analitic Australian Health Care Study 1993).
Dincolo de valoarea absoluta a cifrelor (care
plaseaza iatrogenia drept a 3-a cauza de decese
dupa bolile cardio-vasculare si neoplazii,
importanta fenomenului consta in faptul ca 25-
50% dintre aceste cazuri s-ar datora unei
imprudenţe, unei erori datorate fie
medicului (de regula prin nesupraveghere), fie
7

pacientului (de regula prin tulburari de
complianta) fiind, în consecinţă, evitabile.
Varstnicii sunt in mod special mai expusi
iatrogeniei, datorita patologiei complicate si
avansate cu deficiente functionale multiple si
comorbiditati care favorizeaza prescriptii multiple
si polimedicatie, recomandate de specialisti care se
ignora adesea reciproc;. Schemele terapeutice
complicate, cu prize multiple, tulburarile de
memorie, absenta suportului familial (consecutiv
mutatiilor sociologice cu disolutia familiei
traditionale) opereaza decisiv in acest sens. De
fapt, la vârstnici ar creşte dorinţa de aderenţă la
recomandări, dar ar scadea posibilităţile de
realizare datorita tulburărilor de memorie si
starilor confuzionale.
Complianta terapeutica nu pare a se fi redus la
trecerea de la relatia medic-pacient de tip
paternalist (in care pacientul urma cu religiozitate
indicatiile) la relatia tip parteneriat in care
pacientul alege – din oferta terapeutica facuta de
medic- varianta terapeutica cea mai convenabila
propriei scale de valori, luandu-si insa adesea
libertatea de a se abate de la planul terapeutic, ceea
ce genereaza ineficienta si iatrogenie.
Abandonarea si desacralizarea relatiei medicpacient
de tip paternalist (în care pacientul avea
încredere desăvîrşită în medicul curant pe care îl
considera atotcunoscător şi infailibil) si trecerea la
o relatie tip parteneriat (în care factorul decizional
este de fapt pacientul – teoretic bine informat) a
redus forţa autorităţii recomandărilor medicale,
generînd reducerea complianţei, scaderea eficienţei
terapeutice şi amplificarea iatrogeniei (inclusiv
prin omisiune).
Abaterile (aparent imputabile doar
pacientului care-şi ia excesive libertăţi faţă de
planul terapeutic) îşi au de fapt originile în
carenţele de informare şi instrucţie ale pacientului,
adică în neglijarea de către medic a ceea ce a fost
denumită educaţia terapeutică a pacientului.
Neglijarea educaţiei terapeutice poate fi explicată
prin lipsa de timp, prin lipsa conştientizării
importanţei acestei educaţii, prin lipsa pregătirii în
domeniu a medicilor, prin lipsa unor structuri
formative şi a unor mecanisme de control al
desfăşurării acestora.
In cazul bolilor cronice, constrîngerile planului
terapeutic (care afectează modul de viaţă al
pacientului adesea mai mult decît simptomatologia
bolii), în absenţa unei educaţii terapeutice
motivante, convingătoare şi permanente, determină
abateri substanţiale de la exigenţele planului
terapeutic. Factorii predictivi ai unei compliante
reduse sunt reprezentati de schemele terapeutice
complicate, lipsa de comprehensiune a
instrucţiunilor, afectarea mentală, deficienţele
senzoriale, lipsa unui suport familial / social
compensator handicapului, starea financiară
precară, alcoolismul si tabagismul.
8
Cauza principală a compliantei reduse ramane
polimedicatia, recomandată de mai mulţi medici
pentru aceiasi boala sau pentru comorbidităţi care
genereaza confuzie între droguri, confuzie
accentuata de schemele complicate cu prize
multiple si de defectele de memorizare; contribuie,
in conditiile polimedicatiei, de asemenea, teama de
efecte adverse incomode sau riscante, sesizate sau
sugerate de prospecte hiperdetailate si rezervele
cauzate de costurile înalte, adesea prohibitive ale
medicaţiei. Efectele adverse sunt favorizate de
drogurile cu efecte aditive/sinergice, de afinitatea
mai multor droguri pentru aceleaşi albumine de
transport (fenomen care creste
concentratia plasmatica si scade doza necesara), de
interferenţele şi interacţiunile medicamentoase
complexe, de deficitele funcţionale hepatice sau
renale.
Educatia terapeutica, considerata a fi principala
cheie a compliantei terapeutice, are ca scop,
conform OMS, „ de a ajuta pacientul şi familia
acestuia să înţeleagă boala şi tratamentul acesteia,
să colaboreze activ şi să înveţe să-şi menţină
capacităţile necesare pentru a-şi armoniza stilul de
viaţă cu constrîngerile bolii”. Necesitatea acestor
constrîngeri care-i îngrădesc libertatea modului de
viaţă trebuie explicată şi justificată prin
recompensa ulterioară a unei mai bune calităţi a
vieţii (prin evitarea complicaţiilor şi frînarea
declinului capacităţilor funcţionale) precum şi a
unei creşteri a duratei vieţii, în comparaţie cu
evoluţia naturală în condiţiile existenţei maladiei.
Obiectivul principal este schimbarea
comportamentului pacientului, capitală pentru
complianţa terapeutică, pentru frînarea evoluţiei
bolii si pentru reducerea complicaţiilor (
naturale sau iatrogene). Ar fi recomandabila
utilizarea termenului de aderenta terapeutica celui
de complianta terapeutica, termenul de « aderenţă
» implicand acceptarea, de către pacient, a
schimbărilor recomandate de medic, in timp ce
termenul mai larg utilizat, de « complianţă » ar
sugera obedienţa pacientului în faţa unor directive
şi mai puţin un acord mutual.
Educaţia terapeutică trebuie sa fie un proces
continuu, integrat în asistenţa medicală şi centrat
pe pacient; pentru a fi eficientă, ar trebui să fie
individualizată, (adaptată fiecărui pacient în
funcţie de particularităţile bolii, de percepţia
personală a simptomelor, de reprezentarea
personală a bolii, de contextul psiho-social, de
proiectele de viaţă în condiţiile existenţei bolii),
permanentă (procesul fiind în perpetuă evoluţie) ,
adaptată dinamic (la etapele evoluţiei bolii şi la
noile posibilităţi terapeutice, susceptibila de a fi
modificata/ameliorata în permanenţă; fiecare
întîlnire cu medicul – vizită în ambulatoriu ori la
domiciliu sau spitalizare – trebuie să rezerve timp
întăririi mesajelor educaţiei terapeutice), motivantă
(în funcţie de scala de valori proprii a pacientului),
multidirecţionată ( vizînd atat toate aspectele vieţii

şi comportamentului pacientului, cat şi utilizarea
întregului arsenal terapeutic) si controlată ( prin
evaluări periodice ale rezultatelor instrucţiei).
Trebuie sa cuprinda activităţi organizate
(individual sau in grup) de sensibilizare, informare,
instrucţie şi acompaniament psiho-social privitor la
maladie, la tratamentul prescris, la îngrijiri (în
ambulatoriu, spitale sau alte instituţii implicate), la
comportamentul în stare de sănătate şi boală al
pacientului. Carentele cognitive si mnezice ale
varstnicilor trebuie compensate prin suport familial
(educarea familiei si implicarea acesteia) sau
institutional specializat.
Implementarea unor activităţi de educaţie
terapeutică, chiar dacă mai scumpă pe durată
scurtă, pe termen lung, prin eficientizarea
serviciilor medicale, salvează de fapt bani,
meritând pe deplin investiţia. Bolile cronice
constituie o povară extrem de costisitoare pentru
toate ţările atât prin cheltuielile de îngrijire de
lungă durată a pacienţilor dizabilitaţi (pierderi
directe), cât şi prin privarea economiei de
constribuţia celor afectaţi datorită incapacităţii de
muncă a acestora (pierderi indirecte).
Educaţia terapeutică a pacientului nu este de fapt
cîtuşi de puţin o problemă nouă, ea este de fapt la
fel de veche precum însăşi medicina, dar ponderea
ei se relevă mult mai pregnant astăzi cînd relaţia
medic-pacient trebuie sa fie de tip parteneriat, iar
drepturile pacientului sunt consfinţite de către
OMS pe baza unor principii bioetice ferme,
precum respectul dreptului la autodeterminare şi
demnitate umană, a respectului vieţii, a justiţiei,
echităţii şi universalităţii.
BIBLIOGRAFIE
Departe de a fi o modă sau o dezbatere teoretică
sterilă cu aplicare grevată de formalism, aşa cum
mulţi factori “responsabili” au tendinţa de a o trata,
educaţia terapeutică a pacientului este de fapt
însăşi cheia eficienţei strategiei terapeutice; în
acest sens, de exemplu, reducerea cu 50% în
ultimii 30 de ani a morbi-mortalităţii cardiovasculare
în USA este în bună parte explicabilă
prin introducerea unor schimbări comportamentale
radicale vizînd modul de viaţă (fumatul, dieta,
antrenamentul fizic), consecutiv unor programe
naţionale de lungă durată susţinute puternic,
mediatic şi financiar, la nivel guvernamental.
Eforturile financiare, determinate de cresterea
numarului si complexitatii pacientilor disabilitati
si de rafinarea serviciilor medicale, sunt
amplificate în mare masura de abateri majore de la
planul terapeutic prin lipsa de instruire şi urmărire
a pacienţilor care determină atât ineficienţă
terapeutică cât şi iatrogenie, ambele generând noi
cheltuieli. Mai mult decât bolile acute prevenibile
prin educaţie sanitară dar rezolvabile adesea prin
spitalizare şi supraveghere medicală atentă, bolile
cronice ar putea beneficia enorm de o educaţie
terapeutică eficientă, iar costurile acesteia ar fi cu
mult depăşite de beneficiile realizate.
Activitatea de educatie terapeutica a pacientului
cronic si a anturajului nu trebuie sa fie
intamplatoare ci sistematica, organizata,
institutionalizata, prevazuta in bugetul de timp si
remunerata. Dincolo de aspectul pragmatic
financiar, creşterea calităţii şi duratei vieţii acestor
pacienţi conferă acestui demers incontestabile
dimensiuni etice.
1. Astarastoae V., Stoica O., Probleme de etica în terapeutica medicala, în Ungureanu G, Covic M., Terapeutica medicala, Cap 69, Ed
Polirom, Iasi, 2000;
2. Brennan T.A., et al., Incidence of adverse events and negligence in hospitalised patients: result of the Harvard Medical Practice
Study I, N Engl J Med, 324, 370-376, 1991;
3. Goulding MR & Rogers ME :Public Health and Aging: Trends in Aging in United States and Worldwide-MMWR, 2003 /
52(06);101-106
4. Guillevin L., (editeur) Pathologie iatrogene, Masson, Paris, 1993;
5. Hanlon J.T., Schmader K.E., Samsa G.P., Weinberger M., Uttech K.M., Lewis I.K., et al., A method for assessing drug therapy
appropriateness, J Clin Epidemiol 45: 1045-51, 1992;
6. Helmreich R.L., On error management: lessons from aviation, BMJ, 320: 2000, 781-785;
7. J.,Berkowits L., eds: Altruism and helping behaviour, New York Academic Press, 1970;
8. Jacobzone S, Oxley H. Ageing and Health Care Costs. Internationale Politik und Gesellschaft Online (International Politics and
Society) 1/2002. Available at http://fesportal.fes.de/pls/portal30/docs/folder/ipg/ipg1_2002/artjacobzone.htm.
9. Kohn L., ed., Corrigan J., ed., Donaldson M., ed., To Err Is Human: Building a Safer Health System, National Academy Press,
Washington DC
10. Lacroix A, Assal Ph. Therapeutic Education of Patients. New approaches to chronic ilness, Paris, Ed.Vigot, 2000
11. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P., Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients, JAMA, 279, 1200-1205, 1988;
12. Leape L.L., Errors in medicine, JAMA, 272, 1851-7, 1994;
13. Leape L.L., Unnecessary surgery, Annual Rev. Public Health, 13, 363-383, 1992;
14. Levit K, Smith C, Cowan C, Lazenby H, Sensenig A, Catlin A. Trends in U.S. health care spending, 2001. Health Affairs
2003;22:154--64.) âîăţşŞŢÎ
15. Nolan T.W., System changes to improve patient safety, BMJ, 320, 771-3, 2000;
16. Phillips D., Christenfeld N., Glynn L., Increase in U.S. medication – error deaths between 1983 and 1993, Lancet, 351, 643-644,
1998;
17. Reason J., Human error: models and management; BMJ, 320, 768-770, 2000;
18. Reuben E., Understanding and Preventing Adverse Events; Croatian Med J, 3(1), 86-88, 2002;
19. Ridge K.W., Jenkins D.B., Noyce P.R., Barber N., Medication errors during hospital ward rounds, Qual Health Care, 4, 240-3,
1995;
20. Soubrie C., Lebrun-Vignes B., Iatrogenie – Diagnostique et traitement, Rev Prat, 55, 209-216, 2005;
21. Starfield B., Medical errors – the third leading cause of death in the United States, JAMA, 284:4, 2000;
9

22. Ungureanu G; Hipertensiunea necontrolata: HTA rezistenta versus HTA pseudorezistenta – Medicina interna, 2009, 6:2, 29-30
23. Ungureanu G, Astarastoae V, Ungureanu M-Ch, Stoica O : Iatrogenia: dileme etice si modalitati de abordare a erorii medicale-
Revista Romana Bioetica, vol. 6, nr. 2, 2008
24. Ungureanu G.: Complianta si educatia terapeutica : varstnicul /anturajul / sistemul ; Medicina interna, 6:2, 71-72,
25. Ungureanu G, Stoica O.: Patologia iatrogenă - dificultăţi de abordare: delimitarea domeniului şi evaluarea dimensiunilor problemei,
Revista Română de Bioetică, 4(3): 39-44, 2006
26. Ungureanu G., Stoica O., Alexa I.D., Ardeleanu S., Iatrogenia medicamentoasa: dificultatile preventiei si dilemele bioetice, Revista
Romana de Bioetica, 4:4, 2006, 50-56;
27. Ungureanu G., Stoica O.,: Bioetica de la eforturile de autodefinire la implementarea în practica, Revista Romana de Bioetica, 1:2,
2002;
28. Vulpoi C, Ungureanu G, Stoica O. Educaţia terapeutică a pacientului- metodă de optimizare a tratamentului bolilor cornice. Revista
Medico-Chirurgicală a Societăţii de Medici şi Naturalişti Iaşi/
29. Vulpoi C., Ungureanu G., Stoica O., Relatia medic-pacient – educatie terapeutica si implicatii bioetice, Revista Romana de Bioetica,
5:2, 2007, 18 -22;
30. Weingart S.N., McWilson L.R., Gibberd R.W., Harrison B., Epidemiology of medical error, BMJ, 320: 2000, 774-777;
31. Wu A.V., Lo B., To tell the truth; ethical and practical issues in disclosing medical mistakes to patients, JGIM, 12 :1997, 770-775;
32. Wu A.W., Medical error: the second victim, BMJ, 320, 726-727, 2000. Anderson GF, Hussey PS. Population aging: a comparison
among industrialized countries. Health Affairs 2000;19:191--203.
33. *** Institutul Naţional de Cercetări Economice al Academiei Române -«Situaţia demografică a României:stadiul actual, factori de
influenţă şi perspective» www.ince.ro financiare , 2007.
34. ***World Health Organisation. Therapeutic patient education: educational considerations. In: Report of WHO working group.
WHO, Regional Office for Europe, Geneva, 1998
10

ANTICORPII MONOCLONALI - O IMPORTANTĂ ARMĂ
TERAPEUTICĂ / MONOCLONAL ANTIBODIES – AN IMPORTANT
THERAPEUTIC WEAPON
Rezumat.
Anticorpii monoclonali sunt anticorpi
monospecifici, proiectaţi pentru a se ataşa selectiv de o
singurã substanţã. Sunt “unelte” importante în cercetarea
biomedicalã, diagnosticarea bolilor şi tratamentul unor
afecţiuni cum ar fi cancerul, bolile autoimune, rejetul
transplantelor, etc. În terapie ei promit diminuarea
efectelor secundare, datoritã proprietãţiilor de a se lega
specific de o anumitã moleculã membranarã a celulelor
sistemului imunitar sau neoplazice, sau de a neutraliza
anumiţi mediatori ai inflamaţiei, neafectând alte ţesuturi.
Prima tehnologie de producere a anticorpilor
monoclonali, importantã şi astãzi, este tehnologia
hibridoamelor, descoperitã de Kohler şi Milstein, în
1975. Ea genereazã în principal anticorpi de origine
murinã, care utilizaţi ca medicaţie la om, produc
rãspunsuri imune. Având în vedere acest lucru, s-a reuşit
sã se producã anticorpi monoclonali care au parţial sau
în întregime aminoacizi umani (anticorpi himerici,
umanizaţi sau total umani), care produc rãspuns imun
scãzut din partea organismului uman, au eficacitate mai
mare. Existã anticorpi monoclonali aprobaţi pentru
terapia unor afecţiuni, şi un numãr şi mai mare sunt în
curs de evaluare. În pofida multor avantaje, ei nu sunt
totali lipsiţi de efecte secundare, siguranţa şi eficacitatea
lor realã, precum şi descoperirea de noi ţinte pentru
aceste medicamente, este o provocare a viitorului.
Cuvinte cheie: anticorpi monoclonali, tehnologia
hibridoamelor, anticorpi recombinanţi
Mărioara Monea¹, Ioana Miklosik¹
1 Disciplina de Farmacologie, Facultatea de Medicină, UMF Tg. Mureş
Abstract. Monoclonal antibodies are highly
selective antibodies, desired to bind specifically to one
substance. They are important tools in biomedical
research, diagnosis of diseases and in therapy of ilnesses
like cancer, autoimmune diseases, transplant rejection,
etc.
In therapy they promise lower toxic effects,
engineered to bind only to specific cell surface
molecules on immune cells or tumors, or to neutralize
inflammatory and immune mediators from an imune
response, and protecting the other tissues.
The first and still usefull technology of
producing monoclonals is hybridoma technology,
discovered by Kohler and Milstein in 1975. It generates
mainly murine monoclonals, but these, used as
medicines at humans can generate serious
immunemediated toxicities. Concerning this, were
developed monoclonal antibodies with predominantly or
completely human aminoacid sequences (chimeric,
humanized and fully human), that generate low immune
responces at humans, have biger efficacy.
There are some monoclonals approved for
therapy, and more many are under evaluation in clinical
trials. Despite of many promises, they are not totally free
of adverse effects, and their safety and efficacy is the
future duty, as the discovery of new monoclonal
antibody targets.
Key words: monoclonal antibodies, hybridoma
technology, recombinant antibodies
11

12
SORDARINE NATURALE
Vlaicu Şandor 1 , Monica Junie 2 , Cosmina Şandor 4 , LT Krausz 1 ,Victor Cristea 3
Rezumat. Sordarinele sunt glicozide naturale
izolate din mediile de fermentaţie ale unor fungi din
clasele Sordariomycetes şi Eurotiomycetes. Sordarinele
au efecte antimicotice in vivo şi in vitro. Spectrul
antifungic este restrâns pe Candida albicans, C.
tropicalis, Criptococcus neoformans, Pneumocystis
carinii (jiroveci). Sordarinele blochează specific
biosinteza de proteine la fungi prin interacţiune cu
factorul 2 de elongare fungic (EF2). Analogii naturali şi
derivaţii sintetici substituiţi cu radicali voluminoşi au
spectru de activitate mai extins şi activitate antifungică
mai intensă.
Cuvinte cheie: antifungice, sordarine, EF2.
Introducere.
Izolarea sordarinei în 1969 nu a stârnit aproape
nici un interes pentru testarea proprietăţilor ei
antifungice. Abia după două decenii au fost
investigate aceste calităţi, ca şi consecinţă a
evidenţierii inhibiţiei biosintezei de proteine la
Candida albicans (1). Au fost ameliorate condiţiile
de fermentare pentru tulpinilor producătoare, s-a
simplificat purificarea şi prin disponibilitatea mai
mare a antibioticelor obţinute, au fost întreprinse
cercetări mult mai ample. S-au observat efecte
antifungice in vitro şi s-a demonstrat remarcabila
specificitate a sordarinelor asupra biosintezei de
proteine la fungi (2,3). Există însă puţine date pe
modele experimentale in vivo. Pe un alt plan, s-au
sintetizat numeroşi derivaţi, avînd ca obiectiv
lărgirea spectrului şi a potenţei efectului
antifungic, precum şi optimizarea proprietăţilor
farmacocinetice. Compuşii naturali şi sintetici au
toxicitate redusă pe animale de laborator şi n-au
produs efecte genotoxice şi cancerigene (4,5,6).
Explorarea în continuare a eficacităţii şi a
toxicităţii acestei clase de antifungice poate scurta
etapele rămase de parcurs pentru introducerea lor
în terapie.
Surse naturale.
Abstract. Sordarins are natural glycosides
obtained by fermentation of fungi distributed across
classes Sordariomycetes and Eurotiomycetes. Sordarins
have antimycotic effects in vivo and in vitro. Their
spectra of activity is limited to Candida albicans, C.
tropicalis, Criptococcus neoformans, Pneumocystis
carinii (jiroveci). Sordarins interact with the fungal
factor of elongation 2 (EF2) and thereof block
specificcaly protein biosynthesis in fungi. Natural
analogs with substituted huge radicals and synthetic
compounds are more effective antifungals and also have
larger spectra of activity.
Key words: antifungal, sordarin, EF2
Sordarinele sunt produse de fungi
filamentoşi din familii încadrate în clasele
Sordariomycetes şi Eurotiomycetes
(7,8,9,10,11,12) (tabel I). Cele mai multe dintre
aceste familii sunt incluse în prima clasă:
Amphisphaeriaceae, Xylariaceae, Diatrypaceae
(ordinul Xylariales), Sordariaceae,
Lasiosphaeriaceae (ordinul Sordariales),
Microascaceae (ordinul Microascales). Penicillium
minioluteum (13) este singurul producător de
sordarine din familia Trichocomaceae (genul
Eurotiales, clasa Eurotiomycetes).
Biosinteza sordarinelor
Sordarinele sunt glicozide constituite din
sordaricină, aglicon diterpenic tetraciclic şi oza
sordaroză (fig.2). Se acceptă calea de biosinteză a
sordaricinei de la geranilgeranil difosfat (GGPP)
(fig.1). Reacţiile 1-4 sunt catalizate de diterpensintază.
Cicloaranosena (compus 4), prin ruperea
legăturilor C8-C9, generează intermediarul 5, cu
formarea a două noi legături, C7-C10 şi C12-C18.
Etapa de transformare a compusului 5 la
sordaricină este mediată probabil printr-o reacţie
intramoleculară Diel-Alder (3). Cei mai mulţi
analogi ai sordarinei au aceeaşi oză ca şi aceasta,
1 Catedra de Farmacologie şi Toxicologie, 2 Catedra de Microbiologie, 3 Catedra de Imunopatologie, Universitatea de
Medicină şi Farmacie ”Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 4 Spitalul Clinic Judeţean Cluj

substituită pe 3’OH. Astfel au fost izolaţi sordarina
A, sordarina B, GR 135402, zofimarina,
isozofimarina, neosordarina, hipoxisordarina şi
moriniafungina (tabel II). Alţi derivaţi de sordarină
au restul glucidic diferit de sordaroză. Deosebirile
sunt minime la hidroxisordarina şi 4’-O-demetilsordarina.
În schimb, xilarina (SCH5740) şi BE-
31405 conţin o oză triciclică mai puţin obişnuită
(6) (tabel III).
Spectrul antifungic
Sordarina are efecte antifungice in vitro şi
in vivo, dar spectrul de activitate
este limitat. Este activă pe Candida albicans, C.
tropicalis, C. kefyr, Criptococcus neoformans,
Pneumocystis carinii (jiroveci), Saccharomyces
cerevisiae (3). Sordarina îşi menţine eficacitatea şi
pe tulpinile rezistente la azoli (4,6,14). Nu este
activă pe Candida glabrata, C. krusei, C.
parapsilosis, Aspergillus flavus şi Aspergillus
fumigatus, dermatofiţi. Agliconul, sordaricina, este
mai puţin activ ca şi sordarina (15). Atât gruparea
aldehidică, cât şi cea carboxilică de pe aglicon sunt
esenţiale pentru efectul antifungic. Derivaţii
sordarinei 3’OH substituiţi, mai lipofili, au spectru
de activitate mai larg şi potenţă mai mare. Unii
dintre ei sunt activi pe fungi patogeni:
Coccidioides immitis, Paracoccidioides
brasiliensis, Blastomyces dermatidis, Histoplasma
capsulatum (3,16). BE-31405 inhibă creşterea la
Candida glabrata (13). Moriniafungina are cele
mai exprimate efecte antifungice şi spectrul cel
mai larg dintre sordarinele naturale (17). Pe medii
de cultură, sordarinele au activitate mai intensă la
pH acid -5.4; la pH 7 efectul antifungic este
nesemnificativ (13).
Mecanism de acţiune
Sordarinele sunt inhibitori ai biosintezei de
proteine la fungi. Specificitatea este remarcabilă,
fiind inactive pe celelalte eucariote. Sordarinele
intervin în etapa de elongare (1, 18). Se leagă de
factorul de elongare 2 (EF2). EF2 este unul din
reprezentanţii superfamiliei GTP-azelor. Prin
hidroliza GTP intervine în procesul de translocare
(19,20). EF2 este singurul component al
mecanismului biosintetic proteic la fungi, care
leagă sordarinele. Afinitatea de legare a EF2 creşte
semnificativ atunci când EF2 este ataşat de
ribozom, formându-se un complex stabil EF2-
GDP-ribozom (21). Proteinele din tija ribozomului
şi în primul rând proteina rpPO, au o contribuţie
majoră în interacţiunea EF2 cu ribozomul şi
totodată cu sordarinele (22).
Sordarinele nu blochează biosinteza de proteine la
procariote şi la alte eucariote, înafara fungilor
(2,5,6).
Derivaţi de sordarină
A. Sordarina şi analogii substituiţi la 3’O.
1. Sordarina. A fost obţinută din Sordaria
araneosa, tulpina ATCC 36386/NRRL 3196 (23) şi
patentată în 1969 sub denumirea SL, 2266 (24).
Prin hidroliză acidă eliberează sordaricina, aglicon
diterpenic tetraciclic şi o componentă glucidică,
sordaroză (fig.2) (1). Structura chimică detaliată a
fost raportată în 1972 (25). Ulterior a fost izolată
din mediile de cultură ale unor tulpini de fungi din
clasa Sordariomycetes (9,10,11,26), familiile
Amphisphaeriaceae, Xylariaceae, Diatrypaceae,
Sordariaceae şi Lasiosphaeriaceae (tabel I, tabel
II). În mediile de fermentaţie, sordarina se găseşte
de obicei împreună cu sordaricina,
hipoxisordarina, hidroxisordarina. Sordarina inhibă
translaţia in vitro şi creşterea Saccharomyces
cerevisiae (CMI 3,13 µg/ml), Candida albicans
(CMI 1,56-3,13 µg/ml), C. tropicalis, C. kefyr,
Criptococcus neoformans, Pneumocystis carinii
(jiroveci). Sordarina este inactivă pe alte specii de
Candida, pe dermatofiţi şi pe Aspergillus (3,6).
2. GR135402. Din culturile lichide ale Graphium
putredinis F-13302 şi F-13310 (27, 28) au fost
izolaţi şi caracterizaţi cel puţin 6 derivaţi 3’-Oacilaţi
ai sordaricinei. Patru dintre aceştia sunt
izomeri geometrici de 2-metil-2,4-hexadienil (tabel
II). Lanţul lateral substituit diferenţiază izomerii
GR135402 de sordarină. Potenţa crescută este
determinată de configuraţia dublelor legături 2’’-
3’’ şi de gruparea metil în 3’’. GR135402 inhibă
elongarea proteinelor pe sisteme subcelulare şi pe
celule intacte de C. albicans. GR135402 opreşte
creşterea în medii de cultură pentru
Saccharomyces cerevisiae (CMI 0,13 µg/ml),
Candida albicans (CMI 0,008- 0,06 µg/ml), C.
tropicalis (CMI 0,25 µg/ml), C. pseudotropicalis
(CMI 0,25 µg/ml), Cryptococcus neoformans
(CMI 1 µg/ml). Este inactivă pe Candida glabrata,
C. krusei, C. parapsilosis, Aspergillus flavus şi
Aspergillus fumigatus. Pe un model experimental
de candidoză sistemică la şoarece, GR135402
creşte supravieţuirea la doza de 100 mg/kg s.c.
Activitatea antifungică este redusă de serul sanguin
(6,28).
3. Zofimarina. Antibioticul a fost patentat în 1987
(29). Zofimarina este produsă de Xylaria spp (F-
064188), Eutypa tetragona (F-247493, CBS
284.87), Zopfiella marina, Graphium putredinis.
Cel puţin în specii de Xylaria se găseşte împreună
cu isozofimarina (10) (tabel I). Zofimarina se
deosebeşte structural de GR135402 prin absenţa
grupării metil în 3’’ (tabel II) (27). Activitatea
antifungică este mai exprimată ca şi a sordarinei;
apropiată, dar uşor mai redusă ca şi a GR135402.
4. Neosordarina. Compusul apare alături de
sordarină şi hidroxisordarină în mediul de
fermentaţie al Sordaria araneosa (30).
Substituentul relativ voluminos în 3’O al
sordarinei menţine şi probabil potenţează
activitatea antifungică prin creşterea lipofilicităţii
(tabel II).
13

5. Hipoxisordarina (tabel II). Izolată din Sordaria
araneosa şi Hypoxylon croceum (31,32), împreună
cu sordarina. (tabel I) Spre deosebire de sordarină,
neosordarină şi hidroxisordarină, hipoxisordarina
inhibă creşterea Penicillium notatum şi
Paecilomyces variotii pe testul de difuziune în
agar. Are activitate similară cu sordarina,
neosordarina şi hidroxisordarina pe biosinteza de
proteine la Saccharomyces cerevisiae şi inhibă
creşterea în agar pe Nematospora coryli şi Mucor
miehei (30).
6. Moriniafungina. Moriniafungina (10,17,33) este
produsă de Morinia pestalozzioides (tabel I).
Conţine un reziduu de acid 2-hidroxisebacic legat
de C-3' al sordarozei printr-un inel 1,3-dioxolan-4ona
(tabel II). Dintre sordarinele izolate are
spectrul de activitate cel mai larg şi potenţa cea
mai ridicată (17).
B. Substituenţi ai sordaricinei
Hidroxisordarina şi 4’-O-dimetil-sordarina
prezintă deosebiri minime faţă de sordarină. Ozele
din xilarină şi BE-31405 sunt însă cu totul diferite
(tabel III).
7. BE-31405. Acest antifungic a fost identificat în
F31405, tulpină izolată dintr-o probă de sol
recoltată în Japonia şi identificată ulterior ca
Penicillium minioluteum (tabel I). Structural, BE-
31405 conţine sordaricina ca aglicon şi o
neobişnuită oză triciclică, asemănătoare cu cea din
xylarină (tabel III). După caracterizarea
proprietăţilor fizico-chimice şi a activităţii
biologice (13), antibioticul a fost patentat în 1994
(34). BE-31405 are un spectru antifungic mai larg
ca şi al sordarinei (6). BE-31405 inhibă creşterea
în medii de cultură, la pH acid-5.4, pentru Candida
albicans (CMI 1,56-3,13 µg/ml), C. glabrata (CMI
0,78 µg/ml), Cryptococcus neoformans (CMI 6,25-
12,5 µg/ml), Saccharomyces cerevisiae (CMI 3,13
µg/ml), Schizosaccharomyces pombe (CMI 0,78
µg/ml) şi Penicillium chrysogenum (CMI 6,25
µg/ml). Activitatea antifungică scade semnificativ
la pH 7. BE-31405 este inactiv pe alte specii de
Candida, pe Aspergillus niger, pe Trichosporon
cutaneum (13).
8. Xilarina (xylarin, SCH57404). Xilarina
este produsă de fungi din familia Xylariaceae
(tabel I), fiind izolată din cel puţin 11 tulpini din
genurile Xylaria şi Rosellinia. Iniţial din mediul de
fermentaţie al unui fung neidentificat taxonomic
(SCF 1082 A), a fost obţinut un glicozid
diterpenic, similar sordarinei (35). Ulterior, din
tulpina A 19-91 (Xylariaceae) a fost separat un alt
compus, xilarina, identic structural cu SCH57404
(36).
Tulpinile producătoare de xilarină: F-064147, F-
064186, F-064965, F-068980 şi F-230275 au
14
apartenenţă taxonomică la genul Xylaria. Xylaria
mellisii (F-048697) ca şi tulpinile F-065308, F-
065977, F-067683 şi F-069049, apropiate sau
cospecifice cu Xylaria mellisii eliberează în mediul
de cultură xilarină. F-235338 şi F-249532, alte
tulpini ce sintetizează xilarină sunt strâns înrudite
sau cospecifice cu specii din genul Rosellinia (10).
Xilarina are sordaricina ca aglicon, iar reziduul
glicozidic este similar cu cel din BE-31405, de
care diferă prin gruparea acetat la C4 glicozidic în
locul substituentului metoxilat (tabel III). Xilarina
are spectrul antifungic îngust. Acţionează pe
Candida albicans la CMI 16 µg/ml. Pe Aspergillus
şi dermatofiţi inhibă creşterea la CMI >128 µg/ml.
9. Hidroxisordarina. Metabolit secundar în
culturile de Sordaria araneosa, hidroxisordarina,
apare alături de sordarină şi neosordarină (30)
(tabel III). Se deosebeşte de sordarină prin
hidroxilul ataşat grupării metil C’6 (4-O- metilaltroză
în loc de sordaroză). Se pare că gruparea
polară reduce activitatea antifungică. Spre
deosebire de sordarină şi hipoxisordarină,
hidroxisordarina nu inhibă creşterea Mucor miehei
în agar (30).
10. 4’-O-dimetil-sordarina este analogul sordarinei
produs de Seimatosporium grevilleae (10) (tabel
III).
În mediile de fermentaţie ale fungilor producători
de sordarine, apar şi alţi produşi metabolici, cum ar
fi însăşi sordaricina, acetilsordarina, 6 hidroxi-GR
135402, a căror activitate antifungică este în
general redusă (10,27).
Sordaricina şi sordarina introduse în mediul de
cultură al unor actinomicete (Streptomyces) şi
fungi (Xylaria polymorpha , Rhizopus japonicus,
Mortierella ramanniana, Aspergillus awamori)
neproducătri de sordarine, sunt transformate
biologic prin oxidare pe componenta diterpenică,
prin esterificare sau demetilare pe restul glucidic.
Unii produşi metabolici îşi menţin activitatea de
inhibiţie a biosintezei de proteine (15).
Perspective terapeutice
Prin înaltul efect specific antifungic, prin
toxicitatea minimă la animalele de laborator,
sordarinele au potenţial terapeutic evident în
infectiile fungice nosocomiale. Un inconvenient îl
constituie spectrul îngust al activităţii antifungice.
Analogii recent izolaţi, cu lipofilicitate crescută îşi
extind spectrul antifungic (6). Azasordarinele şi
alţi derivaţi sintetici se încadrează în rândul
antifungicelor inhibitoare ale biosintezei de
proteine cu efecte exprimate pe fungi insensibili la
sordarinele naturale (6,37).

BIBLIOGRAFIE
. Liang H. Sordarin, an antifungal agent with a unique mode of
action. Beilstein J Org Chem. 2008;4: No.
31.doi:10.3762/bjoc.4.31
2. Odds FC. Sordarin antifungal agents. Expert Opinion on
Therapeutic Patents 2001; 11: 283-294.
3. Yao, Qingmei. Biosynthetic studies of fungal diterpene
antibiotics. Thesis,MSc. Oregon State University, 2007.
4. Bergold AM, Georgiadis S. Novidades em fármacos
antifúngicos: uma revisão. Visão acadêmica, Curitiba, 2004; 5:
159-172.
5. Klimko NN, Veselov AV. Novyie preparaty dlya lecheniya
invazivnyh mikozov. Klin. Mikrobiol.Antimicrob. Khimioter.
2003, 5: 342-353.
6. Vicente MF, Basilio A, Cabello A, Peláez F. Microbial
natural products as a source of antifungals. Clin Microbiol
Infect. 2003; 9: 15-32.
7. Acero FJ, González V, Sánchez-Ballesteros J et al.
Molecular phylogenetic studies on the Diatrypaceae based on
rDNA-ITS sequences. Mycologia 2004; 96: 249-259.
8. Hibbett DS, Binder M, Bischoff JF et al. A higher-level
phylogenetic classification of the Fungi. Mycol Res. 2007;
111(Pt 5): 509-547.
Figura 1. Calea de formare a sordaricinei (6) din geranilgeranil difosfat (1-GGPP)
Sordaricina Sordarina
Specii de fungi producătoare de sordarină:
Amphisphaeria spp., Truncatella angustata (Amphisphaeriaceae )
Xylaria spp.,Rosellinia nectrioides, Rosellinia subiculata, Hypoxylon croceum (Xylariaceae)
Diatrype stigma (Diatrypaceae); Sordaria araneosa (Sordariaceae)
Podospora spp., Podospora araneosa,Podospora pleiospora, Zopfiella marina (Lasiosphaeriaceae)
Figura 2. Sordaricina şi sordarina.
9. Huhndorf SM, Miller AN, Fernández FA. Molecular
systematics of the Sordariales: the order and the family
Lasiosphaeriaceae redefined. Mycologia 2004 96: 368-387.
10. Vicente F, Basilio A, Platas G et al. Distribution of the
antifungal agents sordarins across filamentous fungi. Mycol
Res. 2009,doi: 10.1016/j.mycres.2009.02.011
11. Zhang N, Castlebury LA, Miller ANet al. An overview of
the systematics of the Sordariomycetes based on a four-gene
phylogeny. Mycologia. 2006; 98: 1076-1087.
12.***Index Fungorum:
http://www.indexfungorum.org/Names/NAMES.ASP
13. Okada H, Kamiya S, Shiina Y et al. BE-31405, a new
antifungal antibiotic produced by Penicillium minioluteum. I.
Description of producing organism, fermentation, isolation,
physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo).
1998; 51: 1081-1086.
14. Herreros E, Martinez CM, Almela MJ, Marriott MS, De Las
Heras FG, Gargallo-Viola D. Sordarins: in vitro activities of
new antifungal derivatives against pathogenic yeasts,
Pneumocystis carinii, and filamentous fungi. Antimicrob
Agents Chemother. 1998; 42: 2863-2869.
15. Hall RM, Dawson MJ, Jones CA et al. The production of
novel sordarin analogues by biotransformation. J Antibiot
(Tokyo). 2001; 54: 948-957.
15

16. Graybill JR, Najvar L, Fothergill A, Bocanegra R, de las
Heras FG. Activities of sordarins in murine histoplasmosis.
Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43:1716-1718.
17. Basilio A, Justice M, Harris G et al. The discovery of
moriniafungin, a novel sordarin derivative produced by Morinia
pestalozzioides. Bioorg Med Chem. 2006; 14:560-566.
18. Søe R, Mosley RT, Justice M et al. Sordarin derivatives
induce a novel conformation of the yeast ribosome
translocation factor eEF2. J Biol Chem. 2007; 282: 657-666.
19. Domínguez JM, Martin JJ. Identification of a putative
sordarin binding site in Candida albicans elongation factor 2 by
photoaffinity labeling. J Biol Chem. 2001; 276: 31402-31407.
20. Justice MC, Hsu MJ, Tse B et al. Elongation factor 2 as a
novel target for selective inhibition of fungal protein synthesis.
J Biol Chem. 1998; 273: 3148-3151.
21. Shastry M, Nielsen J, Ku T et al. Species-specific inhibition
of fungal protein synthesis by sordarin: identification of a
sordarin-specificity region in eukaryotic elongation factor 2.
Microbiology. 2001; 147(Pt 2):383-390.
22. Gómez-Lorenzo MG, García-Bustos JF. Ribosomal Pprotein
stalk function is targeted by sordarin antifungals. J Biol
Chem. 1998; 273: 25041-25044.
23. Hauser D, Sigg HP. Isolierung und abbau von sordarin. I.
Mitteilung über sordarin. Helv. Chim. Acta 1971; 54: 1178-
1190.
24. Sigg HP& Stoll C (Sandoz Ltd.): Antibiotic SL2266. U.K.
1, 162,027, August 20, 1969.
25. Vasella A. Uber ein neuartiges diterpen aus Sordaria
araneosa Cain. PhD Thesis. Eidgenössischen Technischen
Hochschule, Zürich. 1972.
26. Weber RW, Meffert A, Anke H, Sterner O. Production of
sordarin and related metabolites by the coprophilous fungus
Podospora pleiospora in submerged culture and in its natural
substrate. Mycol Res. 2005; 109(Pt 5): 619-626.
27. Kennedy TC, Webb G, Cannell RJ et al. Novel inhibitors of
fungal protein synthesis produced by a strain of Graphium
putredinis. Isolation, characterisation and biological properties.
J Antibiot (Tokyo). 1998 ;51: 1012-1018.
16
28. Kinsman OS, Chalk PA, Jackson HC et al. Middleton RF,
Shuttleworth A, Rudd BA, Jones CA, Noble HM, Wildman
HG, Dawson MJ, Stylli C, Sidebottom PJ, Lamont B, Lynn S,
Hayes MV.Isolation and characterisation of an antifungal
antibiotic (GR135402) with protein synthesis inhibition. J
Antibiot (Tokyo). 1998; 51: 41-49.
29. Ogita T, Hayashi S, Sato S, Furutani W. (Sankyo KK):
Antibiotic Zofimarin. Japanese patent 62-40292, February 21,
1987.
30. Davoli P, Engel G, Werle A, Sterner O, Anke T.
Neosordarin and hydroxysordarin, two new antifungal agents
from Sordaria araneosa. J Antibiot (Tokyo). 2002; 55: 377-382.
31. Bugni TS, Ireland CM. Marine-derived fungi: a chemically
and biologically diverse
group of microorganisms.Nat Prod Rep. 2004; 21: 143-163.
32. Daferner M, Mensch S, Anke T, Sterner O.
Hypoxysordarin, a new sordarin derivative from Hypoxylon
croceum. Z Naturforsch [C]. 1999; 54: 474-480.
33. Collado J, Platas G, Bills GF et al. Studies on Morinia:
recognition of Morinia longiappendiculata sp. nov. as a new
endophytic fungus, and a new circumscription of Morinia
pestalozzioides. Mycologia. 2006; 98: 616-627.
34. Okada, Y; Nagabato, M; Kamitami, M. Antifungal agent
BE-31405. Japanese patent
157,582; 1994. p. 582.
35. Coval SJ, Puar MS, Phife DW, Terracciano JS, Patel M.
SCH57404, an antifungal agent possessing the rare sodaricin
skeleton and a tricyclic sugar moiety. J Antibiot (Tokyo). 1995;
48: 1171-1172.
36. Schneider G., H. Anke and O. Sterner: Xylarin, an
antifungal Xylaria metabolite with an unusual tricyclic uronic
acid moiety. Nat. Prod. Lett. 1995; 7, 309-316.
37. Kamai Y, Kakuta M, Shibayama T, Fukuoka T, Kuwahara
S. Antifungal activities of R-135853, a sordarin derivative, in
experimental candidiasis in mice. Antimicrob Agents
Chemother. 2005; 49: 52-56. Erratum in: Antimicrob Agents
Chemother. 2005; 49: 1269.

SIDE-EFFECTS OF SIMVASTATIN THERAPY IN THE ELDERLY.
ANALYTICAL APPROACHES AND CLINICAL CHALLENGES
Victor Dumitrascu 1,2 , Anca-Alexandra Matusz 3 , Adelina Chevereşan 1 ,
Daliborca Cristina Vlad 4 , Beatrice Giorgiana Barac 1
Rezumat.
Scop: Evaluarea profilului de siguranţă a
tratamentului cu simvastatină în doze reduse la pacienţii
geriatrici hipertensivi cu hipercolesterolemie, într-un
studiu prospectiv şi deschis.
Material şi metodă: Patienţii vârstnici (n = 65) au
fost randomizaţi în vederea tratamentului zilnic cu 10
mg simvastatină şi medicaţia antihipertensivă necesară,
pe o perioadă de monitorizare de 6 luni.
Rezultate şi discuţii: Comparativ cu valorile
bazale, valorile fracţiunii colesterolului cu densitate
joasă au scăzut semnificativ (33%), în timp ce
trigliceridele au scăzut uşor (7%). 27,27% dintre
pacienţi au semnalat reacţii adverse: sindrom digestiv
dispeptic (12,12%); citoliză reversibilă (7,58 %);
creşterea creatinfosfokinazei (4,55%); mialgii pasagere
(3,03%). Discontinuitatea tratamentului a fost necesară
în 4 cazuri (6,15%), în condiţţile interacţiunii
simvastatinei cu fibraţii, amiodarona şi macrolidele.
Concluzii: Rezultatele acestui studiu evidenţiază
eficienţa şi tolerabilitatea bună a dozei zilnice de 10 mg
simvastatină la pacienţii vârstnici cu tratamente asociate.
Cuvinte cheie: simvastatină, efecte secundare,
patienţi geriatrici..
Introduction
On the basis of clinical and experimental works it
is widely accepted that simvastatin, a 3-hydroxy-3methyl-glutaryl
coenzyme A (HMG-CoA)reductase
inhibitor has high efficacy and safety in
elderly patients (1). Age-related changes in
pharmacokinetics and pharmacodynamics require
reduced doses of simvastatin in elderly (2).
The purpose of our prospective and open-label
study was to evaluate the safety profile of lowdose
simvastatin therapy in hypertensive and
hypercholesterolemic elderly
Material and Methods
Elderly patients, (mean age 71 years) (n = 65)
Abstract. Objective: To evaluate the safety
profile of low-dose simvastatin therapy in hypertensive
and hypercholesterolemic elderly patients in a
prospective and open-label study.
Material and Methods: Elderly patients (n = 65)
were randomized to receive 10 mg simvastatin daily
with concurrent antihypertensive drug therapy during a 6
month follow-up period.
Results and Discussion: Comparing to baseline,
low-density lipoprotein levels decreased significantly
(33%), whereas triglyceride level decreased slightly
(7%). 27.27% of patients reported drug-related adverse
effects: gastrointestinal complaints (12.12%); reversible
cytolisis (7.58%); increase in creatinephosphokinase
(4.55%); transitory muscle pain (3.03%).
Discontinuation of therapy was necessary in 4 cases
(6.15%) when simvastatin therapy interracted with
fibrates, amiodarone or macrolides.
Conclusion: The results of this study reveal that a
low dose of 10 mg simvastatin daily is effective, safe
and well tolerated in elderly patients with concurrent
drug therapy.
Keywords: simvastatin, side-effects, elderly
patients.
were randomized to receive 10 mg simvastatin
daily with concurrent antihypertensive drug
therapy during a 6 month follow-up period.
Biochemical laboratory tests were comparatively
evaluated at baseline and at the end of the therapy:
low-density lipoprotein, triglycerides, aspartate
aminotransferase, alanine aminotransferase and
creatine phosphokinase. Possibly drug-related
adverse effects during the therapy period were
reported.
Results and Discussions
Baseline characteristics of study population are
presented in table 1:
Comparing to baseline, after 6 month of
1 Department of Pharmacology, “Victor Babes” University of Medicine and Pharmacy, Timisoara, Romania, 2
Emergency Clinical County Hospital, Timisoara, Romania, 3 Family Healthcare Unit, Timisoara, Romania, 4 ”Smart Lab
Diagnostics” Timisoara, Romania
17

successful lipid-lowering therapy, low-density
lipoprotein levels decreased significantly (33%),
whereas triglyceride level decreased slightly (7%).
Our results are similar with previous studies,
which report that when LDL-C-lowering drug
therapy is used to treat high-risk patients or
moderately high-risk patients, the serum LDL-C
should be reduced by at least 30-40% (3); (4).
27.27% of patients reported drug-related adverse
effects (figure 1):
Detailed simvastatin – related adverse effects are
presented in figure 2:
12.12% of elderly patients reported gastrointestinal
complaints; reversible cytolisis (increase in
ALAT/ASAT) was revealed in 7.58% of the cases;
creatinephosphokinase leves rose in 4.55% of the
18
cases and transitory muscle pain was signaled in
3.03% of the patients (3). Prematurely
discontinuation of therapy was necessary in 4
cases (6.15%) when simvastatin interracted with
fibrates, amiodarone or macrolide treatment (5).
Conclusions
1. The results of this study reveal that a low
dose of 10 mg simvastatin daily is effective, safe
and well tolerated in elderly patients with
concurrent antihypertensive drug therapy.
2. A follow-up schedule initially,
approximately 12 weeks after starting therapy, and
annually is required in order to evaluate ALT/AST
ratio, CPK level and muscle symptoms in elderly
cardiovascular patients..

BIBLIOGRAFIE
1. Rosamond W., Flegal K., Furie K. Heart disease and stroke
statistics—2008 update: a report from the American Heart
Association Statistics Committee and Stroke Statistics
Subcommittee. Circulation, 2008;117(4):25-146.
2. Aronow W.S. Managing Hyperlipidemia in the Elderly:
Special Considerations for a Population at High Risk, Current
Opinion. Drugs & Aging. 2006;23(3):181-189.
3. Maycock CA. Statin therapy is associated with reduced
mortality across all age groups of individuals with significant
coronary disease, including very elderly patients. J Am Coll
Cardiol, 2002;40:1777-1785.
4. Gotto A.M. Statin Therapy and the Elderly. Circulation,
2007;115:681-683.
5. Aronson J.K. Meyler’s Side Effects of Drugs. The
International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and
Interactions. Fifteenth Edition. Vol. 4. Elsevier; 2006, p. 3145-
3150.
19

20
Educaţie Medicală Continuă
Algeziologie

POSIBILITĂŢI ŞI LIMITE ÎN TERAPIA CU OPIOIZI A DURERII
CRONICE
Terapia cu opioizi implică o temeinică
pregătire farmacologică a medicului care
prescrie un tratament cu aceste preparate.
În acest material se vor prezenta date
legate de tipurile de preparate existente,
rotaţia opioizilor, posibilităţi alternative
Liliane Tarau*
* Schmerz- und Palliativzentrum Wiesbaden im MEDICUM Facharztzentrum, Deutchland
de prescriere, riscurile şi efectele adverse
ale unei astfel de terapii. Nu în ultimul
rând se vor prezenta afecţiunile
nononcologice în care aceste preparate pot
fi utilizate cu rezultate satisfăcătoare.
21

22
RADIO-FREQUENCY TREATMENT IN SPINE PAIN
Acute and chronic "Spine Pain" increases
considerably in the last decades, being,
perhaps the most common pain complains
of the spine. Pain can arise from several
innervated structures including
zygapophyseal joints, discs, segmental
nerve roots, ligaments, myofascial
structures and muscles.
The prevalence of cervical pain is in adult
population as frequent as low back pain.
Bovim at al found that in Norwegian adult
population, 34.4% had experienced
cervical pain within the last year. A total
of 13.8% reported neck pain lasted more
than six month.
In United States the prevalence of back
pain in working population leading to lost
of working days is 4.5%. Invalidating
Israel
Dr. Malin Calman si colab.
chronic low back pain develops in more
than 14% of the patients, though many
more patients may experience recurrent
episodes of back pain.
Treatment algorithms are developed and
starting with conservative analgesic and
NSAID drugs, physiotherapy and active
rehabilitation, complementary medicine as
acupuncture and chiropractor, minimal
invasive treatments and surgical
interventions .
One of the minimal invasive treatment is
Percutaneous Radio-Frequency. It was
developed in the last 70-th and early 80th
of the last century, combined with
instrumentation improvement, is in
increasing expansion as a treatment for
Spine Pain.

COMPLEXUL OPIOID LA NIVEL UTERIN. INTRE DATE CERTE SI
PARADOXURI.
A.A. Tica, C.C. Georgescu, Oana Sorina Tica, D. Hertzog, Florica Popescu
Rolul complexului opioid de la nivel
uterin ramane extrem de putin clarificat,
cu toate ca endometrul, dar mai ales
placenta, sunt capabile sa secrete cantitati
insemnate de beta-endorfina, la care se
adauga cele secretate de hipofiza, de
celulele conjuctive uterine sau eliberate
din terminatiile colinergice. Este dovedit
rolul opioizilor endogeni si al receptorilor
specifici in cadrul proceselor de nidatie si
de modulare a ritmului si compozitiei
lichidului amniotic, dar mecanismele prin
care intefera cu contractia uterina raman
practic complet necunoscute. “In vitro”
morfinicele contracta fragmentele izolate
de miometru, indifferent de prezenta
Catedra de Farmacologie, UMF – Craiova
gestatiei sau absenta acesteia, in conditiile
in care receptorii miu si kappa au fost
identificati numai dupa nidatie. Exista alte
structuri pe care actioneaza? Mai mult, “in
vivo”, opiozii inhiba activitatea uterina.
Probabil ca la aceasta actiune intervin intro
masura inca nelamurita, efectul de
diminuare a eliberarii de oxitocina de la
nivel hipotalamic, de reducere a secretiei
de substante cu efect ocitocic din
terminatiile vegetative locale, precum si
inhibitia contractiei reflexe, indusa de
durerea generata de dilatarea colului si
progresia fetala, inhibitie datorata
efectului analgetic de tip central.
23

24
AGMATINA ÎN NOCICEPŢIE
Vlaicu Şandor 1 , Mircea A Birţ 4 , Dan L Dumitraşcu 2 , Dana Goşa 1 , Tibor L Krausz 1 ,
Ruxandra Schiotis 1 , Letiţia Palaghiţă- Banias 3
Rezumat. Agmatina este un produs al
decarboxilării argininei. Agmatina este produsă de
procariote, plante, nevertebrate, mamifere. Este o amină
cationică distribuită în sistemul nervos central şi
extraneuronal. În structurile nervoase agmatina are
caracteristici similare neurotransmiţătorilor. Ca şi
ligand, agmatina, se cuplează cu receptorii adrenergici
α2, cu receptorii glutamatergici NMDA, cu receptorii
imidazolinici precum şi cu receptorii ionotropi nicotinici
şi 5HT3. De asemenea, agmatina are acţiune inhibitorie
pe toate izoformele de NO sintază.
Agmatina este implicată în procesele
nociceptive. Administrată exogen agmatina nu modifică
descărcările neuronale la stimuli fiziologici cutanaţi şi
nici la stimuli termici, mecanici şi chimici. Pe testele de
durere fazică acest compus are activitate redusă la
stimuli nociceptivi slabi. Nu influenţează durerea de
intensitate crescută. Agmatina administrată exogen este
eficace în cele mai multe modele de durere neuropată.
Agmatina are însă un profil unic în ceea ce
priveşte nocicepţia mediată de opioizi. Agmatina
potenţează analgezia dar reduce toleranţa şi dependenţa
la opiacee.
Cuvinte cheie: agmatina, durere, nocicepţie
BIOLOGIA AGMATINEI
Agmatina este o amină cationică produsă în
celulele procariotelor şi eucariotelor prin
decarboxilarea L–argininei de către
arginindecarboxilază (ADC). Agmatina este
prezentă în numeroase ţesuturi cum ar fi rinichiul,
cordul, şi tractul digestiv, cea mai mare cantitate
găsindu-se în stomac (1). În sistemul nervos
central agmatina este prezentă în primul rând în
neuroni şi prelungirile lor. Astrocitele conţin
cantităţi reduse de agmatină deşi prezintă o
prodigioasă biosinteză a acesteia. Probabil
agmatina elaborată la acest nivel este ulterior
captată şi stocată în neuroni. Neuronii
agmatinergici prezintă o heterogenitate regională
marcată. Se observă o distribuţie particulară a
agmatinei în ariile cerebrale implicate în controlul
Abstract. Agmatine is a product of arginine
decarboxilation present in prokaryotes, plants,
invertebrates and mammals. It is a cationic amine
distributed in the central nervous system and
extraneuronally. In nervous structures agmatine may act
as co-transmitter in glutamate-containing neurons. As
ligand, agmatine binds α2 adrenoceptors and
imidazoline receptors and block ligand-gated cationic
channels: glutamatergic NMDA, nicotinic and 5-HT3. It
also inhibits all NO synthase isoforms.
Agmatine is involved in nociceptive processes.
Exogenous administration does not change physiological
cutaneous or thermic, mechanical and chemical neuronal
stimulation. On phasic pain tests agmatine has a minimal
activity on weak stimuli, but it does not influence
intensive pain. Administered agmatine results effective
in most models of neuropathic pain.
Agmatine has a unique profile in opioids
mediated pain: potentiates analgesia, but decreases
tolerance and dependence of opioids.
Keywords: agmatine, pain, nociception
neuroendocrin şi visceral precum şi al emoţiilor,
nocicepţiei şi funcţiilor cognitive. În neuroni,
agmatina poate fi depistată în perikarion, dendrite
şi axoni. La nivel subcelular structurile
imunoreactive pentru agmatină sunt asociate cu
mitocondriile şi sistemul vezicular tubular, iar în
terminaţiile axonice, agmatina este conţinută în
veziculele sinaptice mici din terminaţiile
excitatorii asimetrice şi pe spinii dendritici.
Prezenţa agmatinei în aceste vezicule sugerează
procese de stocare şi eliberare. Aceste terminaţii
neuronale conţin de asemenea şi glutamat, ceea ce
susţine statutul de cotransmiţător al agmatinei în
sinapsele glutamatergice (2).
Agmatina este ligand pe numeroşi receptori. Se
cuplează cu receptorii adrenergici α2, dar nu are
activitate de tip agonist sau antagonist pe aceştia.
1 Catedra de Farmacologie şi Toxicologie, 2 Clinica II Medicală, 3 Catedra de Anatomie, Universitatea de Medicină şi
Farmacie ”Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 4 Secţia de Psihiatrie-Ergoterapie, Spitalul Clinic Cluj-Napoca.

Se fixează de asemenea pe receptorii imidazolinici
(I). Agmatina blochează receptorii glutamatergici
ionotropi NMDA (N–metil–D–aspartat) şi în
măsură mai redusă receptorii nicotinici şi
receptorii 5HT3. Agmatina este de asemenea un
inhibitor competitiv şi potent al celor 3 izoforme
de nitric oxid sintază (NOS) (2,3).
Agmatina eliberează gonadoliberine din
hipotalamus, catecolamine din medulosuprarenală,
insulină (4). Agmatina poate avea efecte
antiischemice şi neuroprotectoare (2). Creşte
secreţia gastrică (4). Influenţează funcţiile
cognitive (5,6).
Deosebit de importantă este activitatea agmatinei
în nocicepţie, unele dintre efectele sale fiind unice
ca modulator al acestor procese (7,8,9).
EFECTELE AGMATINEI ASUPRA
PROCESELOR NOCICEPTIVE
A. Teste de nocicepţie
Termenul nociceptiv, semnifică potenţialul unui
stimul de a produce leziuni tisulare şi reacţia
consecutivă a organismului. Stimulii algogeni
declanşează durerea, percepţie componentă a
sistemului nociceptiv implicat în menţinerea
homeostaziei. Durerea are rol esenţial în
declanşarea reacţiilor de alarmă de apărare, faţă de
potenţialul nociceptiv al stimulilor (10). La om,
durerea, senzaţie polimorfă, se manifestă într-un
context afectiv şi emoţional de obicei aversiv.
Repercursiunile psihologice, deşi nu pot fi aprioric
excluse la animal, pot fi estimate cvasiexclusiv
prin evaluarea reacţiilor comportamentale. Este
motivul pentru care în modelele experimentale
animale de explorarea a durerii, se preferă
termenul de teste de nocicepţie (11).
Durerea acută fazică de durată scurtă, este produsă
prin stimuli termici, mecanici şi electrici. Modelele
fazice nu aduc informaţii precise asupra
caracterului nociceptiv al stimulilor (11).
În modelele de durere tonică prin agenţi
chimici şi prin procese inflamatorii, stimularea
nociceptivă lentă, continuă, progresivă, inevitabilă,
produce fenomene de sensibilizare senzorială.
Clinic sunt descrise hiperalgezia, caracterizată prin
scăderea pragului la stimuli noxici şi alodinia cu
apariţia durerii la stimuli nealgogeni.
Experimental, delimitarea dintre cele două
fenomene este imprecisă, asfel că s-a optat pentru
un singur termen, cel de hipernocicepţie (9).
Durerea neuropată are caracter persistent, cronic şi
este urmarea leziunilor neuronale periferice sau
centrale. Se însoţeşte de hipernocicepţie. Pentru
realizarea modelelor experimentale de durere
neuropată, se recurge la procedee chirurgicale
distructive pe nervi periferici şi la neurodistrofie
sau neuroliză chimice. În modelele cronice de
nocicepţie, se poate recurge la stimuli termici,
mecanici şi electrici, ca şi în modelele acute. Dar,
în durerea cronică, relevante sunt manifestările
comportamentale. Se pot observa reacţii simple, de
retracţie a unor segmente corporale, salturi,
contractură musculară, precum şi fenomene
vegetative. Răspunsurile complexe, condiţionate la
nocicepţie sunt exprimate comportamental prin
reacţii de evitare, agresivitate, distrugerea unor
dispozitive experimentale (11).
B. Efectele agmatinei asupra stimulării senzoriale
Agmatina nu modifică descărcările
neuronale produse de stimulii cutanaţi fiziologici.
Nu influenţează reacţiile la stimulare acută
cutanată termică şi mecanică (12). Reflexele
produse de stimularea electrică şi mecanică sunt
reduse numai la doze mari de agmatină, care
produc şi modificări cardiovasculare (13).
C. Efectele agmatinei pe teste de durere fazică
a. Stimularea termică
1. Pe testul plăcii încălzite, agmatina are
efecte nesemnificative. La administrare
intracerebroventriculară (icv) s-a constatat o
uşoară creştere a latenţei pe acest test. Efectul nu
se observă însă la administrare intraperitoneală
(ip)(4).
2. Pe testul de retragere a cozii la căldură
(mouse heat radiant taiI-flick), agamatina
administrată subcutan (sc) este ineficace (8), pe un
spectru de doze de la 0,1 la 62,5 mg/kg (14).
3. Pe testul imersiei cozii în apă caldă (tailflick
immersion test), agmatina administrată icv
(4) şi intratecal (it) (12) nu modifică timpii de
latenţă (1,2,7). La administrare ip creşte pragul
nociceptiv, dependent de doză (4).
b. Stimuli mecanici
Agmatina a fost testată pentru stimuli mecanici pe
modele de durere fazică
D. Efectele agmatinei pe teste de durere tonică
a. Durere prin stimuli chimici administraţi
intradermic
1. Efectele agmatinei asupra durerii prin substanţă
P
Agmatina în administrare it nu inhibă
comportamentul la substanţa P (12).
2. Efectele agmatinei pe testul la formalină
Acest test este un model de durere tonică. Se
disting 2 faze: iniţială, neurogenă
urmată de faza inflamatorie (11). În această ultimă
etapă sunt eliberaţi la nivel spinal şi probabil
supraspinal aminoacizi excitatori, kinine,
tachikinine, PGE2 şi este activată NOS. Algezia
prin testul la formalină este blocată de opioide,
antiinflamatoare nesteroidice, antagonişti ai
receptorilor NMDA, antagonişti α2 şi inhibitori de
NOS (3). Agmatina injectată ip reduce
comportamentul nociceptiv în ambele faze ale
acestui test (3,15). Yohimbina, antagonist α2,
blochează efectele antinociceptive ale agmatinei în
faza a doua (15).
3. Efectul agmatinei pe modelul prin capsaicină
25

Capsaicina injectată intraplantar la şobolan,
produce durere neurogenă manifestă prin
comportamentul de lingere a lăbuţei. Efectele
produse de capsaicină sunt asemănătoare cu cele
din faza I a modelului prin formalină. Capsaicina
acţionează pe fibre senzitive C şi Aδ, pe receptori
polimodali şi receptori pentru cald. În acest model
neurogen, capsaicina eliberează neuropeptide şi
aminoacizi excitatori şi activează NOS. Agmatina
ip atenuează durerea neurogenă produsă de
capsaicină (3).
4. Glutamatul injectat intraplantar la
şoarece determină un răspuns nociceptiv, periferic,
spinal şi supraspinal mediat prin receptori NMDA
şi non NMDA ca şi prin eliberarea de NO.
Agmatina ip inhibă semnificativ, dependent de
doză, efectele nociceptive ale glutamatului (3).
b. Durere prin stimuli chimici administraţi ip.
Teste de contorsiune abdominală
(writhing test)
1. Efectele agmatinei pe testul de contorsiune la
soluţie salină
Administrarea ip de soluţie salină 4% determină
mişcări de contorsiune
abdominală la şoarece. Agmatina sc reduce
numărul acestor mişcări, dependent de doză (8,14).
2. Efectele agmatinei pe testul de contorsiune la
acid acetic
Injectarea ip de acid acetic are efecte mult
mai severe pe testul de contorsiune. Agmatina
administrată ip cu 30 de minute anterior acidului
acetic, inhibă contracţiile abdominale la şoarece, la
doze care nu afectează locomoţia (3,8,14).
Administrarea pe cale orală are efecte mult mai
reduse. Activitatea antinociceptivă este evidentă la
30 de minute şi durează până la 4 ore. Naloxona
blochează efectul nociceptic al agmatinei ca şi al
opiaceelor. Efectul antinociceptiv produs de
agmatină este de asemenea redus de L–arginină,
efaroxan (antagonist I2 şi α2), ondansetronă
(blocant 5HT3), ketanserină (blocant 5HT2).
Yohimbina (antagonist α2) şi idazoxan (antagonist
I1 şi α2) au efecte variabile (3,8). Activitatea
antinociceptivă a agmatinei pe testul de
contorsiune la acid acetic este atribuită blocării
receptorilor NMDA şi inhibiţiei NOS. Mai puţin
clare sunt efectele pe receptorii imidazolinici şi pe
receptorii adrenergici α2.
c. Efecte pe modele de nocicepţie
inflamatorie
1. Efectele agmatinei pe edemul la
carrageenină
Pe acest test, agmatina are efecte reduse (13).
Hiperalgezia mecanică după
inflamaţia prin carrageenină este, în schimb,
influenţată de agmatină (12,16). De asemenea,
agmatina injectată it reduce hiperalgezia termică la
şobolanii injectaţi intraplantar cu carrageenină
(17).
2. Efectul agmatinei pe modelul prin adjuvant
complet Freund (ACF)
26
Administrat intraplantar, ACF creşte volumul
plantar şi induce hipernocicepţie
mecanică şi termică. De asemenea, creşte
activitatea locală a mieloperoxidazei (9). Agmatina
în administrare ip nu reduce semnificativ edemul
plantar şi nu are efect pe hipernocicepţia termică.
De asemenea, nu influenţează activitatea locală a
mieloperoxidazei. În schimb, la aceleaşi doze şi pe
aceeaşi cale, agmatina inhibă semnificativ
hipernocicepţia mecanică produsă de ACF
intraplantar. Această activitate este evidentă, atât
în administrare acută, cât şi subcronică. La
întrerupere temporară şi reluarea administrării
agmatinei, se observă aceleaşi efecte
antihipernociceptive la stimuli mecanici, ceea ce
dovedeşte că nu se instalează toleranţa (9).
E. Activitatea agmatinei pe teste de durere
neuropată
Intensitatea hipernocicepţiei în modelele de durere
neuropată prin procedee distructive neuronale
poate fi crescută prin stimuli mecanici (presiune,
aplicarea de filamente von Frey pe suprafaţa
plantară), producerea de inflamaţie prin
carrageenină şi alte mijloace, precum şi prin
stimulare termică.
a. Leziuni distructive mecanice a nervilor
periferici
1. Ligatura nervilor spinali, L5–L6 este frecvent
utilizată pentru producerea durerii neuropate la
rozătoare (12,16). Aplicarea plantară de filamente
von Frey induce hipernocicepţie mecanică, redusă
semnificativ de agmatină. De menţionat că
dizocilpina, antagonist NMDA şi inhibitorii NOS
nu au influenţă asupra efectului
antihipernociceptiv al agmatinei (18).
2. Ligatura sciaticului realizează acelaşi tablou
hipernociceptiv. Agmatina administrată ip, anterior
procedeului creşte pragul durerii (4,19). Agmatina
reduce de asemenea, în acest model,
hipernocicepţia determinată de stimuli termici
adăugaţi (căldură şi rece) (9). Pe acest model
agmatina are efecte şi la administrare it (3).
b. Leziuni chimice ale nervilor periferici
1. Degenerescenţa la capsaicină
Administrată în perioada neonatală la
şoarece, în doze adecvate, capsaicina produce
degenerarea fibrelor C din rădăcinile posterioare
ale măduvei. La aceste animale sunt blocate
contorsiunile abdominale la administrarea ip a
acidului acetic, dar agmatina îşi menţine efectul
antinociceptiv (3).
2. Neuropatia diabetică prin streptozocină
Producerea diabetului experimental prin
streptozocină la şobolan este urmată de
hiperalgezie şi alodinie. Agmatina aplicată it,
creşte pragul durerii la stimuli mecanici şi termici
la şobolanii diabetici (20). Yohimbina, adrenolitic
α2 şi idazoxan (antagonist I1 şi α2) la
administrare it au efecte divergente asupra

antihipernocicepţiei la agmatină. Doar idazoxanul
modifică efectele agmatinei. De menţionat că
naloxona pe cale sistemică nu influenţează
antihipernocicepţia la agmatină în acest model.
Agmatina acţionează probabil pe receptorii
NMDA, după administrare it, iar pentru
hiperalgezia mecanică ar fi implicaţi receptorii
imidazolinici. Se pare că receptorii adrenergici α2
nu participă în hipernocicepţia din diabetul
experimental. Comportamentului nociceptiv se
produce deci prin receptori NMDA, pe când
hiperalgezia termică ar fi dependentă de activitatea
NOS (20).
c. Leziuni neuronale medulare
Administrarea unor mediatori ai nocicepţiei la
nivelul măduvei spinării produce leziuni neuronale
şi un comportament nociceptiv de lungă durată,
uneori permanent.
1. Nocicepţia prin dinorfină it.
Durerea neuropată poate fi produsă prin
administrarea intratecală de dinorfină. Aceasta
acţionează pe receptori NMDA şi produce un
comportament nociceptiv caracteristic cu muşcare,
lingere a cozii şi lăbuţelor şi cu grataj a flancurilor
corporale (12,16,21). N–etilmaleimida (NEM),
inhibitor de cisteinprotează are efecte similare
acţionând prin mecanismele proprii dinorfinei (21).
Morfina inhibă comportamentul produs de
dinorfină. De asemenea, agmatina injectată it
blochează manifestările produse de dinorfină,
probabil prin inhibiţia receptorilor NMDA (3,21).
Receptorii adrenergici α2 şi receptorii I1 nu sunt
implicaţi în aceste efecte ale agmatinei.
2. NMDA it produce la şoarece nocicepţie,
blocată de administrarea it
concomitentă a agmatinei. La administrare
iontoforetică, agmatina blochează descărcările
neuronilor medulari produse de administrarea
intramedulară a NMDA (12). De menţionat că
agmatina diminuă leziunile neurologice
excitotoxice după traumatismele coloanei
vertebrale.
Glutamatul, NMDA şi trans–ACPD [( ±)–1–
aminociclopentan–trans–1,3-dicarboxilic acid]
după administrare spinală, induc un comportament
nociceptiv manifest la animal prin tendinţa de
muşcare. Agmatina ip şi it inhibă aceste
BIBLIOGRAFIE
1. Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P. Biological
significance of agmatine, an endogenous ligand at imidazoline
binding sites. Br J Pharmacol. 2001; 133: 755-780.
2. Reis DJ, Regunathan S. Is agmatine a novel neurotransmitter
in brain? Trends Pharmacol Sci. 2000; 21: 187-193.
3. Santos AR, Gadotti VM, Oliveira GL et al. Mechanisms
involved in the antinociception caused by agmatine in mice.
Neuropharmacology. 2005 ; 48: 1021-1034.
4. Aricioglu F, Korcegez E, Bozkurt A, Ozyalcin S. Effect of
agmatine on acute and mononeuropathic pain. Ann N Y Acad
Sci. 2003; 1009: 106-115.
5. Liu P, Bergin DH. Differential effects of i.c.v. microinfusion
of agmatine on spatial working and reference memory in the
rat. Neuroscience. 2009; 159: 951-961.
manifestări, la cele trei substanţe, dar nu afectează
nocicepţia la AMPA (α–amino–3–hidroxi–5–
metil–4– isoxazole propionic acid). Agmatina la
aceste doze nu are efecte motorii. Antagoniştii
NMDA blochează, de asemenea, nocicepţia în
acest model, dar afectează şi locomoţia (22).
3. Quisqualat (quisqualate), agonist pe receptorii
AMPA şi pe receptori metabotropi ai glutamatului
produce leziuni neuronale după administrare
intramedulară. Acest model este similar cu durerea
produsă după traumatismele medulare (12).
Substanţa determină un comportament nociceptiv
manifest prin “grooming” (îngrijire corporală
excesivă), muşcare, grataj. Agmatina administrată
concomitent it sau ip reduce leziunile produse de
quisqualat şi influenţează comportamentul
nociceptiv. Totodată, în administrare ip, după 14
zile de la stabilirea leziunilor, agmatina reduce
manifestările comportamentale nociceptive
persistente (12).
4. Citokine. Un comportament nociceptiv manifest
mai ales prin mişcări de muşcare, poate fi produs şi
prin administrarea it a unor citokine
proinflamatorii, cum ar fi TNF–α şi IL-1ß.
Agmatina ip, pe un larg evantai de doze (10–100
mg/kg) cu 30 de minute anterior administrării
citokinelor, inhibă, dependent de doză, răspunsul
hipernociceptiv al acestora (16).
CONCLUZII
Efectele proprii ale agmatinei asupra durerii după
administrare exogenă sunt dependente de modelul
experimental utilizat. Agmatina are activitate
antinociceptivă nesemnificativă în durerea acută,
fazică. În durerea cronică, agmatina are de
asemenea efecte diferenţiate în funcţie de calitatea
stimului nociceptiv şi calea de administrare.
Analiza farmacologică scoate în evidenţă
participarea receptorilor NMDA, a NOS şi în
măsură mai redusă a receptorilor imidazolinici în
medierea activităţii antinociceptive a agmatinei.
Un aspect cu totul aparte îl prezintă modularea
efectelor opioizilor prin agmatină. Agmatina
potenţează analgezia, dar reduce fenomenele de
toleranţă şi dependenţă la opioizi. Este un domeniu
în plină expansiune, de interes major prin
posibilele beneficii în optimizarea terapiei durerii.
6. Su RB, Wang WP, Lu XQ, Wu N, Liu ZM, Li J. Agmatine
blocks acquisition and re-acquisition of intravenous morphine
self-administration in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2009
Mar 27. [Epub ahead of print].
7. Kolesnikov Y, Jain S, Pasternak GW. Modulation of opioid
analgesia by agmatine. Eur J Pharmacol. 1996; 296: 17-22.
8. Li J, Li X, Pei G, Qin BY. Analgesic effect of agmatine and
its enhancement on morphine analgesia in mice and rats.
Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1999; 20: 81-85.
9. Paszcuk AF, Gadotti VM, Tibola D et al. Antihypernociceptive
properties of agmatine in persistent
inflammatory and neuropathic models of pain in mice. Brain
Res. 2007; 1159: 124-133.
10. Mungiu O.C. Algeziologie generală. O abordare
farmacologică. Editura Polirom Iaşi, 1999.
27

11. Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW. Animal models of
nociception. Pharmacol Rev. 2001; 53: 597-652.
12. Fairbanks CA, Schreiber KL, Brewer KL et al. Agmatine
reverses pain induced by inflammation, neuropathy, and spinal
cord injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 10584-10589.
13. Bradley KJ, Headley PM. Effect of agmatine on spinal
nociceptive reflexes: lack of interaction with alpha2adrenoceptor
or mu-opioid receptor mechanisms. Eur J
Pharmacol. 1997; 331: 133-138.
14. Wu N, Su RB, Li J. Agmatine and imidazoline receptors:
their role in opioid analgesia, tolerance and dependence. Cell
Mol Neurobiol. 2008; 28: 629-641.
15. Onal A, Soykan N. Agmatine produces antinociception in
tonic pain in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 69: 93-
97.
16. Yu CG, Fairbanks CA, Wilcox GL, Yezierski RP. Effects of
agmatine, interleukin-10, and cyclosporin on spontaneous pain
behavior after excitotoxic spinal cord injury in rats. J Pain.
2003; 4: 129-140.
17. Horváth G, Kékesi G, Dobos I, Szikszay M, Klimscha W,
Benedek G. Effect of intrathecal agmatine on inflammationinduced
thermal hyperalgesia in rats. Eur J Pharmacol. 1999;
368: 197-204.
28
18. Karadag HC, Ulugol A, Tamer M, Ipci Y, Dokmeci I.
Systemic agmatine attenuates tactile allodynia in two
experimental neuropathic pain models in rats. Neurosci Lett.
2003; 339: 88-90.
19. Onal A, Delen Y, Ulker S, Soykan N. Agmatine attenuates
neuropathic pain in rats: possible mediation of nitric oxide and
noradrenergic activity in the brainstem and cerebellum. Life
Sci. 2003; 73: 413-428.
20. Courteix C, Privat AM, Pélissier T, Hernandez A, Eschalier
A, Fialip J. Agmatine induces antihyperalgesic effects in
diabetic rats and a superadditive interaction with R(-)-3-(2carboxypiperazine-4-yl)-propyl-1-phosphonic
acid, a N-methyl-
D-aspartate-receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2007;
322: 1237-1245.
21. Tan-No K, Takahashi H, Nakagawasai O et al.
Pronociceptive role of dynorphins in uninjured animals: Nethylmaleimide-induced
nociceptive behavior mediated
through inhibition of dynorphin degradation. Pain. 2005; 113:
301-309.
22. Gadotti VM, Tibola D, Paszcuk AF, Rodrigues AL, Calixto
JB, Santos AR. Contribution of spinal glutamatergic receptors
to the antinociception caused by agmatine in mice. Brain Res.
2006; 1093: 116-122.

OPIOIZII ÎN TRATAMENTUL DURERII ÎN CANCER:
PRINCIPII, CONTROVERSE
Rezumat. Opioizii reprezintă baza tratamentului
antalgic la pacientul oncologic. Opioidele au fost
descrise ca medicaţia principală a bolii canceroase.
Utilizarea eficace a opioizilor în tratamentul durerii
canceroase necesită obţinerea unui echilibru între
efectele benefice de combatere a durerii şi efectele
secundare precum: greţurile, vărsăturile, constipaţia,
alterarea statusului mental, sedarea, fenomenele de
toleranţă şi dependenţă psihică. Utilizarea opioizilor în
tratamentul durerii în cancer comportă numeroase
controverse precum: rolul acestora în managementul
durerii neuropatice, sugerată ca fiind prin definiţie
rezistentă la opioizi; alegerea specifică a opioidului în
funcţie de specificul durerii; administrarea secvenţială a
opioizilor; calea de administrare; dezvoltarea toleranţei;
riscul de addicţie; factorii economici care influenţează
aceste controverse; utilizarea opioizilor în eutanasia
pacienţilor cu cancer. Utilizarea practică a opioizilor
trebuie să ţină cont de o serie de aspecte importante:
responsivitatea durerii neuropatice la opioizi; fenomenul
de toleranţă şi alternativele la morfină; fenomenul de
dependenţă (addicţie) fizică şi psihică; timpul de
administrare. Sunt trecute în revistă principiile majore de
utilizare a opioizilor în tratamentul durerii canceroase ce
includ aceste controverse şi oferă un ghid de abord
terapeutic a durerii în cancer. Opioizii cu durata scurtă
de acţiune precum: morfina, hidromorfon, fentanil,
oxicodon şi oximorfon sunt în general favorizaţi în
administrarea iniţială deoarece sunt mai uşor de titrat
decât agenţii cu acţiune lungă. Preparatele de opioizi cu
eliberare lentă depăşesc inconvenientul administrării
după principiul around-the-clock faţă de opioizii cu
durata scurtă de acţiune. Terapeuţii trebuie să fie
instruiţi dar şi flexibili în administrarea tratamentului
antalgic cu opioizi la pacienţii cu cancer. Cunoaşterea
agenţi opioizi şi a formulării disponibile permite
terapeuţilor obţinerea celei mai bune calităţi a vieţii
pacienţilor cu durere în cancer.
Opioizii reprezintă baza tratamentului antalgic la
pacientul oncologic. Opioidele au fost descrise ca
medicaţia principală a bolii canceroase (1) .
Analgezicele opioide sunt definite ca medicaţia
care determină efecte morfin-like. Opioizii
L. Miron, M. Marinca
Disciplina de Oncologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „ Gr. T. Popa” Iaşi
Abstract. Opioids remain the cornerstone of
pharmacotherapy for cancer pain. In addition to severity
of pain, coexisting disease, response to previous therapy,
the drug's pharmacokinetics and available formulations
influence the choice of an opioid agent. Short-half-life
drugs, such as morphine, hydromorphone, fentanyl,
oxycodone, and oxymorphone, are generally favored
initially because they are easier to titrate than long-halflife
agents. Long-acting controlled-release opioid
preparations can lessen the inconvenience of around-theclock
administration of drugs with a short duration of
action. Effective use of the opioid drugs requires the
balancing of the most desirable effects of pain relief
with undesirable effects of nausea vomiting, mental
clouding, sedation, constipation, tolerance, and physical
dependence. The use of the opioids in the management
of cancer pain remains a controversial issue. Some of
controversies include their role in the management of
neuropathic pain, the specific choice of opioid drug,
routes of administration, development of tolerance, risk
of addiction, economic factors and the concern that
opioids are agents of physician-assisted suicide and
euthanasia. The use of opioids for neuropathic pain has
been intensely debated, but reports suggest they have a
role. In the management of cancer related neuropathic
pain, opioids are used in conjunction with adjuvant
agents such as antidepressants and anticonvulsants.
Physicians must not only be knowledgeable but also
flexible in their approach to managing cancer pain. An
understanding of the range of opioid agents and the
formulations available can allow physicians to maintain
the best possible quality of life for their patients with
cancer pain..
modifică experienţa emoţională neplăcută asociată
durerii şi determină combaterea durerii prin
interacţiunea cu receptorii opioizi specifici la
nivelul sistemului nervos periferic şi central.
Utilizarea eficace a opioizilor în tratamentul
29

durerii canceroase necesită obţinerea unui
echilibru între efectele benefice de combatere a
durerii şi cele secundare precum: greţurile,
vărsăturile, constipaţia, alterarea statusului mental,
sedarea, fenomenele de toleranţă şi dependenţă
psihică.
Utilizarea opioizilor în tratamentul durerii în
cancer comportă numeroase controverse:
- rolul acestora în managementul durerii
neuropatice, sugerată ca fiind prin definiţie
rezistentă la opioizi
- alegerea specifică a opioidului în funcţie de
specificul durerii
- administrarea secvenţială a opioizilor
- calea de administrare
- dezvoltarea toleranţei
- riscul de addicţie
- factorii economici
- utilizarea opioizilor în eutanasia pacienţilor
cu cancer (2).
În literatură se găsesc numeroase clasificări ale
opioizilor, ce se bazează pe caracteristicile clinice,
interacţiunile cu receptorii specifici, proprietăţile
lor farmacologice şi intensitatea durerii. În general,
este acceptată existenţa a trei tipuri de receptori
opioizi numiţi µ (miu), k (kappa) şi δ (delta), un al
patrulea tip fiind ε (sigma), dar acesta nu este un
adevărat receptor opioid. Majoritatea clinicienilor
utilizează opioizi cu acţiune predominant µ
agonistă. Singura diferenţă semnificativă dintre
diferitele tipuri de opioizi este durata de acţiune şi
doza necesară pentru a determina acelaşi efect
antalgic.
Una din clasificările utilizate actual în practica
clinică face distincţie între opioizii agonişti puri,
agoniştii parţiali, agonişti-antagonişti şi
antagonişti, în funcţie de mecanismul de acţiune:
a. Agoniştii morfin-like care se leagă
competitiv de receptorii µ şi κ (ex. codeină,
fentanil, hidromorfon, morfină, oxicodon şi
metadonă).
b. Opioizi care nu prezintă activitate de
agonist de receptor (ex. naloxon).
c. Opioizi micşti cu activitate agonist
antagonist (ex. pentazocină, butorfanol) sau parţial
agonişti (ex. buprenofină).
Utilizarea practică a opioizilor trebuie să ţină cont
de o serie de aspecte importante:
- responsivitatea durerii neuropatice la
opioizi
- fenomenul de toleranţă şi alternativele la
morfină
- fenomenul de dependenţă (addicţie) fizică
şi psihică
- timpul de administrare (3).
Următoarele principii de utilizare a opioizilor în
tratamentul durerii canceroase includ aceste
controverse şi oferă un ghid de abord terapeutic a
durerii în cancer (4).
Principiile de utilizare a opioizilor
30
1. Administrarea unei medicaţii specifice
pentru un tip specific de durere
Pacienţii cu cancer prezintă frecvent sedii multiple
şi tipuri diferite de durere.
Responsivitatea la opioizi este definită prin gradul
de analgezie obţinut prin creşterea dozelor până la
apariţia fie a unui grad de analgezie fie a efectelor
secundare intolerabile.
Durerea viscerală prin nocicepţie răspunde la
opioide, în timp ce durerea neuropatică (15-20%)
este opioid-rezistentă. Durerea osoasă nu răspunde
la tratamentul cu opioizi, ci la administrarea de
antiinflamatorii nesteroidiene (6).
Durerea tranzitorie (breakthrough cancer pain, 19-
95% dintre pacienţii cu cancer) definită ca
exacerbare tranzitorie a durerii la un pacient care
prezintă o durere relativ stabilă, controlată adecvat
prin medicaţie antalgică care afectează este
frecvent controlată suboptimal.
Alegerea opioidului va fi efectuată în funcţie de
tipul de durere, intensitatea durerii, de expunerea
prealabilă la opioizi, istoricul de alergie şi de
efecte secundare prealabile (5).
Medicaţia opioidă aleasă trebuie prescrisă în doze
corespunzătoare pentru ameliora¬rea durerii.
Protocolul de administrare va respecta
farmacologia antalgicului şi principiul step-bystep.
Dacă efectul analgetic este insuficient sau în cazul
progresiei bolii, se vor respecta cele trei trepte de
tratament a durerii, respectiv trecerea de la
preparatele non-opioide, la opioidele slabe şi în
final la administrarea opioizilor puternici.
Tratamentul cu antalgice non-opioide poate fi
continuat, deoarece acţiunea acestora este
complementară şi permite scăderea dozelor de
opioide folosite. Analgezicele adjuvante sunt
indicate ori de câte ori este cazul.
Morfina este cel mai frecvent utilizată în
tratamentul durerii severe (grad III OMS).
Ghidurile actuale desemnează morfina ca
medicaţia de elecţie din raţiuni practice şi mai
puţin ştiinţifice. A nu se utiliza un placebo pentru a
se evalua natura durerii.
Morfina este cel mai cunoscut opioid major
utilizat pe scară largă, şi rămâne „standardul de
aur”, termenul de comparaţie pentru celelalte
opioide. Morfina este alcaloidul natural al opiului
şi este disponibilă pentru utilizarea terapeutică ca:
sulfat, tartrat, clorhidrat. Morfina este disponibilă
în 3 forme orale: elixir, rapidă şi retard. La
pacienţii trataţi anterior cu morfine injectabile se
poate iniţia tratamentul cu morfine orale retard
(MST Continus®, Vendal®) în doze de 30 mg la
12 ore; la pacienţii vârstnici ce nu au primit
opiacee în antecedente se poate iniţia tratamentul
cu 10 mg la 12 ore (7).
Pentru tratamentul iniţial şi titrarea dozelor în
durerea cronică se utilizează morfinele orale cu
acţiune rapidă (Sevredol®: tablete de morfină

sulfat de 10 mg şi 20 mg cu durata de acţiune de 4-
5 ore), sau injectarea subcutanată discontinuă la
fiecare 4 ore.
Un element esenţial în urmărirea tratamentului
constă în adaptarea sa cât mai bună la funcţia
renală a pacientului. Se cunoaşte că morfina este
activă prin efectul de acumulare a metaboliţilor săi,
care sunt eliminaţi pe cale renală, sub formă activă
(morfină 6-glucuronat). O alterare a funcţiei renale
(la persoanele vârstnice) reprezintă un element
clinic intercurent ce poate fi responsabil de apariţia
unui efect de supradozare.
2. Cunoaşterea dozelor echianalgezice a unui
opioid şi a căii optime de administrare
Cunoaşterea dozelor echianalgezice asigură o
utilizare optimă a opioizilor.
Dozele echianalgezice sunt derivate din
determinarea potenţialului analgezic relativ (PAR)
al medicamentului. PAR reprezintă raportul a două
analgezice necesare pentru a determina acelaşi
efect, permiţând calcularea dozei adecvate când se
alege drogul sau calea de administrare. Se
recomandă debutul terapiei cu doza optimă la
fiecare pacient prin ajustarea dozelor. Doza de 10
mg morfină este considerată doză-standard.
De exemplu, morfina în durerea acută are un PAR
de 1:6, iar în durerea cronică de 1:2 sau 1:3 (doze
repetate).
Regulă: când se schimbă cu un nou opioid sau o
nouă cale de administrare, se vor utiliza mai întâi
dozele echianalgezice. Ulterior, se modifică dozele
în funcţie de situaţia clinică şi drogurile specifice
(4,5).
Dozele de opioizi trebuie individualizate cât mai
rapid posibil. Dozarea se face orar (around-theclock)
cu precauţie la durerea tip breakthrough
prin suplimentarea dozei. Doza tip breakthrough
este echivalentă cu cel puţin 10% din doza totală
zilnică. Dacă sunt necesare mai mult de 4 doze
breakthrough se recurge la opioizi cu eliberare
lentă.
Realizarea unui control antalgic eficient
presupune:
- dispariţia sau scăderea la un nivel acceptabil a
durerii de fond
- folosirea a maxim 2-3 interdoze zilnice, fiecare
nedepăşind 10% din doza zilnică totală
- efecte secundare minime controlate prin
tratament simptomatic (8).
Obţinerea acestor rezultate permite trecerea la un
tratament de durată, folosind morfine cu eliberare
lentă (MST Continus®, Vendal®, Fentanyl®), cu
aceeaşi doză zilnică; dacă se consideră necesar,
interdozele pot fi menţinute.
În cazul începerii tratamentului opioid prin
utilizarea morfinelor cu eliberare lentă, doza
iniţială va fi de 30 mg la 12 ore. În cazul
pacienţilor vârstnici sau cu tulburări metabolice se
preferă iniţierea terapiei folosind doze mai reduse,
de 10 mg la 12 ore.
A nu se uita că dozele optime analgezice variază
foarte mult individual (9).
3. Administrarea opioidelor regulat (după
titrarea iniţială) şi nu la cerere
Medicaţia trebuie administrată regulat pentru a
menţine nivelele plasmatice la concentraţii minime
eficace pentru combaterea durerii. Timpul necesar
de atingere a efectului analgezic constant variază
între preparate (ex. 24h pentru morfină, 5-7 zile
pentru metadonă).
Nici un opioid nu a demonstrat un profil de
toxicitate mai bun sau o eficacitate superioară faţă
de altul; excepţie face petidina, considerată
inferioară altor opioizi datorită acumulării
metaboliţilor toxici!
Nu sunt avantaje între opioizii cu eliminare
imediată faţă de cei cu eliminare lentă în termenii
eficacităţii analgezice (reducerea intensităţii durerii
sau creşterea ameliorării durerii). Nu sunt
diferenţe în efectele secundare sau alte rezultate.
Opioizii cu durată scurtă de acţiune (morfină,
hidromorfon, fentanil, oxicodon, oximorfon) sunt
în general favorizaţi în administrarea iniţială
deoarece sunt mai uşor de titrat decât agenţii cu
acţiune lungă. Preparatele de opioizi cu eliberare
lentă depăşesc inconvenientul administrării după
principiul around-the-clock, faţă de cei cu durată
scurtă de acţiune (10).
4. Adaptarea căii de administrare în funcţie de
necesităţile pacientului (individualizarea căii de
administrare, dozei şi schemei)
Opioizii trebuie administraţi alegând calea cea mai
adecvată pentru obţinerea unui control deplin al
durerii. Căile de administrare ale opioizilor pot fi
împărţite în 2 grupe distincte:
- căile non-invazive: orală, rectală,
transcutană, transmucoasă şi sublinguală
- căile invazive: intramusculară,
endovenoasă, subcutanată, peridurală şi
subarahnoidiană.
Pacienţii cu durere severă sunt trataţi obişnuit prin
opioide. Morfina orală este baza terapiei datorită
versatilităţii administrării, experienţei clinice şi
demonstrării non-inferiorităţii cu alte opioide orale
potente. Administrarea per os este preferabilă în
durerea cronică (convenabilă, flexibilă, relativ
stabilă ca nivele sangvine). Morfina este cel mai
frecvent utilizată în tratamentul durerii severe
(grad III OMS), calea orală fiind preferată. Dacă se
administrează parenteral, doza echivalentă este de
1/3 din medicaţia orală (11).
Morfina orală cu eliberare lentă sunt tratamentul
de elecţie la pacienţii capabili de terapie orală,
după ce doza generală a fost stabilită.
În prezent sunt disponibile preparate opiacee cu
eliberare lentă: morfină sulfat (MST Continus®
cp. 10, 30, 60, 100 şi 200 mg) şi morfină clorhidrat
(Vendal® cp. 10, 30, 60 şi 100 mg). Acestea
reprezintă indicaţia optimă pentru administrare în
31

ambulator, fiind comode şi bine tolerate. Pentru a
nu întrerupe sistemul de eliberare lentă-controlată
a substanţei active, nu este permisă sfărâmarea
tabletei. Pe lângă morfină, poate fi administrat per
os oxicodon.
La pacienţii care nu au fost trataţi în prealabil cu
opioide şi cei care au primit alte opioide decât
morfina, cea mai bună metodă de dozare a
morfinelor orale cu eliberare lentă este stabilizarea
iniţială a pacientului prin folosirea unei morfine cu
eliberare rapidă timp de câteva zile.
Fiecare antalgic opioid trebuie dozat împotriva
durerii şi a efectelor secundare la fiecare pacient,
individual (12).
5. Anticiparea şi tratarea efectelor secundare
Efectele secundare asociate cu opiaceele depind de
circumstanţe multiple. Mecanismul de acţiune al
acestor efecte este parţial înţeles, depinzând de o
serie de factori precum vârsta pacientului, extensia
bolii, anumite disfuncţii de organ, administrarea
crescută a anumitor medicamente, expunerea
prealabilă la opioizi şi calea de administrare.
Este important de reţinut că efectele secundare ale
opioidelor trebuie cunoscute şi aplicate măsuri de
tratament profilactic. Majoritatea pacienţilor
dezvoltă toleranţă la efectele secundare mai rapid
decât la efectele analgezice ale opioidelor.
Cele mai frecvente efecte secundare ale opioizilor
sunt:
- sedarea, somnolenţă
- depresia respiratorie
- constipaţia
- greţuri şi vărsături
- retenţia urinară
- mioclonii multifocale
- hipotensiunea posturală
- mioză
- uscăciunea gurii
- prurit (13)
Reducerea dozelor poate fi o alternativă la efectele
secundare refractare. Se pot utiliza coanalgezice
sau alte metode alternative (ex. blocajul
neurologic).
Alte strategii includ utilizarea antiemeticelor
pentru greţuri, laxative pentru constipaţie şi
psihostimulante pentru căderi tensionale.
Alternativ, schimbarea cu un alt agonist opioid
şi/sau o altă cale de administrare permite titrarea la
doze adecvate de analgezic dar fără aceleaşi efecte
secundare. Naloxon (Narcan®, Narcanti®) este un
antagonist opioid pe termen scurt pentru uz IV (1f
= 0,4mg) capabil să combată simptomele
supradozelor de opioizi (14).
Chiar şi la pacienţii cu boli respiratorii se pot
administra opioizi fără riscul depresiei respiratorii,
cu condiţia unei monitorizări atente, inclusiv prin
scăderea dozelor administrate sau prin modificarea
medicaţiei. Atunci când totuşi apare, depresia
respiratorie poate fi controlată cu naloxon, un
antagonist opioid (doza sugerată este de 0,4
32
mg/ml). Efectul ameliorării funcţiei respiratorii va
fi contrabalansat de combaterea efectului antalgic
al opioidului (15).
6. Combaterea fenomenului de dependenţă şi
toleranţă
Terminologia este următoarea:
a. Toleranţa este necesitatea de a creşte doza
pentru a menţine acelaşi efect; farmacologic este
expresia dozei–răspuns. Toleranţa la un opioid nu
presupune toleranţa completă la alt opioid. Acest
fenomen (toleranţă incompletă) exemplificat de
reducerea dramatică în dozajul necesar pentru a
determina analgezia la pacienţii la care se schimbă
un opioid cu altul, de exemplu de la morfină sau
hidromorfon la metadonă.
Studiile asupra mecanismelor toleranţei la opioizi
demonstrează că receptorul N-metil D-aspartat
(NMDA) al transmisiei excitatorii simpatice joacă
un rol critic în toleranţa la analgezie. Pe modele
animale de durere neuropatică, antagoniştii de
NMDA blochează dezvoltarea toleranţei fără a
bloca toleranţa la morfină.
Pentru evitarea apariţiei toleranţei se pot asocia
narcoticele cu non-narcotice, sau se poate trece la
administrarea de narcotice alternative, pentru care
fenomenul de toleranţă încrucişată este mult mai
rar, sau se preferă administrarea orală faţă de cea
parenterală.
În practică, o durere este rezistentă la opioizi dacă:
- nu există o ameliorare sau reducere minoră a
durerii în ciuda creşterii progresive a dozelor.
- există numeroase efecte adverse intolerabile în
ciuda măsurilor curente de control a acestora (16).
b. Dependenţa psihică este starea în care este
necesară administrarea continuă pentru a preveni
debutul fenomenului de sevraj. Datele actuale
disponibile şi experienţa clinică indică faptul că
riscul de toxico-dependenţă iatrogenă este mult
mai redus, dacă nu practic absent. Dependenţa
psihologică se manifestă în relaţie cu multipli
factori medicali, sociali, economici. Addicţia
survine rareori la pacienţii cu cancer sau alte
suferinţe medicale în absenţa istoricului de abuz de
drog.
Diminuarea dozei se face treptat şi lent, cu atenţie
la dezvoltarea dependenţei psihice şi prevenirea
fenomenului de sevraj.
c. Dependenţa fizică (sevraj) este definită ca starea
compulsivă de rău şi comportamentul determinat
de necesitatea imperioasă, irezistibilă a procurării
şi utilizării drogului.
d. Pseudoaddicţia este atunci când un pacient cu
durerea necalmată dezvoltă un comportament care
reclamă tratarea imperioasă a acelei dureri. Tipul
de sevraj variază în funcţie de opioid. De exemplu
la morfină, simptomele de sevraj survin la 6-12 ore
de la sistare. Reinstituirea administrării de opioid
cu aproximativ 25% din doza prealabilă suprimă
aceste simptome.

Toţi agenţii agonişti-antagonişti pot determina
precipitarea sindromului de sevraj la pacienţii ce
au fost trataţi cu opioizi puternici şi au dezvoltat
dependenţă psihică.
Nu se etichetează un pacient ca dependent
(addicted, psihologic dependent) numai dacă este
dependent fizic sau tolerant la opioizi (4, 17).
Toleranţa la opioid sau dependenţa psihică nu este
echivalentă cu dependenţa la drog.
7. Erori şi obstacole în calea tratamentului
optim al durerii
Erorile frecvente în tratamentul durerii cronice din
cancer se pot datora:
- dozaj insuficient
- doze prea mari de opiacee de treaptă II
- combinaţie de 2 opioizi foarte puternici (ex.
Morfina + antagonişti parţiali ai Morfinei)
- analiza insuficientă a durerii (12,14).
Bariere în controlul durerii includ:
a. În relaţie cu pacientul: aversiunea în a-şi
comunica durerea, teama că durerea semnifică
evoluţia nefavorabilă a bolii, teama de addicţie,
teama de efecte secundare, teama de boală, de
procedurile terapeutice agresive.
b. În relaţie cu medicul: eşecul aprecierii
severităţii durerii, cunoaşterea deficitară a
BIBLIOGRAFIE
1. World Health Organization. Cancer pain relief. With a
guide to opioid availability. 2nd ed. Geneva: WHO, 1998.
2. National Council for Hospice and Specialist Palliative Care
Services. Guidelines for managing cancer pain in adults.
London: NCHSPCS, 2003.
3. World Health Organization. Cancer pain relief. Geneva:
WHO, 1986.
4. Foley KM, Abernathy A. Supportive care and quality of
life – management of cancer pain. In DeVita VT Jr, Lawrence
TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer – principles and practice of
oncology. 8th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, 2008: 2757- 2790.
5. Cassidy J, Bisset D, Spence RAJ, Payne M. Principles of
palliative care – pain management. In: Oxford Handbook of
oncology. 2nd ed. Oxford University Press, 2006: 5866-614.
6. Zech DFJ, Grond S, Lynch J, Hertel D, Lehmann KA.
Validation of World Health Organization guidelines for cancer
pain relief. A 10-year prospective study. Pain 1995;63:65-76.
7. Twycross R, Wilcock A. Symptom management in
advanced cancer. 3rd ed. Oxford: Radcliffe Medical Press,
2001.
8. Hanks GW, de Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E,
McQuay HJ, et al. Morphine and alternative opioids in cancer
pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84:587-
93.
managementului durerii, tendinţa la subdozare
datorită fricii de efecte secundare sau addicţie.
c. Barierele instituţionale: absenţa
comandamentelor de a face din tratamentul durerii
o prioritate, absenţa resurselor, absenţa utilizării
instrumentelor de evaluare a durerii (12).
Concluzii
Opioizii rămân baza tratamentului durerii în
cancer. Tratamentul opioid se alege în funcţie de
severitatea durerii, bolile coexistente, răspunsurile
la terapiile prealabile, farmacoterapia drogului şi
formulările disponibile.
Opioizii cu durată scurtă de acţiune (morfina,
hidromorfon, fentanil, oxicodon, oximorfon) sunt
în general favorizaţi în administrarea iniţială
deoarece sunt mai uşor de titrat decât agenţii cu
acţiune lungă. Preparatele de opioizi cu eliberare
lentă depăşesc inconvenientul administrării după
principiul around-the-clock faţă de opioizii cu
durata scurtă de acţiune.
Terapeuţii trebuie să fie instruiţi dar şi flexibili în
administrarea tratamentului durerii la pacienţii cu
cancer. Cunoaşterea paletei de agenţi opioizi şi a
formulării disponibile permite terapeuţilor
obţinerea celei mai bune calităţi a vieţii pacienţilor
cu durere în cancer.
9. Twycross R, Wilcock A, Charlesworth S, Dickman A.
Palliative care formulary. 2nd ed. Oxford: Radcliffe Medical
Press, 2002.
10. Miron L, Marinca M. Durerea in cancer. In Miron L (ed).
Terapia oncologică - opţiuni bazate pe dovezi. Iasi: Editura
Institutul European, 2008: 799-810.
11. Swarm RA, Rastogi R, Morris DG Pain management. In
Govindan R (ed): The Washington Manual of oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 469-484.
12. Prommer EE, Casciato DA. Supportive care. In Casciato
DA (ed): Manual of clinical oncology. 6th ed. Philadelphia:
Wolters Kluver/ Lippincott Williams & Wilkins, 2009:104-116.
13. Grossman SA, Nesbit S. Cancer pain. In Abeloff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG
(eds): Abeloff’s Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 565-78.
14. Jost L, Rolia F. ESMO Management of cancer pain: ESMO
Clinical recommendations. Ann Oncol 2008;19
(suppl.2):ii119-ii121.
15. Weinstein AM, Anderson PR, Yask AW, Driver L. Pain
management. In Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ et al. (eds):
Cancer manage¬ment: a multidisciplinary approach. 8th ed.
New York: CMP Oncology, 2004: 837-856.
16. MIMS. Handbook of Pain Management. NAPP
Pharmaceuticals Limited 2003.
17. Mungiu OC. Algeziologie speciala. Iasi: Editura Polirom,
1999..
33

34
METALELE PREŢIOASE ŞI DUREREA – O EVALUARE
ALGEZIOLOGICĂ
O.C. Mungiu 1 , Adina Grădinaru 2 , Dana Negru 1
Rezumat.
A devenit o tradiţie a manifestării „Ziua
medicamentului” evocarea personalităţilor ce au onorat
o vreme – mai scurtă sau mai de durată – Catedra de
Farmacologie a Facultăţii de Medicină din Iaşi. S-a scris
şi s-a vorbit an de an despre valoarea operei ştiinţifice şi
despre realizările în plan organizatoric ale celor
omagiaţi.
Dr. Emil Savini. Pentru unii o stradă din cartierul
Tătăraşi. Alţii se vor gândi la monumentul de pe aleea
centrală a Cimitirului Eternitatea. Pentru Comunitatea
italiană din Iaşi numele va avea altă rezonanţă.
Profesorilor Facultăţii de Medicină din Iaşi şi mai ales
studenţilor ce le va „spune” acest nume? Nu avem un
răspuns la această întrebare, dar, la începutul acestui
demers de recompunere a unei imagini din mici
fragmente regăsite, dorim a ne sprijini pe consideraţiile
despre om ale lui Grigore T. Popa, în opinia căruia „cea
mai mare parte din subtilitatea unei exis¬tenţe se pierde
odată cu el. Dar furişându-ne pe lângă înfăp¬tuirile
constatabile ale cuiva, putem ajunge să-i citim sufletul şi
ne apropiem astfel de esenţa zbuciumului său intern.
Cine a încercat de multe ori procedeul acesta de citire a
realiză¬rilor, capătă o mare uşurinţă în judecarea
oamenilor şi do¬bândeşte o facultate presimţitoare a
esenţialului. Pe baza unei astfel de facultăţi e mai uşor
de aşezat individualităţile în cadrele timpului şi mai bine
se poate urmări ce este universal în manifestările
dibuitoare ale omului. Şi din tot ce înfăptuim noi atât are
valoare: cât se leagă, în vreun fel oarecare, de ceea ce
este universal, de ceea ce este etern.
1.Derivaţii de aur
Utilizaţi încă de la începutul secolului XX pentru
combaterea simptomelor artritei reumatismale şi
anume tumefierea şi durerile articulare, sărurile de
aur au avut o perioadă de efervescenţă, care s-a
estompat ulterior, datorită pe de o parte efectelor
adverse frecvente şi supărătoare, iar pe de altă
parte, apariţiei unor produse mai eficiente şi mai
bine tolerate.
Deşi nu mai sunt medicamente de primă alegere,
1 Disciplina de Farmacologie-Algeziologie -U.M.F. „Gr.T.Popa” Iaşi
2 Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică – U.M.F. „Gr.T.Popa” Iaşi
Abstract.
THE PRECIOUS METALS: AN
ALGESIOLOGIC APPROACH
Even though the use of precious metals in
medical purposes is known from the antiquity, their use
on scientifical bases has been done only in the XXth
century. Out of the literature referring to the relationship
between pain and precious metals the authors have
noticed two contrary tendences: a) preparations having
antialgic action, as well; b) preparations giving painful
sindroms when used for therapeutic purposes
Utilizarea metalelor preţioase în scopuri
medicale este atestată încă din antichitate. Totuşi de o
utilizare pe baze ştiinţifice nu se poate vorbi decât din
secolul XX.
Parcurgând literatura privitoare la metalele
preţioase (Ag, Au, Pt) şi la compuşii acestora cu utilizări
medicale, se observă că, în relaţie cu durerea există două
tendinţe contrarii şi anume:
preparate care au acţiune antialgică aşa cum
sunt compuşii cu aur;
preparate care, utilizate în scop terapeutic, dau
reacţii adverse printre care şi diferite forme de durere.
sărurile de aur nu au fost scoase din arsenalul
mijloacelor antireumatice fiind utilizate când alte
preparate eşuează.
Timp de un secol cercetătorii au cercetat
mecanismele prin care aurul îşi exercită acţiunea
antireumatică, tradusă şi prin combaterea
inflamaţiei şi alinarea durerii.
Numeroase teorii susţinute de argumente
experimentale au fost pe rând elaborate şi
contestate, astfel că încă mai persistă neclarităţi cu
privire la mecanismele prin care se obţin în urma

terapiei cu aur efectele antiinflamatoare şi
analgezice. Odată cu dezvoltarea medicinii
moleculare, cu evidenţierea rolului
prostaglandinelor, leukotrienelor, a mediatorilor
difuzabili, a hemoxigenazei şi a citokinelor, au
apărut cercetări privind implicarea tuturor acestor
factori în inflamaţia din reumatism precum şi
interacţiunea lor cu sărurile de aur. Câteva dintre
cercetări, pe care le considerăm semnificative,
efectuate în ultimele două decenii le vom menţiona
mai jos:
1990 – Harth şi colab. au studiat in vitro
influenţa aurotiomalatului şi a auranofinului asupra
producţiei de interleukină 1 (IL 1) şi interleukină 1
beta (IL-1-beta) şi au observat că ambii derivaţi
inhibă modularea prin intermediul interferonului
gamma, a producţiei de interleukine
proinflamatorii, ceea ce ar fi de luat în considerare
la explicarea efectului terapeutic al derivaţilor de
aur; (6).
2000 - Suarez-Almazor şi colab., într-un
review din baza de date Cochrane analizează
efectele auranofinului faţă de placebo subliinind că
„un beneficiu semnificativ statistic a fost obţinut la
auranofin comparat cu placebo privitor la durere,
tumefacţii articulare, satisfacţia pacienţilor şi a
medicilor”. Totuşi, aceeaşi autori subliniază că
efectele par a fi modeste în comparaţie cu
rezultatele obţinute cu alte preparate (de ex.
methotrexat) sau chiar cu sărurile de aur injectabil.
Nu sunt clare până acum efectele pe termen lung şi
nici progresele evidenţiabile radiologic. (6).
2001 – Mangalam şi colab., lucrând pe
celule mononucleare extrase din sângele periferic
de la voluntari umani şi trecute în cultură, în
prezenţa sau absenţa aurotiomalatului de sodiu, au
observat că derivatul de aur inhibă producerea
factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa)
care este un factor proinflamator dovedit în artrita
reumatoidă;
2003 – Seitz şi colab., folosind linia
celulară de monocite THP-1 au cercetat efectele
aurotiomalatului de sodiu şi a clorochinei asupra
producţiei de citokine. Autorii au raportat că
derivatul de aur determină o reglare descendentă
(down-regulation) a secreţiei de interleukină 1beta,
rezultate în acord cu cercetările anterioare ale
lui Harth şi colab.;
2007 – Cecillia K. Zetterström şi
colaboratorii (din Suedia şi USA) au cercetat
implicarea proteinei HMG-B1 (high mobility
group box chromosomal protein 1) în mecanismul
de acţiune a aurului în reumatism. Ei au observat
că HMG-B1 este o moleculă duală având
comportări diferite când se află în nucleu sau când
este eliberată extracelular. Eliberarea extracelulară
a acestei molecule stimulează sistemul imun şi are
efect proinflamator. De altfel au fost descoperite
cantităţi crescute ale acestei molecule în ţesutul
sinovial şi în fluidul periarticular la artritici.
Autorii au descoperit că aurul blochează eliberarea
HMGB1 din nucleu determinând reglarea
inflamaţiei şi implicit a durerii. Efectul aurului se
realizează prin intermediul a două molecule
„ajutătoare”: interferonul beta şi oxidul nitric.
2009 – Sofia Ernestram şi colab., într-un
studiu efectuat tot pe monocite au observat că
aurotiomalatul are acţiune inductoare asupra
interleukinei 6 şi a interleukinei 10 care sunt
citokine antiinflamatorii şi antialgice. Valoarea
cercetării constă în faptul că se demonstrează astfel
că aurul exercită în principal o acţiune
imunostimulatoare decât una de imunodepresie
generală aşa cum se afirma până de curând.
Nu este mai puţin adevărat însă că terapia cronică
cu aur înregistrează şi episoade dureroase (4,7% la
aurotiomalat), crampe abdominale frecvente (la
auranofin), pusee dureroase articulare şi
polinevrite (la auranofin).
2.Derivaţii de argint
Sărurile de argint utilizate pentru acţiunea lor
antimicrobiană şi cicatrizantă (azotatul de argint)
sau pentru acţiunea oligodinamică (aurul coloidal)
nu au o acţiune antialgică directă, de aceea
acţiunea lor benefică la pacienţii cu dureri (de
exemplu la arşi) era doar consecinţa acţiunii de
prevenire a infecţiilor. Câteva repere documentare
sunt prezentate mai jos:
2001 – Gracia C.G. raportează efectele
sulfadiazinei argentice comparativ cu sulfadiazina
argentică cu azotat de cerium într-un studiu
deschis la arşi. Autorul găseşte că al doilea
preparat este superior primului ca durată de
spitalizare, dar că episoadele dureroase au fost mai
frecvente la lotul al doilea, necesitând tratament
analgezic;
2001 – Long şi colab., publică un studiu
pilot (pe patru cazuri) în care urmăresc eficacitatea
sulfadiazinei argentice infuzată cu morfină, şi
constată un nivel de durere mai mic (scor 2,1 pe
scara vizuală analogă) la sulfadiazina cu morfină
faţă de cei care au primit doar sulfadiazina
argentică (scor 5,6). Dat fiind num[rul mic de
cazuri nu se poate face o intrepretare statistică
credibilă. În plus s-a făcut observaţia că prezenţa
morfinei ar întârzia cicatrizarea;
2003 – Wenk şi Honda, realizează un model
de hiperalgezie şi inflamaţie la nivelul corneei cu
ajutorul nitratului de argint (bastonaş de aplicare
conţinând 75% nitrat de argint şi 25% nitrat de
potasiu). Se produce astfel o leziune de
aproximativ un milimetru diametru urmată de
edem cornean şi creşterea numărului de clipiri care
cresc în intensitate primele şase ore şi se atenuează
în 24 ore;
2008 – Lo şi colab., efectuând o trecere în
revistă a eficienţei pansamentelor impregnate cu
argint, remarcă 14 articole semnificative însumând
rezultatele obţinute după cercetarea a 1957
35

publicaţii. Aceste articole raportează efecte
pozitive asupra rănilor cronice infectate (timp de
vindecare, dureri, cicatrizare etc.);
2009 – Glat şi colab., au raportat efectele
comparative a două preparate argentice (Silva-
Sorbgel şi Silvadane-sulfadiazina argentică cremă)
la 24 arşi. Concluzia este că preparatul sub formă
de gel a fost asociat cu mai puţine dureri şi o mai
mare satisfacţie a pacientului.
3. Derivaţii de platină
Raportările făcute de la introducerea derivaţilor de
platină în terapie până la începutul acestui secol
insistau consensual asupra următoarelor reacţii
adverse dureroase:
cisplatina - neuropatii periferice dureroase;
carboplatina - neuropatii periferice
(6%);
- dureri abdominale;
oxaliplatina - parestezii, diestezii la
debutul tratamentului;
- neuropatii dureroase, crampe, prurit;
În privinţa informaţiilor semnificative ,
relativ recente, ne permitem a semnala:
2005 – Jung şi Dworkin, evaluând apariţia
durerii neuropate asociată cu tratamentul
nechirurgical al cancerului de sân, constata că
neuropatiile cronice dureroase ating un procent de
peste 50% în stfel de cazuri. Printre agenţii
farmacologici care determină aceasta afecţiune
sunt enumeraţi taxanii (paclitaxel şi docetaxel),
derivaţii de platină şi alcoloizii din vinca.
Terapia în aceste cazuri este simptomatică şi se
face cu gabapentin, plasturi cu lidocaină 5%,
pregabalin, analgezice opioide, tramadol şi
antidepresive triciclice.
Se prezintă ca o posibilă terapie (ce trebuie
confirmată de către studii clinice) terapia cu
inhibitori ai recaptării serotoninei şi
noradrenalinei.
2008 – Windebonk şi Grisold, arată că
prevenirea neuropatiilor cu mijloace farmacologice
nu dă rezultate şi că derivaţii de platină se
particularizează prin aceea că determină
ganglionopatii dureroase. Mai mult la aceşti
derivaţi nu se constată un efect reversibil la
întreruperea tratamentului, neuropatia progresând
luni de zile după aceasta;
- Joseph şi colab., publică în „Pain” un studiu care
urmăreşte caracteristicile neuropatiei determinate
de terapia cu oxaliplatin.
Oxaliplatina determină fenomene de
neurotoxicitate acută care se manifestă printr-un
debut rapid cu disestezie distală la rece,
hiperalgezie şi alodinie la cald sau rece. O singură
36
doză de oxaliplatin administrată intradermic
determină hiperalgezie la stimuli mecanici.
Când administrarea este intravenoasă se observă o
scădere a pragului dureros şi o creştere a
sensibilităţii fibrelor C la stimulii mecanici.
Hiperalgezia indusă de oxaliplatin poate fi
combătută cu antioxidanţi (acetil-L-carnitină, acid
alfalipoic sau vitamina C.), administraţi sistemic
sau topic, ceea ce dovedeşte că agentul
chimioterapic acţionează asupra nociceptorilor
IB4(+) inducând stresul oxidativ şi apariţia
neuropatiei.
Nociceptorii IB4(+) sunt un subset de nociceptori
ai neuronilor din ganglionii spinali.
- Gadduci şi colab., au efectuat o analiză a
reacţiilor hipersensibile la pacienţi care au fost
supuşi unui tratament repetat cu carboplatină
pentru cancer ovarian. Studiul a fost efectuat pe 69
pacienţi şi reacţiile de hipersensibilizare au apărut
la 15 dintre aceştia, care au prezentat rash, prurit şi
crampe abdominale (8 cazuri) sau fenomene severe
cardiovasculare şi respiratorii (7 cazuri).
Într-un caz s-a observat durere toracică fără alte
simptome, urmată de oprirea cordului şi moarte.
2009 – Joseph şi Levine au publicat în
„Pain” un studiu experimental comparativ asupra
neuropatiei periferice la şobolan, ca urmare a
administrării oxaliplatinei şi cisplatinei. A fost
urmărită apariţia hiperalgeziei (timp de latenţă,
t.max., durata) şi eventualii inhibitori ai acesteia.
Rezultatele ar putea fi rezumate in tabelul 1.
Studiul conchide că substanţele studiate determină
neuropatiile prin mecanisme diferite.
Le şi colaboratorii într-un alt studiu
experimental publicat concomitent cu cel anterior
în „Molecular Pain”, compară neuropatia
dureroasă postadministrare de cisplatină şi
oxaliplatină la şoarece prin prisma răspunsurilor
precoce la stimuli termali. S-au utilizat tehnici
internaţional acceptate (căldură radiantă, imersia
cozii, placa rece, von Frey, tehnica grilajului,
capacitatea exploratorie).
Animalele tratate au manifestat alodinie la ambele
loturi, hiperalgezie termică la labele posterioare la
cisplatină şi hiperalgezie la rece după oxaliplatină.
Şi aici ca şi în studiul anterior se pare că există
mecanisme moleculare diferite de producere a
hiperalgeziei.
Deşi, destul de puţine şi dispersate, datele de mai
sus ne oferă o imagine asupra efectelor benefice
sau adverse legate de durere a compuşilor
metalelor preţioase. Deoarece persistă încă multe
necunoscute, continuarea observaţiilor clinice şi a
studiilor experimentale, se impune în vederea
prevenirii RA sau descoperirii unui tratament
adecvat al acestora..

BIBLIOGRAFIE
1. Bagley C.M.: High-dose cisplatin therapy for cancer of the
ovary: neurotoxicity; Ann. Intern. Med. 102, 719, 1985.
2. Ernestrans Sofia, Lampa Jon, Rogberg S., Rönnelid J.,
Klaveskog L., Hafström I.: Evidence for immunostimulatory
effects of intramuscular gold in partients with rheumatoid
arthritis: corelation with skin reaction; The Journal of
Rheumatology 6, 24-32, 2009
3. Gadduci A., Tana R., Teti G., Zanca G., Fanucehi A.,
Genazzani A.R.; Analysis of the pattern of hypersensitivity
reactions in patients receiving carboplatin retreatment for
recurrent ovarian cancer; Int. J. Gynecol. Cancer 18 (4), 615-
620, 2008.
4. Glat M.M. Kubat W.D., Hsu J.F., Copty T., Burkez B.A.,
Davis W., Goodwin I.: Randomised clinical study of Silva Sorb
gel in comparison to Silvadene silver sulfadiazine cream in the
management of partial-thickness burns; Burn Care Res. 30 (2),
262-267, 2009
5. Gracia C.G.: An open study comparing topical
silvestersulfadiazine and topical silver sulfadiazine-cerium
iritante in the treatment of moderate and severe burns; Burns,
27 )1), 67-74, 2001.
6. Harth M., McCain G.A., Causin K.: Th modulation of
interleukin 1 production by interferon gamma, and the
inhibitory effects of gold compounds; Immunopharmacology;
20 (2), 125-134, 1990.
7. Joseph E.K. Levine J.D.: Comparison of Oxaliplatin and
Cisplatin-induced Painful Peripheral Neuropathy in the Rat; J.
Pain feb. 20 (sub tipar), Pub. Med. 19231296, 2009.
8. Joseph E.K., Chen X., Bogen O., Levine J.D.: Oxaliplatin
act son IB4-positive nociceptors to induce on oxidative stressdependent
acute painful peripheral neuropaty; J. Pain 9 (15),
463-72, 2008.
9. Kelland L.: Broadening the clinical use of platinum drugbased
chemotherapy with new analogues. Satraplatin and
picoplatin; Expert. Opin. Investig. Drugs 16 (7), 1009-21, 2007.
10. Kobayashi M.: Cisplatin-induced vomiting depends on
circadian timing; Chronobiol. Int. 18, 851-63, 2001.
11. Kruh G.D.: Lustrous insights into cisplatin accumulation:
copper transporters; Clin. Cancer Res. 9; 5807-5809, 2003.
12. Le T., Low P.A., Windebank A.J.: Mice with cisplatin and
oxaliplatin-induced painful neuropathy develop distinct
responses to thermal stimuli; Mol. Pain fel. 26, 5-9, PMID
19245717, 2009.
13. Lo S.F., Hayter M., Chang C.J., Hu W.Y., Lee L.L.: A
systematic review of silver-releasing dressings in the
management of infected chronic wonds; J. Clin. Nurs., 17 (15),
1973-85, 2008.
14. Long T.D., Cathers T.A., O’Donell T., Garriques N., Jones
T.: Morfine-infused sulfadiazine (MISS) cream for burn
analgesia: a pilot study; Burn Care Rehabil. 22 (2), 118-123,
2001.
15. Parker R.J., Eastman A., Bostik-Bruton F., Reed E.:
Aquired cisplatinum resistence in human ovarian cancel cells is
associated with enhanced repair of cisplatin-DNA lesions and
reduced drug accumulation; J. Clin. Invest. 89, 772-777, 1991.
16. Poniard: http://www.poniard.com/clinical/overviev.html.
17. Seitz M., Valbracht J., Quach J., Lotz M.: Gold sodium
thiomalate and chloroquine inhibit cytokine production in
monocytic TNP-1 through distinct transcriptional and
postranslational mechanisms; Clin. Immunol., 23 (6), 477-484,
2003
18. Suarez-Almazor M.E., Sooner C.H., Belseck E., Shea B.:
Auranofin versus placebo in rheumatoid artritis. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2000; Issue 2. Art. No.: CD
002048. DOI:10.1002/14651858. CD002024.
19. Travis L.B., Holowati E.J., Bergfeldt K.: Risk of leukemia
after platinum-based chemotherapy for ovarian cancer; N. Engl.
J. Med. 340, 351-357, 1999.
20. Wenk H.N., Honda C.N.: Silver nitrate cauterization:
characterization of a new model of corneal inflammation and
hyperalgesia; Pain, 105 (3), 393-401, 2003.
21. Windebank A.J., Grisold W.: Chemotherapy induced
neuropathy; Peripher Nerv. Syst. 13 (1), 27-46, 2008.
22. Zetterström Cecilia Z., W. Jiang, Wähämaa H., Östberg T.,
Averberger A.C., Schierbeck A., Lotze M.T., Andersson U.,
Pisetsky D., Harris H.E.: Pivotal Advance: Inhibition of
HMGB1 nuclear translocation as a mechanism for the antirheumatic
effects of gold sodium thiormalate. In: Journal of
Leucocyte Biology, 83, 31-38, 2008.
37

38
DIFICULTĂŢI SEMNALATE ÎN IMPLEMENTAREA
REGLEMENTĂRILOR DIN DOMENIUL SUBSTANŢELOR
STUPEFIANTE ŞI PSIHOTROPE
De la apariţia Legii nr. 339/2005 privind regimul
juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor
stupefiante şi psihotrope şi ulterior a Normelor
metodologice de aplicare a legii, aprobate prin
Hotărârea Guvernului nr. 1915/2006, s-a acumulat
o experienţă acceptabilă în ceea ce priveşte
aplicabilitatea prevederilor cuprinse în actele
normative menţionate. Există o serie de aspecte
pozitive, dar în egală măsură au fost identificare şi
o serie de situaţii care necesită măsuri de corecţie.
Ce nu a mers bine
Compartimentul de Stupefiante (estimat de
OICS de la Viena la cel puţin 10 angajaţi) din
cadrul Direcţiei Farmaceutice a Ministerului
Sănătăţii a suferit, de-a lungul timpului, de o
subdimensionare cronică a personalului de
specialitate, mai exact 2 persoane - un farmacist şi
un referent, fiind nevoiţi să gestioneze volumul
important de muncă în domeniul stupefiantelor
(certificate de import/export de stupefiante,
raportările periodice către Organul Internaţional de
control al Stupefiantelor de la Viena,
corespondenţă cu Agenţia Naţională Antidrog şi
alte instituţii implicate, autorizarea deţinerii şi
eliberării de produse stupefiante si psihotrope,
autorizarea distrugerilor substanţelor şi
preparatelor stupefiante şi psihotrope, controlul şi
supravegherea unităţilor cu activitate specifică,
etc.). Din acest motiv, reevaluarea şi amendarea
noilor reglementări a întârziat destul de mult.
Art. 10 al Legii nr. 339/2005 face referire la
o Listă a preparatelor ce conţin substanţe
stupefiante şi psihotrope, care ar trebui elaborată
de către Ministerul Sănătăţii. Această listă nu a
fost publicată niciodată de la intrarea în vigoare a
legii. Justificarea acestei omisiuni variază de la
lipsa de utilitate a prevederii (având în vedere
numărul mare de medicamente ce se înregistrează
* Ministerul Sanatatii, Romania
B. Grigore*, C. Negulescu*
continuu în România, această listă ar trebui
revizuită constant, fără a aduce informaţii
suplimentare faţă de Nomenclatorul de
medicamente de uz uman) până la insuficienta
capacitate administrativă a Ministerului Sănătăţii
(nu a fost o prioritate, presupune un demers
administrativ îndelungat).
De asemenea, s-au constatat o serie de
neconcordanţe în textul normelor, în sensul că
anumite informaţii prevăzute în text nu corespund
cu informaţiile din formularele cuprinse în anexele
la norme. Aceste neconcordanţe sunt în atenţia
Compartimentului şi vor fi corectate cu ocazia
amendării Normelor de aplicare a legii.
Dificultăţi au fost întâlnite şi cu formularele
de prescriere, întrucât aprobarea lor prin hotărâre
de Guvern făcând dificilă armonizarea lor rapidă
cu formularele de prescripţie utilizate în sistemul
naţional de asigurări de sănătate, respectiv
formularele acceptate de către Casa Naţională de
asigurări de Sănătate. De asemenea, existenţa a
două tipuri de formulare diferite, pentru tabelele II
şi respectiv III ale Legii 339/2005 a fost apreciată
ca o barieră suplimentară în simplificarea
birocraţiei aferente tratamentului cu opioide, dar şi
cu benzodiazepine şi alte psihotrope, nu în ultimul
rând prin costurile suplimentare induse de
necesitatea achiziţionării a două tipuri de
formulare.
Probabil cea mai importantă problemă
constatată a fost tendinţa de scădere a consumului
la nivel naţional de opioide în perioada ulterioară
intrării în vigoare a noilor reglementări. În opinia
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, această scădere
a consumului licit de morfină şi de alte opioide
este un indicator al tratamentului inadecvat al
durerii în România. Faptul a fost menţionat şi în
raportul OICS pe anul 2008 (1). Acest raport
recomandă o mai atentă identificare a nevoilor

medicale şi/sau ştiinţifice de substanţe stupefiante
şi psihotrope, inclusiv asigurarea de educaţie şi
formări pentru personalul implicat, astfel încât să
se poată garanta disponibilitatea acestor substanţe
în scop medical. În prezent, se încearcă realizarea
unei imagini complete a situaţiei, dar demersul se
anunţă a fi unul de durată.
Elemente de îngrijorare
Reorganizarea Agenţiei Naţionale Antidrog,
principalul colaborator al Ministerului Sănătăţii în
gestionarea eficientă a regimului stupefiantelor şi
psihotropelor în România, a introdus noi
incertitudini în acest domeniu (de exemplu,
referitor la preluarea de atribuţii ale acestei agenţii
între Ministerul Sănătăţii sau Inspectoratul General
al Poliţiei Române). În prezent, statutul Centrelor
de Prevenire, Evaluare si Consiliere Antidrog este
unul neclar, dar există în prezent un proiect de
BIBLIOGRAFIE
1. Report of the International Narcotics Control Board for 2008,
United Nations Publication, Sales No. E.09.XI.1, ISBN 978-92-
1-148232-4, ISSN 0257-3717
Ordonanţă de Urgenţă care vizează corectarea
acestei situaţii.
Există si aspecte pozitive:
Calitatea raportărilor către Organul
Internaţional de control al Stupefiantelor s-a
îmbunătăţit substanţial, fapt consemnat şi de către
această instituţie. Acest lucru se datorează atât
prevederilor legale foarte exacte, cât şi
aprofundării procedurilor de lucru pe acest
segment.
Însă cel mai îmbucurător aspect este faptul
că, începând cu luna aprilie 2009, personalul
Compartimentului Stupefiante din cadrul Direcţiei
Generale Strategii şi Politica Medicamentului,
Ministerul Sănătăţii a fost sporit, existând acum
cinci persoane, dintre care un medic, doi farmacişti
şi un jurist, dedicaţi creşterii eficienţei activităţii
acestui compartiment şi, deci, remedierii
problemelor constatate.
39

40
Educaţie Medicală Continuă
Progrese in terapia cu antifungice
Durerea cronica la copil
Terapia oncologica intre benefic si advers

ACTUALITĂŢI ÎN TERAPIA ANTIFUNGICĂ
Rezumat.
Datele din literatura de specialitate conţin un
număr mare de articole în care se raportează diverse
macromolecule esenţiale pentru supravieţuirea, creşterea
sau virulenţa fungilor şi care pot deveni ţinte potenţiale
pentru noi agenţi antifungici. Principalele ţinte sunt
reprezentate de componentele peretelui şi membranei
fungice (chitina, sterolii, ergosterolii şi procesele lor de
biosinteză), organitele celulare şi diverse macromolecule
citoplasmatice şi nucleare. Noii agenţi antifungici
generează interes terapeutic pe măsură ce trec testele
clinice: compuşi triazolici (posaconazolul,
ravuconazolul şi voriconazolul) şi echinocandine
(anidulafungina, caspofungial şi micafungina). Ritmul
de descoperire a noilor antifungice este extrem de lent;
studiile clinice au început în anii ’80, dar pe parcursul
evaluării antifungicelor, necesităţile clinice s-au
modificat considerabil.
Neajunsurile tratamentului cu antifungice
(toxicitatea şi insolubilitatea în mediul apos) au fost
înlăturate cu ajutorul sistemelor carrier: lipozomi,
ciclodextrine şi nanoparticule.
Secvenţierea genomului unor fungi potenţial
patogeni cum ar fi: Candida albicans, Aspergillus
fumigatus, Cryptococcus neoformans şi Saccharomyces
cerevisiae a dus la descoperirea genelor candidate care
codifică ţinte antifungice la nivel molecular. Cu toate
acestea este necesar un timp îndelungat pentru a
descoperi un antifungic nou pe baza screeningului noilor
ţinte moleculare. Se prevăd două direcţii viitoare a
cercetării principiilor cu acţiune antifungică: găsirea de
mecanisme cu acţiune cât mai selectivă şi aplicarea
informaţiilor aduse de genomica fungică pentru a valida
noi ţinte ce pot fi abordate în viitor.
Cuvinte cheie: agenţi antifungici, mecanism de
acţiune, genomica fungică, compuşi triazolici,
echinocandie, sisteme carrier.
XENIA PATRAŞ 1 , MIHAI MAREŞ 2
Abstract.
UPDATES IN ANTIFUNGAL THERAPY
Nowadays, an increasing number of specialty
papers report various macromolecules essential for the
survival, growth and virulence of fungi, macromolecules
which may become potential targets for the development
of new antifungal agents. The main targets for antifungal
agents are various components of fungal wall and
cellular membrane (chitin, sterols, ergosterols and their
biosynthesis processes), cellular organelles and some
cytoplasmic and nuclear macromolecules. New
antifungal agents are developed to action at various sub
cellular levels and will become of therapeutic interest
after they will overpass the clinical tests, such as
triazolic compounds (posaconazole, ravuconazole and
voriconazole) and echinocandins (anidulafungin,
caspofungin and micafungin). The rhythm of
development of new antifungal drugs is very slow
especially because the clinical tests are long and clinical
requirements are changing considerably faster.
The inconveniences of antifungal therapy
(toxicity and insolubility in water) are over passed
nowadays through carrier systems: liposomes,
cyclodextrines and nanoparticles.
The development of fungal genomics led to the
sequencing of many pathogenic fungi, such as: Candida
albicans, Aspergillus fumigatus ,Cryptococcus
neoformans and Saccharomyces cerevisiae and
provided scientists with the knowledge of candidate
genes that code for new possible antifungal targets. In
conclusion we can predict two main future directions for
the research of antifungal agents: finding more selective
mechanisms of action and using the fungal genomics
information to validate new targets for the development
of new drugs.
Keywords: antifungal agents, mechanisms of
action, fungal genomics, triazoles, echinocandins, carrier
systems.
1 Universitatea “Petre Andrei” Iaşi, Facultatea de Medicină Dentară, Disciplina de Farmacologie şi Algeziologie
2 Universitatea “Petre Andrei” Iaşi, Facultatea de Medicină Dentară, Disciplina de Microbiologie
41

42
MECANISME PATOGENICE, IMPLICAŢII CLINICE ŞI
TERAPEUTICE ÎN DUREREA REUMATISMALĂ CRONICĂ LA
COPIL
C. Ailioaie 1,2 , Laura Ailioaie 1,2 , DA. Chiran 1 , Andreea Melinte 1 , Evelina Moraru 1
Abstract.
PATHOGENICAL MECHANISMS, CLINICAL
AND THERAPEUTICAL IMPLICATIONS IN THE
RHEUMATIC CHRONIC PAIN IN CHILDREN
In the inflammatory pathogeny of rheumatic
diseases there are implied many molecular and cellular
mechanisms. Chronic pain in juvenile idiopathic arthritis
(JIA) is known to be a nociceptive pain as the chemical
mediators and proinflammatory molecules directly
stimulates the primary sensorial nerves that carry the
information to the central nervous system. The increased
production of prostanoids at the level of the neurons
located in the posterior gray horn during the COX-2
synthesis, mediates an increased release of
neurotransmitters, the depolarization of the spinal
neurons and the blockage of the glycine receptors. The
central inhibition induced by COX-2 produces analgesia,
Introducere
In patogenia bolilor autoinflamatorii de cauză
reumatismală sunt implicate numeroase
mecanisme moleculare şi celulare. Modificările şi
plasticitatea sistemului nervos implicat în
patogenia durerii au devenit astăzi mult mai clare,
demonstrându-se implicarea mai multor
mecanisme în inducerea durerii cronice, spontane
sau provocate [1].
Durerea inflamatorie devine cronică printr-un
mecanism adaptativ care facilitează obţinerea
acestui scop, prin creşterea sensibilităţii la stimulii
în zonele afectate [2].
Stimuli ne dureroşi anterior, sunt percepuţi ca
dureroşi într-o inflamaţie persistentă; iar răspunsul
adaptativ al organismului constă în elaborarea unor
sisteme care să prevină o nouă agresiune a zonei
lezate, până ce vindecarea va fi completă.
Sensibilizarea neuronilor primari şi impactul
clinico-farmacologic
Durerea din artrită juvenilă idiopatică este
thus suggesting that the NSAIDs and COX-2 inhibitors
are efficient in the therapy of the inflammatory pain.
High levels of proinflammatory cytokines, IL-6, IL-1
and TNF, were observed in the joints of the patients with
JIA. IL-1 and TNF contribute to signalizing pain and
inducing the production of metalloproteinases, which
play an important role in the destruction of the joint
cartilage. Antibodies and soluble receptors that aim IL-
6, IL-1 and TNF are already part of the modern therapy
for JIA. Still, the complexity of pathogenic mechanisms
involved in the rheumatic chronic pain remains a
challenge and implies the simultaneous use of multiple
pharmacological modalities to stop the nervous signals
of pain. The signaling pathways for pain have numerous
molecular components which can be potential targets for
a future therapeutic intervention.
cunoscută ca o durere de tip nociceptiv deoarece
mediatorii chimici şi moleculele proinflamatoare
stimulează direct nervii senzoriali primari care
poartă informaţia spre măduva spinării şi de aici
spre compartimentele SNC [3].
Mediatorii implicaţi în inflamaţia articulară care
activează direct nociceptorii aferenţi primari sunt:
bradikinina, serotonina, glutamatul (aminoacid
exitator), ionii de hidrogen, prostaglandinele,
noradrenalina, adenozina, adenozin trifosfatul
(ATP), oxidul nitric şi factorul de creştere
nervoasă (NGF) [4].
Prostaglandinele care sunt sintetizate de
izoenzimele ciclooxigenazei 1 şi 2 (COX1 şi
COX2), sunt mediatori importanţi ai inflamaţiei,
febrei şi durerii. Prostaglandinele contribuie la
durere activând în mod direct nocireceptorii,
precum şi prin sensibilizarea neuronilor primari
aferenţi la bradikinină şi alţi mediatori [4].
Prostaglandinele nu sunt unicii mediatori ai
inflamaţiei şi hipersensibilităţii care acţionează la
nivelul tegumentului sau ţesuturilor.
1 Clinica Pediatrie II, Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa“ Iaşi
2 Laser Clinic, Iaşi, România

COX-2 indusă, creşte de peste 80 de ori faţă de
valoarea iniţială, ca răspuns la acţiunea
interleukinei-1(IL1) şi a Factorului de Necroză
Tumorală (TNF), care vor conduce la sinteza
prostaglandinei E2 (PGE2) şi implicit scăderea
pragului de durere [3].
Inhibiţia ciclooxigenazelor induce analgezie ,
sugerând faptul că antinflamatoarele nesteroidiene
şi inhibitorii specifici de COX2 sunt eficienţi în
terapia durerii inflamatorii [4].
Capsaicina, ca nociceptor al fibrelor de tip C
cauzează senzaţia de arsură deoarece aceste fibre
prezintă receptori capsaicin /vaniloid (TRPV1),
care răspund în acelaşi timp la temperatură înaltă şi
la pH acid [5]. Scindarea ATP-ului generează o
moleculă de adenozină care determină
hiperalgezie, demonstrată experimental prin
injectare intradermică.
IL1, IL8 şi NGF sunt mediatori pro-algogeni la
nivelul ţesutului lezat acţionând direct pe
nociceptori sau indirect prin celulele imune şi
terminaţiile nervoase simpatice.
Celule imunocompetente din procesul inflamator
sinovial participă direct la fenomenul de
hiperalgezie prin eliberare unor citokine (IL1 beta,
IL6, IL 8, TNF alfa) şi PGE2, sau prin stimularea
unor factori algogeni din fibrele simpatice sau prin
creşterea activităţii NGF.
Aceste aspecte au impus studii farmacologice care
au condus la obţinerea unor agenţi biologici cu
putere analgezică (Etanercept, Kineret, Rinolacept,
Tocilizumab etc.) prin blocarea activităţii acestor
citokine [1,2]. Este demonstrat că în timpul
procesului inflamator cronic celulele imunitare
participă la eliberarea unor opioide endogene care
se ataşează de receptorii terminaţiilor nervoase
senzoriale şi simpatice. Pe baza acestor
descoperiri, astăzi se încearcă obţinerea unor
derivaţi opioizi cu efecte periferice, fără reacţii
adverse centrale[1].
Transmisia şi modularea informaţiei nociceptive
Canalele ionice înalt specializate asociate
neuronilor primari aferenţi mediază potenţialele de
acţiune [6]. Informaţia cu privire la iniţierea,
intensitatea şi localizarea stimulului este transmisă
la SNC prin propagarea potenţialului de acţiune de
fibrele activate.
Canalele de Na dependente de potenţial, sunt
esenţiale în iniţierea potenţialelor de acţiune de la
nivelul terminaţiilor periferice a nociceptorilor şi
conducerii lor dea lungul axonilor nervilor
periferici până la măduva spinării [7].
Au fost atribuite diferite roluri fiecărui canal în
parte cu privre la influienţa excitabilitaţii
neuronale, adesea asociate cu expresia diferitelor
subclase specifice ale neuronilor de la nivelul
ganglionului dorsal. Astfel Na v1.8 poate avea o
contribuţie majoră la declanşarea potenţialelor de
acţiune ale neuronilor mici, pe când activarea
canalului Na v1.7 printr-un curent rapid amplifică
depolarizarea stimulilor mici [6].
Atunci când canalul devine hiperpolarizat se
închide. Multe medicamente au afinitate pentru
starea inactivă a canalului, întârziind activarea lui
sau crescandu-i stabilitatea formei inactive. In
funcţie de selectivitatea canalului (şi specificitatea
celulară) a formei inactive, resultatele clinice pot
fi: analgezia, anestezia sau paralizia.
Blocanţii selectivi ai Nav1.7 sunt în studiu. Pentru
durerea articulară lidocaina este folosită ca blocant
neselectiv al canalului de Na cu efect analgezic
topic aplicat direct pe zona afectată; dar blocarea
neselectivă a acestor canale reduce percepţia
stimulilor tactili. Prevenirea selectivă a
depolarizării neuronale, poate fi posibilă doar prin
blocarea unui anumit subset al canale de Na
dependente de potenţial [7].
Potenţialele de acţiune generate de neuronii
aferenţi primari induc eliberarea
neurotransmiţătorului la nivelul terminaţiilor
axonale din cornul dorsal al măduvei spinării.
Majoritatea neuronilor de la nivelul SNC precum
şi cei ai fibrelor A delta şi C utilizează glutamatul
ca transmiţător rapid.
Glutamatul se leagă de receptorii acidului alfaamino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolepropionic(AMPA)
şi acidul N-metil-Daspartic
(NMDA), cât şi de receptorii pentru
glutamat exprimaţi la nivelul cornului dorsal.
Receptorii AMPA produc potenţiale excitatorii
postsinaptice rapide care semnalează debutul,
intensitatea, durata şi localizarea periferică a
stimulilor nocivi [8].
Activarea intensă şi sustinuţă a fibrelor C duce la
eliberarea neuromodulatorilor neuropeptidici
precum substanţa P şi calcitonin-gene-related
peptide (CGRP) care produc potenţiale sinaptice
lente prin intermediul receptorului 1 pentru
neurokinină şi CGRP-1 respectiv CGRP-2.
Eliberarea neurotransmiţătorului este reglată de
inhibiţia presinaptică produsă de GABA prin
intermediul receptorilor GABAA ,GABAB. Printre
alţi inhibitori presinaptici menţionăm receptorul
canabinoid 1(CB1) cu trei receptori opioizi :miu,
delta si kappa. GABA induce inhibiţia
postsinaptică a neuronilor din cornul dorsal.
Fiecare din aceste elemente implicate în reglarea
eliberării neurotransmiţătorilor poate fi o ţinta
pentru farmacoterapia durerii.
Concluzie.
Compexitatea mecanismelor patogenice din
durerea cronică reumatismală rămîne încă o
provocare şi implică utilizarea simultană a mai
multor căi farmacologice pentru stoparea
propagării semnalelor durerii. Căile de semnalizare
au numeroase componente moleculare care pot fi
ţinte potenţiale ale intervenţiei terapeutice viitoare.
43

BIBLIOGRAFIE
Bingham B, Ajit S, Blake D, Samad T. The molecular basis of
pain and its clinical implications in rheumatology. Nature
Clinical Practice Rheumatology,2009; 5, 28-37.
2. Ailioaie C, Ailioaie LM. Managementul durerii cronice la
copil. Ed. PIM, 2008, Iaşi.
3. McCabe S. Pain mechanisms and the rheumatic diseases.
Musculoskeletal Care, 2004; 2: 75–89.
4. Ailioaie C. Managementul durerii cronice la copilul cu
artrită. Lucrare de Disertaţie, Masterat: Terapia durerii şi
stresului. U.M.F.”Gr.T.Popa”, Iaşi, 2008.
5. Susankova K, Tousova K, Vyklicky L, Teisinger J, Vlachova
V. Reducing and oxidizing agents sensitize heat-activated
44
vanilloid receptor (TRPV1) current. Mol Pharmacol,
2006;70(1):383-94
6. Patrick Harty T, Waxman SG. Inactivation properties of
sodium channel Na v 1.8 maintain action potential amplitude in
small DRG neurons in the context of depolarization. Mol Pain,
2007; 3: 12.
7. Cummins TR et al. The roles of sodium channels in
nociception: implications for mechanisms of pain. Pain , 2007;
131: 243–257.
8. Schaible HG. Spinal mechanisms contributing to joint pain.
Novartis Found Symp, 2004; 260: 4–22.

DUREREA ARTICULARA IN URTICARIE LA COPIL
Durerea articulara in patologia copilului reprezinta
o componenta importanta in pediatrie. Fiind
deseori motiv de prezentare la medicul specialist,
reflecta suferinta articulara uneori izolata, dar de
cele mai multe ori reprezinta rasunetul unei boli
sistemice. Convingerea noastra argumentata de
practica pediatrica ne face sa afirmam ca durerea
articulara este un epifenomen in cadrul unor
patologii complexe, ca si in cazul urticariei la
copil.
Urticaria reprezinta o reactie vasculara a
tegumentelor caracterizata prin aparitia unor
leziuni micro sau macropapulare eritematoase si
uneori pruriginoase. De obicei dispare in 48 de ore,
formele care dureaza mai mult de 2 zile avand
caracter de recurenta. Urticaria cronica este
reprezentata de o urticarie recurenta ce dureaza
mai mult de 6 saptamani.
Aproximativ 20% din populatie sufera un episod
de urticarie la un moment dat in viata. Prevalenta
la copii variaza intre 4,5-15% in cazul urticariei
acute, in timp ce urticaria cronica afecteaza 1-3%
din copii. Stabilirea unei relatii anamnestice cu
elementul declansator este mai facila in cazul
urticariei acute (ingestia alergenului, infectie
acuta).
Alimente Oua, lapte, faina, alune, arahide,
soia, peste, capsuni (degranulare
mastocitara directa)
Medicamente Trebuie suspectate toate
medicamentele, naturiste sau
homeopatice
Intepaturi de
insecte
Hymenoptera (albine, viespi,
paianjeni, furnici), muscaturi de
insecte (urticarie papulara)
* Clinica II Pediatrie, U.M.F. “Gr. T. Popa” Iasi
Prof. Dr. Evelina MORARU*
Infectii Bacteriene (faringita streptococica,
Mycoplasma, sinuzita); virale
(hepatita, mononucleoza [EBV],
coxsackievirus A si B); parazitare
(Ascaris, Ancylostoma,
Echinococcus, Fasciola, Filaria,
Schistosoma, Strongyloides,
Toxocara, Trichinella); fungice
(dermatophytes, Candida)
Alergie de
contact
Reactii
transfuzionale
Idiopatice
Latex, polen, saliva de animale
Sange, produse de sange, sau
administrarea de imunoglobuline
i.v.
Tabel 1. Etiologia urticariei acute.
Desi urticaria rezulta din extravazarea tranzitorie a
plasmei in derm, angioedemul reprezinta extensia
subcutanata a urticariei, avand ca rezultat
infiltrarea subcutanata. Aspectul clinic variaza:
urticaria papulara e caracterizata de elemente
rosietice reliefate cu dimensiuni de 10-20 mm, iar
urticaria maculara se prezinta ca petesii cu centru
clar.
Aparitia urticariei poate fi izolata, fara reactie
sistemica sau poate fi elementul ce precede
dezvoltarea unei reactii anafilactice.
Idiopatica 75–90% din cazuri la copii si 35–
40% la adulti au autoanticorpi
IgG, anti-IgE si anti-FcεRI (lantul
α al receptorului de mare afinitate
IgE)
Factori fizici Dermografism
Urticarie colinergica
Urticaria la frig
Urticaria la presiune
45

Cauze
reumatologice
Cauze
endocrine
46
Urticarie solara
Urticarie vibratorie
Urticarie la apa
Lupus eritematos sistemic
Artrita juvenila idiopatica
Hipertiroidism
Hipotiroidism
Neoplazii Limfoame
Mastocitoza
Leucemie
Angioedem Angioedem ereditar (deficit
congenital autosomal dominant al
inhibitorului de C1-esteraza)
Angioedem dobandit
Inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei
Tabel 2. Etiologia urticariei cronice.
Urticaria acuta si angioedemul sunt produse de o
reactie alergica IgE mediata, declansata de
activarea mastocitara indusa de alergen la nivelul
tegumentelor. Alergenii absorbiti sistemic produc
urticarie generalizata include alimente,
medicamente (antibiotice) si reactiile generalizate
la intepaturile de insecte. Leziunile urticariene
localizate se regasesc la locul de contact sau
penetrare a alergenului la nivelul tegumentelor.
Urticaria acuta poate aparea si prin stimulare
mastocitara non-IgE, realizata prin agenti
radiologici, virali (VHB, VEB), droguri (opiacee,
AINS.). Urticaria cronica de obicei e insotita si de
angioedem.
Dozarile serice ale citokinelor in urticaria cronica
idiopatice releva un profil citokinic particular,
caracterizat prin nivele crescute ale citokinelor
inflamatorii, stimularea celulelor T si expresie
crescuta a mARN citokinic la pacientii cu urticarie
cronica idiopatica supusi testului de inoculare
intradermica de ser autolog. Citokinele
proinflamatorii TNF-α, IL-1β, IL-12p70 si IL-6 au
fost regasite la nivele sistemice crescute, relevand
un profil inflamator cu consecinte sistemice
multiple.
Lezarea articulara acuta sau expunerea cronica a
cartilajului articular la un mediu biochimic sau
biomecanic anormal duc la activarea condrocitelor,
iar ulterior la proliferare celulara si degradarea si
remodelarea matricei. Citokinele reprezinta stimuli
importanti ai acestui raspuns condrocitar, element
trigger al inflamatiei articulare ce duce apoi la
distructie cartilaginoasa.
Asocierea dintre fenomenele urticariene si
afectarea articulara se poate regasi izolat sau
concomitent cu afectare renala sau pulmonara.
Exista descrise in literatura asocieri cu antigenul
HLA-B51, in special la adulti, in care doar
afectarea cutanata si cea articulara au fost
evidentiate, in lipsa oricaror alte modificari care sa
sugereze un mecanism mediat imun
Permeabilitatea intestinala crescuta la betalactoglobulina
din laptele de vaca a fost regasita la
pacienti cu artralgii si urticarie, dieta
oligoantigenica ameliorand simptomele.
Nivelurile crescute de IgG anti beta-lactoglobulina
au aratat absorbtia intestinala crescuta a acesteia la
pacientii cu durere articulara, comparativ cu un lot
martor fara artralgii. Aceste studii sugereaza faptul
ca legatura dintre urticaria cronica si durerea
articulara cronica e in relatie cu permeabilitatea
intestinala crescuta la acesti pacienti. Un alt fapt
extrem de interesant este acela ca s-a gasit o relatie
intre alergeni alimentari si aparitia durerilor
articulare la pacienti cunoscuti anterior cu rinita
alergica sau astm bronsic.
Exista o familie de afectiuni cu rasunet articular si
cutanat datorate unei mutatii missens a genei
CIAS1: sindromul Muckle-Wells (MWS),
sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS)
si sindromul neurologic infantil articular si cutanat
cronic (CINCA). Produsul genei CIAS1, proteina
NALP3 cu expresie in monocite, se leaga de
produsi bacterieni sau metaboliti celulari
intracitoplasmatici, formand inflamasomi si
activand caspaza-1, cu eliberare extracelulara de
IL-1β. Clinic pacientii prezinta atacuri inflamatorii
recurente, manifestate prin febra, rash urticarian,
conjunctivita, artrita si afectare neurosenzoriala
auditiva progresiva. Tratamentul actual al acestor
afectiuni se bazeaza pe antagonistul de receptor de
IL-1, anakinra.
Sindromul vasculitic urticarian
hipocomplementemic a fost descris in special la
adulti, dar exista cazuri si la copii. Manifestarile
articulare si cutanate au fost interpretate initial in
contextul unei artrite juvenile idiopatice si apoi ca
purpura Henoch-Schonlein. Afectarea renala
ulterioara (hematurie si proteinurie) a aparut la 8-
10 ani de la debutul initial cu rash cutanat si dureri
articulare, iar investigarea complementului seric a
relevat activarea acestuia pe calea clasica, stabilind
diagnosticul.
Sindromul Schnitzler este descris ca o asociere de
semne clinice si biologice incluzand urticaria
cronica, febra intermitenta, dureri osoase, artralgii
sau artrite si o gammapatie IgM monoclonala. Nu
exista marker biologic specific, diagnosticul fiind
sustinut de rash-ul cutanat urticarian, evidentierea
componentei monoclonale IgM si cel putin doua
din urmatoarele criterii: febra, artropatie,
adenopatii, hepatomegalie sau splenomegalie,
probe inflamatorii pozitive. Tratamentul este
dificil, iar de prima intentie se utilizeaza AINS in
asociere cu colchicina, cu eficacitate discutabila.

In concluzie, orice urticarie acuta recidivanta sau
cronica la care exista participare articulara trebuie
privita cu toata seriozitatea. Se impune un
BIBLIOGRAFIE
1. Liu TH, Lin YR, Yang KC, Chou CC, Chang YJ, Wu HP.
First attack of acute urticaria in pediatric emergency
department. Pediatr Neonatol. Jun 2008;49(3):58-64.
2. Lasley MV, Kennedy MS, Altman LC: Urticaria and
angioedema. In Altman LC, Becker JW, Williams PV (eds):
Allergy in Primary Care. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p
234.
3. Dos Santos JC, Azor MH, Nojima VA, et al. Increased
circulating pro-inflammatory cytokines and inbalanced
regulatory T-cell cytokines production in chronic idiopathic
urticaria, International Immunopharmacology, Volume 8, Issue
10, October 2008, Pages 1433-1440
4. Lotz M: Cytokines in cartilage injury and repair, Clin
Orthop Relat Res. 2001 Oct;(391 Suppl):S108-15.
5. Lotz M: Cytokines in cartilage injury and repair, Clin
Orthop Relat Res. 2001 Oct;(391 Suppl):S108-15.
6. Baxi S, Dinakar C. Urticaria and angioedema. Immunol
Allergy Clin North Am. May 2005;25(2):353-67, vii
7. Levy Y, Segal N, Weintrob N, Danon YL. Chronic
urticaria: association with thyroid autoimmunity. Arch Dis
Child. Jun 2003;88(6):517-9.
diagnostic diferential amanuntit, cu entitati mai
rare, in aceste cazuri fiind necesara si o conduita
terapeutica total diferita.
8. G Pasero, I Olivieri, G Gemignani and C Vitali
Urticaria/arthritis syndrome: report of four B51 positive
patients. Ann Rheum Dis 1989;48;508-511.
9. Du Toit G, Prescott R, Lawrence P, et al. Autoantibodies to
the high-affinity IgE receptor in children with chronic urticaria.
Ann Allergy Asthma Immunol. Feb 2006;96(2):341-4
10. Sheikh J. Autoantibodies to the high-affinity IgE receptor
in chronic urticaria: how important are they?. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. Oct 2005;5(5):403-407
11. Greaves MW. Chronic urticaria in childhood. Allergy. Apr
2000;55(4):309-20
12. Paganelli R, Fagiolo U, Cancian M, Scala E. Intestinal
permeability in patients with chronic urticaria-angioedema with
and without arthralgia. Ann Allergy. 1991 Feb;66(2):181-4.
13. Kubota T, Koike R. Biological and clinical aspects of
Muckle-Wells syndrome, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.
2007 Apr;30(2):114-22.
14. M. A. Cadnapaphornchai, F. T. Saulsbury, V. F. Norwood
Hypocomplementemic urticarial vasculitis: report of a pediatric
case Pediatric Nephrology, Volume 14, Number 4 / March,
2000).
15. Lipsker D. Schnitzler Syndrome, Orphanet Encyclopedia,
2004.
47

48
PALIERELE ANALGEZIEI LA COPIL
Stela Goţia 1,2 , Ileana Ioniuc 1,2 , Georgiana Rusu 1,2 , Elena Bejan 1,2
Abstract.
THE ANALGESIC STEPS IN CHILDHOOD.
Pain represents an real “learning” experience of same
traumas from the first years of life. It acts like a
pathogenetic mechanism, with aggravating potential , at
lohg the age was smaller. Pain recognitions,
IASP (International Association for Study of Pain)
defineşte durerea ca fiind o experienţă senzorială şi
emoţională neplăcută, asociată unei leziuni
tisulare, actuală sau potenţială, sau care este
descrisă ca atare. Astfel, durerea este în totdeauna
subiectivă, învăţată din experienţe unor traume din
prima etapă a vieţii. „Învăţarea” durerii începe
intrauterin la 20-24 săptămâni, când se
desăvârşeşte dezvoltarea talamo–corticală, urmată
de stabilirea joncţiunilor talamo-corticale în jurul
vârstei de 26 săptămâni. Substanţa P apare la 12-
16 săptămâni, sistemul endorfinic îşi începe
dezvoltarea la 15 săptămâni, enchefalinele apar
prenatal şi îşi desăvârşesc funcţiile la 4 luni după
naştere. Axul hipotalamo – hipofizo –
suprarenalian, dezvoltă răspunsuri mature la 28
săptămâni de gestaţie (1). Datorită unor imaturiţăţi
prezente la naştere, sugarul mic poate percepe
durerea mai intens decât copilul mare sau adultul.
Descrierea, localizarea şi evaluarea intensităţii
durerii au particularităţi dependente de vârsta
copilului şi de stadiul dezvoltării cognitive. (2,3)
Iniţierea unui tratament analgezic la copil trebuie
să ţină seama de anumite particularităţi de
farmacocinetică şi farmacodinamie, deoarece
sistemul enzimatic hepatic implicat în
metabolismul unor medicamente se maturează
odată cu vârsta, clearance-ul substanţelor
analgezice este diferit între grupurile de vârstă.(4)
WHO sugerează asocierea tratamentului durerii
după stabilirea treptei de severitate: durerea uşoară
(treapta I) un agent analgezic non opioid - inhibitor
de prostaglandine (ISP); în durerea moderată
1 Spitalul Clinic de Urgenţă pentru copii „Sf. Maria” Iaşi
quantification and the treatment have specific qualities,
depending on the neurological, physical, cognitive and
metabolic development. The treatment must be
modulated by the severity degrees of pain.
Key words: pain, treatment, children
(treapta II) o combinaţie între IPS şi un opiod slab
(ex pracetamol sau sau un antiinflamator
nonsteroidian AINS + codeină) iar în durerea
importantă, severă (treapta III) analgezice opioide
puternice administrate, în principal, parenteral. În
durerea cronică importantă, foarte severă (treapta
IV) sunt necesare tehnici specifice aparţinând
serviciilor de terapie intensivă (ex. blocaje
nervoase neurolitice, anestezia intratecală etc) (5)
ISP interferă cu funcţia ciclooxigenazelor,
prevenind conversia acidului arahidonic în
prostaglandine (PG) şi tromboxani, implicate în
producerea hiperemiei, a edemului şi a durerii în
ţesuturile lezate. PG şi tromboxanii îşi conjugă
efectele cu alţi mediatori ai inflamaţiei
(bradikinine, leucotrine, serotonină, histaminp), în
stimularea terminaţiilor nervoase libere, urmând
stimularea sistemului nervos central (semnale
nococeptive). PG şi tromboxanii au şi numeroase
efecte implicate homeostatic sau în exces, ca bucle
patogenetice în anumite stări de boală:
vasodilataţie, hiperalgezie, producere de mucus în
tractul gastrointestinal, agregare plachetară,
relaxarea musculaturii netede, creşterea fluxului
sangvin renal, creşterea permeabilităţii capilare,
creşterea răspunsului inflamator, febra (5).
ISP cuprind derivaţi paraaminofenolici
(acetaminofen, fluacetina), salicilaţi (acidul acetil
salicilic), AINS (ibuprofen, naproxen, tolmentin,
ketorolac etc).
Salicilaţii şi AINS au efect analgezic şi
antiinflamator prin blocarea producerii de PG şi
tromboxani /acetilare şi inactivare a
2 Platforma de Cercetari Fiziofarmacologice si Clinice Asupra Mecanismelor Durerii Nononcologice si Oncologice din
cadrul Centrului pentru Studiul si Terapia Durerii de la Universitatea de Medicina si Farmacie "Grigore T. Popa" din Iasi.

ciclooxigenazelor), atât la nivel central cât şi
periferic. AINS (ex Indometacin) pot avea efecte
analgetice şi prin inhibarea fosfodiesterazelor şi
deci creşterea AMPc intracelular.(6)
Acetaminofenul acţionează la nivel central şi are o
acţiune antiinflamatorie limitată (7,8).
AINS au efecte secundare importante: gastrointestinale,
renale, trombocitare, produc
bronhoconstricţie la astmatici, creşteri ale
transaminazelor serice, reacţii neurologice şi
psihice. Aceste lucruri limitează utilizarea lor la
bolnavii cu risc pentru patologia menţionată. (6)
Utilizarea aspirinei în copilărie a scăzut mult de la
raportările asocierii cu sindromul Reye sau cu
acidoza metabolică la sugar acesta administrânduse
doar în anumite boli reumatologice şi ca
antiagregant plachetar. (6)
Acetaminofen (paracetamol) antitermicul cel mai
utilizat în perioada copilăriei, are la aceleaşi
concentraţii serice şi o acţiune analgezică
importantă. Este o substanţă rapid şi aproape
complet absorbită la nivel intestinal, este conjugată
la nivel hepatic şi secretat urinar. Comparativ cu
AINS, acesta are mai puţine reacţii adverse (nu
produce iritaţii sau ulceraţii digestive, nu inhibă
funcţionalitatea plachetară), cea mai de temut fiind
afectarea hepatică, ajung în rare cazuri până la
necroză fatală. Contraindicaţiile sunt reprezentate
de afectarea funcţiei hepatice şi renale. (8)
Într-o treaptă superioară de severitate a durerii, se
recomandă diverse combinaţii de paracetamol sau
ale AINS, în special cu opioide slabe (codeină,
oxicodone) demonstrându-se un efect antialgic
superior dozelor duble de ISP. (9)
Tabel 1.Analgezicele nonopioide uzuale la copiii
(doze la copiii cu greutatea

3. Grunau RV, Johnston CC, Craig KD, Neonatal facial and
cry responses to invasive and non-invasive procedures. Pain
1990;42:295-305
4. Shoaf SE, Schwark WS, Guard CL, Babish JG. The
development of hepatic drug-metabolizing enzyme activity in
the neonatal calf and its effect on drug disposition. Drug Metab
Dispos 1987;15:676-681
5. Thobias JD, Weak analgesic and nonsteriodal
antiinflammatory agents the management of children with
acute pain. Ped Clin North Am 2000, 47,3:527-542
6. McCormack K, Non steroidal anti inflammatory drugs and
spinal nociceptive processing. 1994 Pain 50, 323-9
50
7. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of
nonsteroidal anti inflammatory drugs. 1998, American Journal
of Medicine 104 (3A), 2S-8S.
8. Budd K. Non steroidal anti-inflammatory drugs in the
treatment of acute pain. South African Society of Anesthetists
Refresher Course Lectures,1992, Johannesburg: South African
Society of Anesthetists: 1-12.
9. Dahl JB, Kehlet H. Non-steroidal anti-inflammatory
analgesics and their combinations with opioids. 1991, In
Aronoff GM (ed.) Evaluation and treatment of chronic pain.
Baltimore: Williams&Wilkins, 369-83.
10. Schipton EA. Primary analgesics. In Pain, acute and
chronic. 1999, Arnold (ed.), 54-92

CEFALEEA ÎN BOLILE RESPIRATORII CRONICE LA COPIL
Abstract. Headache represents a frequent
symptom that accompanies the respiratory diseases in
childhood, especially after the age of seven. The
respiratory disturbances associated with headache are:
infectious diseases, with acute, vascular and
symptomatic headache, the allergic pathology , that can
associate migraine, and tumors (ORL or respiratory
tract), with chronic progressive or non progressive
headache. The medical evaluation of a child or
adolescent presenting with headache and a respiratory
Cefaleea este un simptom clinic frecvent întâlnit în
practica pediatrică, frecvenţă care creşte odată cu
vârsta. În marea majoritate a cazurilor ea este
determinată de o boală acută, de obicei infecţioasă,
urmând ca tabloul complet al cauzei să se
contureze în următoarele ore/zile. (1)
Viteza dezvoltării neuronale în perioada copilăriei
diferă intra şi interindividual, fiind finalizată la
vârsta de 10 ani. Involuţia neuronală este mult mai
lungă, conturându-se cele trei perioade ale vieţii:
evoluţie, maturitate şi involuţie. Un studiu
epidemiologic efectuat pe 9000 de copii şcolari
depistează o prevalenţă a cefaleei între 37-51%
până la vârsta de 7 ani şi între 57-82% până la 15
ani. Înainte de pubertate, băieţii sunt afectaţi mai
frecvent decât fetele, iar după raportul se
inversează (2).
În patogenia migrenei sunt implicate mecanisme
biochimice, neuronale, vasculare sau mixte.
Clasificarea etiopatogenetică a cefaleei cuprinde:
cefaleea psihogenetică, cefaleea localizată,
migrena, cefaleea vasculară, cefaleea simptomatică
şi neuralgia. Clasificarea clinică diferenţiază
cefaleea în: cefaleea acută, cefaleea acută –
recurentă, cefaleea progresivă, cefaleea cronică
nonprogresivă şi cefaleea mixtă. (3)
În bolile aparatului respirator la copil, cefaleea este
acută, vasculară şi simptomatică. Spectrul etiologic
este variat: boli infecţioase acute şi cronice ale
căilor respiratorii superioare şi inferioare, boli
alergice, diverse anomalii congenitale, boli
genetice, tumori în sfera ORL şi la nivelul
* Clinica II Pediatrie, UMF „Gr.T.Popa” Iaşi
Aurica Rugină*, Ileana Ioniuc*
disease, starts with a good anamnesis, followed by a
complete physical and neurological examination.
Neuroimaging exploration is made especially in chronic
headache, and sometimes in migraine. The management
of these children, involves the treatment of the
undergoing disease along with specific treatment of
headache (pharmacologic or non pharmacologic).
Key words headache, respiratory diseases, child
arborelui laringo – traheo – bronho – pulmonar.
Evaluarea cefaleei la copil are drept prim pas o
anamneză amănunţită pentru a preciza caracterul
acut al cefaleei, localizarea, severitatea şi
simptomatologia asociată.
În anul 2008, Sewis DW (4) publică un studiu,
efectuat pe 10 luni, care a cuprins un număr de 150
copii cu vârsta cuprinsă între 2 – 18 ani, ce s-au
prezentat în urgenţă, prezentând cefalee (87 băieţi,
63 fetiţe). Diagnosticele s-au confirmat ca fiind:
57% infecţii ale căilor aeriene superioare (39%
infecţii virale, 9% sinuzite acute şi cronice, 9%
faringite streptococice), 18% migrene, 9%
meningite virale, 2,6% tumori de fosă posterioară,
1,3% cefaleea ventriculo-peritoneală, 1,3%
hemoragie intracraniană, 7% cefalee de cauză
nedeterminată. Anamneza va furniza suficiente
elemente pentru diagnostic pozitiv etiologic.
(Tabel I)
Tabel I Paşii anamnezei în cefaleea copilului şi
adolescentului
Anamneza în cefaleea copilului şi adolescentului
Cum şi unde a debutat cefalee?
Este primul episod brusc instalat?
A avut cefalee înainte?
Îl doare capul zilnic?
Cefaleea este continua? Cum dispare durerea?
Cât durează episodul?
Asociază şi alte simptome: greaţă, tulburări de
echilibru, ameţeli, dureri musculare, febră?
A apărut după administrarea unor medicamente
sau alimente?
Poate fi legată de o anumită cauză (stress,
51

traumatism)?
Apare periodic pe parcursul zile/nopţii?
Copilul are alte probleme de sănătate?
În familie există cazuri de migrenă?
Următorul pas în evaluarea cefaleei copilului este
examenul fizic general şi examenul neurologic ,
insistând asupra examinării discului optic şi
mişcările globilor oculari, existenţa unor asimetrii
motorii, testele de coordonare şi reflexele. Scopul
acestui examen clinic obiectiv este de a încadra
bolnavul în unul din cele cinci tipuri temporale ale
cefaleei. (Tabel II)
Tabel II Tipurile temporale ale cefaleei la copil
Cefaleea acută: episod unic, fără repetare în timp
Cefaleea acută – recurentă: episoade repetate dar
separate de interval liber fără cefalee
Cefalea cronică progresivă: episoade repetate de
severitate şi durată gradual crescute
Cefaleea cronică nonprogresivă (cefaleea cronică
zilnică): durere constantă, frecventă
Cefalee mixtă: durere acută recurentă (adesea
migrenă) asociată cu cefalee zilnică
Rolul neuroimagisticii în diagnosticul etiologic
este controversat. Computer tomografia cranio
cerebrală sau rezonanţa magnetică nucleară este
indicată la copiii cu cefalee progresivă cronică şi
cu examen neurologic patologică. (Tabel III)
Tabel III Indicaţiile neuroimagisticii în cefaleea la
copil
PRIORITATE
MAXIMĂ
52
PRIORITATE
MODERATĂ
Cefaleea acută Cefaleea cu vărsături
Cefaleea constrictivă Cefaleea localizată
Cefalea cronică Prezenţă semnelor
progresivă
meningiene
Simptome neurologice
focale
Edemuele papilare
Mişcări
anormale
Hemipareză
oculare
BIBLIOGRAFIE
1. Rugină A. De la semne clinice la diagnostic diferenţial în
pediatrie. Partea I. Ed. Tehnopress, Iaşi, 2003:99
2. Bruyn GW, Headache, a bridge spanning life’s periods. In
juvenile Headache, etiopathogenesis, clinical diagnosis amd
therapy, Gallai V, Guidetti V (eds), Excepta medica,
Amsterdam – London – New York – Tokio, 1991< 3-15
3. Friedman WH, Rosenblum BN. Paranasal sinus etiology
of headaches and facial pain. Otolaryngol Clin North Am
1989;22:1217-1228.
4. Lewis DW, Qureshi F. Acute headache in children and
adolescents presenting to the emergency department. Headache
2000;40:200-3.
Ataxia
Reflexe anormale
Prezenţa şuntului
ventriculo-peritoneal
Vârsta mai mică de 3
ani
Electroencefalograma se recomandă dacă cefaleea
este asociată cu alterarea conştienţei sau mişcări
musculare anormale, puncţia lombară, se practică
dacă boala respiratorie acută cu cefalee se asociază
cu vărsături/greaţă sau semne meningiene iar
hemocultura, lavajul nazal pentru culturi celulare
virale, radiografia de sinusuri, examenul fundului
de ochi şi examenul psihologic se efectuează
înaintea explorării neuroimagistice.
Friedman MJ (3) încearcă în anul 2004, să
contureze un model de predicţie clinică pentru
gripă, deoarece acesta are o incidenţă anuală de
15-20% în populaţia pediatrică, vizitele medicale
anuale pentru această boală fiind de 6 – 29 la 100
de vizite efectuate. Modelul clinic de predicţie
elaborat cuprinde cefalee (88%), tuse (88%) şi
faringită (76 %) (5,6).
Bolile respiratorii alergice, frecvente la copil,
asociază, de asemenea, migrenă sau cefalee (7).
Criteriile pentru diagnosticul migrenei în copilărie
sunt; cinci sau mai multe atacuri de cefalee, din
care unul în ultimele 48 ore, care asociază
localizarea bilaterală sau unilaterală
(frontal/temporal). Tratamentul migrenei cuprinde
eliminarea factorilor triggeri (de mediu sau
alimentari), analgezice (paracetamol, ibuprofen
naproxen sau combinaţii cu opioide, cafeină etc),
antiemetice (recomandate în caz de vărsături) şi
tratament profilactic (antihistaminice,
antidepresive, betablocnate sau anticonvulsivante)
În concluzie, bolile aparatului respirator asociază
cefalee acută vasculară şi simptomatică, iar în
unele situaţii (tumori, boli alergice) cefalee acută
recurentă sau migrenă, impunându-se o anamneză
corectă, un examen clinic şi neurologic detaliat şi o
explorare paraclinică pentru diagnostic diferenţial
cât mai exact şi un eventual tratament etiologic.
lira.
5. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle
J. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection.
Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247
6. Van Elden LJ, Van Essen GA, Boucher CA, et al. Clinical
diagnosis of influenza virus infection: evaluation of diagnostic
tools in general practice. Br J Gen Pract. 2001;51:630-634
7. Aanodt AH, Hooner LF, Longhammer A, Hogan K, Zwast
JA. Is headache related to asthma, hay fever and chronic
bronchitis? The Mead – Hunt study, Headache 2007, 47 (2):204
- 212

NOI AGENŢI MOLECULARI ANTINEOPLAZICI, NOI EFECTE
SECUNDARE: INHIBITORII MULTITARGET TIROZINKINAZICI
SUNITINIB ŞI SORAFENIB
Rezumat.
Agenţii moleculari inhibitori tirozinkinazici cu
ţintă multiplă sorafenib şi sunitinib au demonstrat
beneficii la pacienţii cu carcinoame renale, carcinomul
hepatocelular (sorafenib) şi tumorile gastro-intestinale
stromale (sunitinib). Eficacitatea acestora în alte
malignităţi este în curs de testare. Eficacitatea acestor
molecule este oarecum diminuată de dezvoltarea unei
varietăţi de toxicităţi dintre care cel mai frecvent
toxicitatea cutanată sub forma sindromului hand-foot.
Cele mai frecvente efecte adverse după
tratamentul cu sunitinib sunt: diareea ,astenia, greaţa,
stomatita, emeza, hipertensiunea arterială şi diareea.
Efectele secundare după tratamentul cu
sorafenib includ efecte hematologice: limfopenia,
neutropenia, trombocitopenia şi leucopenia, digestive:
diaree, greaţă, vărsături, anorexie şi constipaţie; pot
surveni creşteri al amilazei, lipazei şi ale
transaminazelor, pancreatita este rară, cutaneo-mucoase:
sindromul mână-picior şi alopecia sunt frecvente sunt de
asemenea frecvente şi, ocazional, pruritul. Alte efecte
secundare pot fi: hipertensiune arterială, fatigabilitatea,
neuropatia senzitivă, hipofosfatemie.
Pacienţii sub tratament cu sorafenib trebuie
supravegheaţi pentru creşterea valorilor tensionale.
Reacţiile dermatologice sunt frecvent asociate cu
tratamentele cu sunitinib. Sunt trecute în revistă
recomandările de tratament ale acestor efecte secundare
care trebuie cunoscute pentru a maximaliza calitatea
vieţii şi a optimiza rezultatele clinice.
Prevenirea, recunoaşterea şi tratamentul prompt a
acestor efecte secundare sunt elemente-cheie care fac
mai puţin probabilă necesitatea scăderii dozelor.
Lucian Miron*
* Disciplina de Oncologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi
Abstract.
NEW MOLECULAR TARGETED AGENTS,
OLD SIDE EFFECTS: THE KINASE INHIBITORS
SUNITINIB AND SORAFENIB.
The multitargeted kinase inhibitors sorafenib and
sunitinib have shown benefit in patients with renal cell
carcinoma, hepatocellular carcinoma (sorafenib) and
gastrointestinal stromal tumor (sunitinib). Their efficacy
in other malignancies is currently being investigated
because of their broad range of activity.
We provide a comprehensive and systematic
approach to the identification and treatment of kinase
inhibitor-related toxicities.
The most frequent after sunitinib treatment in
renal cell carcinoma are fatigue and diarrhea. The most
frequent grade 3 side effects included fatigue, hand-foot
syndrome, hypertension, and stomatitis. Grade 3 and 4
anemia and neutropenia. No cases of associated fever or
sepsis occurred. Some patients experienced a decline in
left ventricular ejection fraction (LVEF).
Serious adverse events include: rash, exfoliative
rash, dermatitis, dermatitis acneiform, skin exfoliation,
and skin reaction.
Common side effects after sorafenib therapy
include: stomatitis, vomiting and hypertension. The
grade 3 toxicities were hypertension, fatigue,, and
diarrhea. The only grade 4 toxicity was rash in 1%. The
most frequent grade 3 laboratory lab abnormalities
included increased lipase, lymphopenia, neutropenia,
thrombocytopenia, and leukopenia. Important grade 4
laboratory adverse events consisted of anemia (1%) and
neutropenia (1%).
Prevention, recognition, and prompt management
of side effects are of key importance and avoid
unnecessary dose reductions, which may undermine
treatment efficacy.
53

54
ANTRACICLINELE ÎN CANCERUL MAMAR:
PRIETEN SAU DUŞMAN?
„Pentru a-ţi răni inima, un duşman şi un prieten
trebuie să colaboreze;
Chimioterapia şi hormonoterapia au determinat o
scădere substanţială a riscului de recidivă şi deces
care marchează evoluţia unei paciente cu cancer
mamar pentru mult timp după stabilirea acestui
diagnostic. Progresele înregistrate în opţiunile
terapeutice pentru această neoplazie se datorează
atât includerii unor citostatice extrem de active în
protocoalele de chimioterapie, cât şi optimizării
regimurilor de administrare ale acestora.
Compuşii din clasa antraciclinelor sunt printre cei
mai eficienţi agenţi citostatici prescrişi în mod
curent în oncologie şi hematologie; cei mai
frecvent utilizaţi sunt doxorubicin şi epirubicin, un
derivat semisintetic al doxorubicin. Din anii ’60,
când prima antraciclină a fost izolată (în scopul
iniţial al utilizării ca antibiotic) de către Dr.
Federico Arcamone, din culturi de Streptomyces
peucetius [1], aceste citostatice au devenit o
componentă esenţială a tratamentului cancerului
mamar, şi încorporarea lor în protocoale de
polichimioterapie neoadjuvante şi/sau adjuvante
este în prezent standardul terapeutic pentru cele
mai multe paciente cu cancere mamare în stadii
local avansate. [2] Dacă se compară protocolul
„clasic” CMF (ciclofosfamidă–metotrexat–5fluorouracil)
introdus de Dr. Gianni Bonnadonna
în anii ’70 [3] cu protocoalele de chimioterapie pe
bază de antracicline (cum ar fi 5-fluorouracil–
epirubicin–ciclofosfamidă, FEC), acestea din urmă
determină o reducere suplimentară de circa 16% a
deceselor prin cancer mamar, ceea ce corespunde
unui beneficiu absolut de supravieţuire de
aproximativ 4% la 10 ani. [4]
Orice progres de asemenea anvergură are însă şi un
preţ. Prin comparaţie cu protocolul CMF,
Mihai Marinca
Disciplina de Oncologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi
primul ca să te calomnieze, al doilea ca să îţi aducă
vestea”
Mark Twain
protocoalele cu antracicline implică costuri mai
mari, şi efecte secundare mai multe. Utilizarea pe
termen lung a antraciclinelor este limitată de
efectul cumulativ al dozelor, care determină
creşteri clinic semnificative, deşi mici, ale riscului
pentru unele efecte secundare tardive, cum ar fi
leucemia mieloidă acută (LAM) (aproximativ
0,5% din cazuri, dacă s-au administrat doze
convenţionale de antraciclină) sau, mai important,
insuficienţa cardiacă cronică (1-2% din cazuri).
Aceasta din urmă survine de obicei în interval de 1
an de la debutul tratamentului, dar au fost raportate
şi cazuri acute, sau apărute după ani de la
expunere. [5] Antraciclinele pot determina şi
instalarea tardivă a unei disfuncţii de ventricul
stâng (VS). [6] Bazele moleculare ale acestor
complicaţii cardiace nu sunt bine cunoscute, iar
evidenţele clinice nu au fost investigate suficient
până în prezent.
Deşi sunt semnificative pentru evoluţia ulterioară a
pacientului, aceste efecte secundare nu au redus
utilizarea antraciclinelor în tratamentul cancerului
mamar, deoarece se consideră că în general
beneficiile clinice depăşesc riscurile toxicităţii pe
termen lung. Mai mult, eforturile de a preveni
cardiotoxicitatea prin monitorizarea funcţiei
cardiace (fracţiei de ejecţie a VS), limitarea
dozelor cumulative de antraciclină, utilizarea de
medicamente cardioprotectoare (de exemplu
dexrazoxan), şi elaborarea de formulări liposomale
ale acestor citostatice sunt eficiente în marea
majoritate a cazurilor, chiar dacă beneficiile sunt
reduse.
Diverse analize retro- şi prospective au evidenţiat
variaţii semnificative în magnitudinea beneficiilor

obţinute prin chimioterapie în diferite subgrupuri
de pacienţi. [7] Aceste inegalităţi se datorează
probabil diversităţii atributelor care caracterizează
celulele tumorale: prezenţa sau absenţa
receptorilor hormonali, indicele de proliferare,
gradul de diferenţiere, prezenţa mutaţiilor p53,
supraexpresiei proteinei HER2/neu (Human
Epidermal growth factor Receptor 2) etc.
Tot mai mulţi autori consideră în prezent că
identificarea unor markeri moleculari predictivi
pentru răspunsul tumoral la antracicline ar
ameliora utilizarea ţintită a acestora, evitând
expunerea nejustificată a anumitor paciente la o
toxicitate semnificativă.
Activitatea terapeutică a antraciclinelor este
mediată prin inserţia acestora în ADN-ul celulelor
şi inhibarea topoizomerazei II (TopoIIα),
interferând astfel sinteza de ADN şi ARN. [8]
Datele preclinice şi clinice privind corelarea dintre
activitatea antraciclinelor şi aberaţiile genetice /
supraexpresia unor proteine, sau alterarea funcţiei
de reparare a ADN, par să sugereze că
sensibilitatea la antracicline este reglată de
expresia genei TopoIIα, însă proteina respectivă
poate fi supra- sau subexprimată indiferent de
aceasta. În particular, semnalele de proliferare au
un rol important în reglarea nivelelor de proteină
BIBLIOGRAFIE
1. Weiss RB. The anthracyclines: Will we ever find a better
doxorubicin? Semin Oncol 1992;19:670-686.
2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group.
Polychemotherapy for early breast cancer. An overview of the
randomized trials. Lancet 1998;352:930-942.
3. Bonnadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A,
Brugnatelli L, Brambilla C, DeLena M, Tancini G, Bajetti E,
Musmmeci R, Veronesi A. Combination chemotherapy as an
adjuvant treatment in operable breast cancer. New Engl J Med
1976;294: 405-410.
4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
(EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for
early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an
overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
TopoIIα. Se pare că leziunile ADN induse de
antracicline, indiferent de inhibiţia TopoIIα, fac ca
anumite subtipuri biologice de cancer mamar (cum
ar fi cel bazal-like) să fie în mod particular
sensibile la acţiunea acestei clase de agenţi
citostatici.
Reglarea sensibilităţii la antracicline este probabil
multifactorială, iar grupul de paciente care obţin
beneficiul maxim după administrarea acestora nu
se limitează la cele HER2/neu pozitive. Deşi datele
disponibile actual asupra valorii predictive a
TopoIIα sunt convingătoare, expresia acestei
proteine nu poate fi recomandată în selecţia clinică
a pacientelor.
În concluzie, în ciuda utilizării şi cercetărilor
extinse pe durate de zeci de ani, cardiotoxicitatea
indusă de antracicline rămâne o problemă actuală.
Având în vedere numărul din ce în ce mai mare de
paciente cu cancer mamar care supravieţuiesc
acestei boli, se va înregistra şi o creştere a celor la
care survin efectele secundare tardive ale
tratamentului. Sunt necesare cercetări suplimentare
pentru a identifica pacientele cu risc crescut de
cardiotoxicitate, şi pentru a dezvolta noi metode de
monitorizare, profilaxie şi tratare a acestui efect
advers.
5. Cardoso F, Atalay G, Piccart MJ. Optimizing anthracycline
therapy for node positive breast cancer. Am J Cancer
2002;1:257-268.
6. DiLeo A, Claudino W, Biganzoli L. Why is anthracycline
use controversial? In: Proceedings of The 2007 Breast Cancer
Symposium, September 7-8, 2007, San Francisco, CA:21-22.
7. Piccart-Gebhart MJ. Moving away from the “one shoe fits
all” strategy: the key to future progress in chemotherapy. J Clin
Oncol 2005;23:1611-1613.
8. Kaklamani VG, Gradishar WJ. Epirubicin versus
doxorubicin: Which is the anthracycline of choice for the
treatment of breast cancer? Clin Breast Cancer 2003;4:S26-S33.
55

56
TRATAMENTUL CU OPIOIZI IN TERAPIA PALIATIVA A
PACIENTILOR ONCOLOGICI DE VARSTA PEDIATRICA
Rezumat. Desi durerea are o prevalenta crescuta
la pacientii oncologici si necesitatea terapiei opioide
agresive este larg recunoscuta, acest tratament nu este
intotdeauna aplicat datorita temerii clinicianului ca
aceasta terapie va declansa efecte adverse grave, care
pot grabi decesul. Toxicitatea poate apare prin cresterea
rapida a dozelor, de aceea, calea de mijloc pare a fi
reprezentata de cresterea lenta a dozelor, care este relativ
sigura. Sindromul toxic opioid clasic include alterarea
statusului mental, depresie respiratorie si mioza, letargie,
coma, hipotensiune, hipotermie, bradicardie,
hiporeflexie, varsaturi. Tratamentul intoxicatiei cu
opioizi se face cu naloxona. Sindromul de sevraj la
opioizi se manifesta prin simptome SNC, respiratorii,
gastrointestinale si neurovegetative.
Terapia paliativa ca o componenta internationala a
drepturilor omului cuprinde: o politica paliativa
nationala, asigurarea educatiei paliative a
medicilor, consientizarea populatiei, asigurarea
existentei morfinei si asigurarea adoptarii
progresive a standardelor minime de alinare a
durerii in toate spitalele. (1)
Ultimele etape de viata a copilului si
adolescentului aflat in iminenta decesului din
cauze oncolgice nu sunt suficient studiate. (2)
Imbunatatirea simptomatologiei pacientului
muribund asigura comfortul fizic al copilului si pe
cel psihic al familiei acestuia. Cele mai frecvente
simptome pe care le observa parintii sunt: durerea,
modificarile comportamentale, inapetenta,
modificarea tiparului sau efortului respirator,
astenia, modificarea ritmului nictemeral,
incontinenta sfincteriana sau constipatia, greata si
varsaturile, halucinatiile, convulsiile, hipersecretia
bronsica, coma, febra, escarele, aritmia cardiaca.
Pacientii si familiile lor recunosc faptul ca religia
si spiritualitatea sunt importante in fata mortii
iminente; in ciuda tehnologiei adecvate si a
discursului medical coerent, parintii percep decesul
Ingrid Miron 1 , Stefana Maria Moisa 2
1 Clinica IV Pediatrie, Spitalul clinic de Urgente Copii “Sf. Maria”, Iasi
2 Medic rezident Pediatrie, Doctorand in Stiinte Medicale U.M.F. “Gr. T. Popa”, Iasi
Abstract. Although pain is frequent in oncologic
patients and the need for aggressive opioid therapy is
widely recognized, this treatment is not always used
because of the clinician’s fear for severe adverse
reactions, which can hasten death. Toxicity appears thru
rapid increase of the dose, therefore doses should be
slowly increased. Opioid toxicity includes mental status
alteration, respiratory depression and miosys, lethargy,
coma, hypotension, bradicardia, hiporeflexia and
vomiting. Naloxone is used in opioid intoxication
treatment. Opioid withdrawal causes respiratory,
gastrointestinal, central nervous system and
neurovegetative symptoms.
copilului oncologic ca pe o calatorie spirituala (3),
care intareste convingerea ca relatia copil-parinte
transcede moartea, daca nivelul lor educational le
permite.
Realitatea terapiilor oncologice pediatrice in tarile
in curs de dezvoltare este alta fata de cele
dezvoltate: din 200-250.000 copii diagnosticati cu
cancer pe an, 80-85% din cazuri apar in tari in curs
de dezvoltare.
In prezent, cel putin 70% din cancerele copilariei
sunt curabile (4); 5% au acces la terapia optima,
15-20% au acces la “tratamentul standard”. 79%
din cantitatea totala de morfina este folosita in 6
tari: SUA, Germania, Australia, Canada, Marea
Britanie, Franta; 6% este folosita in tari cu venit
mediu si mic. (5)
Obiectivele imbunatatirii asistentei paliative ale
tarilor cu venit mic sunt: publicarea informatiilor
stiintifice din domeniu, compararea educatiei
paliative in tari cu venit mic, mediu si mare prin
studii internationale, identificarea si prioritizarea
nevoilor de terapie paliativa , demonstrarea
faptului ca progresul dramatic in ingrijirea
paliativa este posibil si in tari cu venit mic,

folosind resursele existente.
Desi durerea are o prevalenta crescuta la pacientii
oncologici si necesitatea terapiei opioide agresive
este larg recunoscuta, acest tratament nu este
intotdeauna aplicat. Acest lucru se poate datora
temerii clinicianului ca aceasta terapie va declansa
efecte adverse grave, care pot grabi decesul. (6)
Experienta clinica a specialistilor in medicina
paliativa sugereaza ca opioizii pot fi folositi in
doze individualizate in functie de necesitatile
pacientilor, fara toxicitate majora. (7,8) Desi
literatura a sprijinit in general aplicarea
principiului etic al efectului dublu ca justificare
morala pentru terapia agresiva, aceasta nu elimina,
de obicei, temerile clinicanului, deoarece unele
articole documenteaza un risc substantial de
grabire a decesului prin folosirea opioizilor. In
unele cazuri, opioizii au fost folositi in mod
intentionat in acest scop. (9,10)
In terapia durerii pacientului muribund trebuie
alternate caile de administrare a opioizilor, precum
si opioizii folositi. Administrarea pe cale orala este
urmata de aparitia concentratiei serice maxime in
60 minute, maximul efectelor adverse aparand tot
in acest interval de timp. Daca nu apare depresia
respiratorie sau sedarea, pot fi administrate
medicamente aditionale sau doze aditionale de
opioizi. Si administrarea intravenoasa poate fi mai
agresiva, un studiu (11) descriind dublarea dozei la
fiecare 30 de minute, cu suprimarea durerii in
maximum 90 minute.
Clinicienii experimentati stiu ca toxicitatea poate
apare prin cresterea rapida a dozelor, de aceea,
calea de mijloc pare a fi reprezentata de cresterea
lenta a dozelor, care este relativ sigura, chiar daca
pacientii sunt muribunzi si necesita administrarea
frecventa a unor doze mari de morfina. (12) De
aceea, tratamentul inadecvat al durerii este o
problema mai presanta decat potentiala grabire a
decesului la pacientii cu boala avansata, iar
clinicienii ar trebui incurajati sa foloseasca in mod
eficient opioizii in tratamentul durerii.
Dupa patrunderea in circulatie, opioizii tind sa se
concentreze in plamani, splina, rinichi si ficat;
concentratii mai mici se gasesc in musculatura si
sistemul nervos central. Calea majora de eliminare
este cea urinara.
Efectele adverse cele mai frecvente ale opioizilor
sunt constipatia, greata, sedarea si pruritul. Pruritul
este ameliorat de administrarea de antihistaminice.
Mai rar pot apare halucinatii si stari de confuzie.
Constipatia poate duce la obstructie intestinala, dar
poate fi prevenita prin hidratare, administrarea de
laxative, si, daca este posibil, mobilizarea
pacientului.
Intoxicatia cu opioizi duce la alterarea statusului
mental, depresie respiratorie si mioza, letargie,
coma, hipotensiune, hipotermie, bradicardie,
hiporeflexie, varsaturi; sugarii prezinta risc crescut
de pneumonie de aspiratie. Toxicitatea respiratorie
poate cauza hipoxie severa si hipercarbie. Depresia
respiratorie, neurologica si mioza apar in cateva
minute dupa administrare intravenoasa sau 2-4 ore
dupa administrare de plasturi. Mai rar au fost
descrise convulsiile generalizate datorate toxicitatii
opioizilor sau sindromului de sevraj. Tratamentul
intoxicatiei cu opioizi se face cu naloxona; aceasta
poate fi administrata rapid pacientilor nondependenti
de opioizi; la cei dependenti (care au
primit opioizi pe termen lung pentru
managementul durerii cronice) se recomanda
administrare gradata de doze mici deoarece ea
poate induce simptome de sevraj. Doza de
naloxona este de 0,1 mg/kg la copii cu varsta mai
mica de 5 ani si cu greutatea sub 20 kg, iar la copii
mai mari sau in situatii critice este recomandabila
o doza de 2 mg administrata rapid, putandu-se
repeta la fiecare 2-3 minute pana la maxim 10 mg.
Doza de naloxon administrata pe ora in perfuzie va
fi de doua treimi din doza necesara initial pentru
disparitia depresiei respiratorii. Copiii care au
primit doze de opioizi similare cu cele ale
adultilor vor primi doze similare de naloxon.
Durata de actiune a compusului este de 20-30
minute. Trebuie monitorizata in mod continuu
saturatia in oxigen, iar daca apare hipoxia se
administreaza oxigenoterapie.
Sindromul de sevraj la opioizi se manifesta prin
simptome SNC (agitatie, tonus muscular crescut,
convulsii mioclonice), simptome respiratorii
(tahipnee, obstructie nazala, stranut), simptome
gastrointestinale (miscari necoordonate de supt la
nou-nascut si sugar, regurgitatii, diaree apoasa) si
simptome neurovegetative (febra, transpiratii).
Managementul sevrajului la opioizi implica
administrarea de tinctura de opiu sau fenobarbital;
opioizii sunt de preferat deoarece reprezinta o
terapie relativ specifica, iar fenobarbitalul nu
amelioreaza diareea si apetitul.
Ingrijorarea legata de dependenta, toleranta si alte
efecte adverse poate impiedica folosirea acestei
medicatii puternice in alinarea durerii pacientului
muribund, mai ales prin prisma impresiei gresite ca
pacientul pediatric, mai ales nou-nascutul si
sugarul, nu simt si nu isi amintesc durerea. Din
pacate, nimic nu este mai departe de adevar decat
aceasta dogma.
Echipa de ingrijiri paliative e alcatuita din:
oncologul pediatru, pediatru, psiholog, lucrator
social, asistenta medicala de oncologie.
Exista necesitatea efectuarii unui plan al terapiei
antalgice in paliativ, care se loveste de obicei de
bariere culturale, familiale, economice. Barierele
culturale se refera la unele comunitati religioase,
existenta unor terapii complementare, refuzul de a
informa copilul, teama de o posibila dezvoltare a
dependentei de medicatia antalgica. Bariere
familiale: pasivitatea familiei, lipsa de interactiune
cu personalul medical, dorinta de a folosi un
tratament miraculos, in detrimentul celui
conventional. Bariere economice: lipsa accesului la
medicatie prin decesul la domiciliu datorat lipsei
57

esurselor financiare, lipsei mijloacelor de
transport, lipsei accesului la timp la spitale, lipsa
notiunilor de tratament paliativ al personalului
medical. Bariere legate de sistemul sanitar- lipsa
informarii copilului, slaba coordonare a
internarilor pentru reevaluare clinico-biologica.
Planul de masuri pentru imbunatatirea ingrijirii
paliative include si definirea unor grupe
vulnerabile, si anume:
1. neoplazii cu dureri intense, de exemplu
osteosarcomul
2. populatii cu educatie scazuta, locuinte
izolate, parinti singuri cu afectiuni cronice
BIBLIOGRAFIE
Brennan, F et al “ Palliative Care as an International Human
Right” Journal of Pain and Symptom Management 2007;33:5
2. Hinds PS, Schum L, Baker JN, Wolfe J. Key factors
affecting dying children and their families. J Palliat Med.
2005;8 (suppl 1):S70 –S78
3. Kirschbaum MS. Life support decisions for children: what
do parents value? ANS Adv Nurs Sci. 1996;19 :51 –71
4. Singh et al. PBC 2007; 49: 941-946
5. Baker, et al “Pain Still Lords Over Children” The Journal of
Pediatrics 2008; Jan
6. Krakauer EL, Penson RT, Truog RD. Sedation for intractable
distress of a dying patient: acute palliative care and the
principle of double effect. Oncologist 2000;5(1):53-62
7. van der Heide A, van der Maas PJ, van der Wal G. Using
potentially life-shortening drugs in neonates and infants. Crit
Care Med 2000;28:2595-2599
58
3. sugar la care simptomele durerii sunt mai
dificil de sesizat, adolescent cu instabilitate,
emotivitate crescuta, etc.
In concluzie, este necesara imbunatatirea calitatii
ingrijirilor paliative in toate tarile; aceasta nevoie
este mai acuta in tarile cu status socioeconomic
precar. Se poate concepe un model complex de
ingrijire paliativa, si acesta poate fi aplicat cu
succes. Intrebarile care apar, insa, se refera la
opinia medicilor: doresc acestia sa imbunatateasca
nivelul ingrijirilor paliative? Sunt ei de acord ca
este nevoie de acest lucru?
8. Bercovitch M, Adunsky A. Patterns of high-dose morphine
use in a home-care hospice service: should we be afraid of it?
Cancer 2004;101:1473-1477
9. Cavanaugh TA. The ethics of death-hastening or deathcausing
palliative analgesic administration to the terminally ill.
J Pain Symptom Manage 1996;12:248-254
10. Cantor NL, Thomas GC. Pain relief, acceleration of death,
and criminal law. Kennedy Inst Ethics J 1996;6:107-127
11. Davis MP. Acute pain in advanced cancer: an opioid
dosing strategy and illustration. American J Hospice &
Palliative Care 2004;21(1):47-50
12. Bercovitch M, Waller A, Adunsky A. High dose morphine
use in the hospice setting. A database survey of patient
characteristics and effect on life expectancy. Cancer
1999;86:871-877

EFECTELE SECUNDARE ALE SĂRURILOR DE PLATINA IN
TRATAMENTUL CANCERULUI BRONHO-PULMONAR
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă
principala cauză de deces prin neoplazii în
majoritatea ţărilor industrializate şi rămâne o
problemă importantă de sănătate publică.
Dovada necesităţii chimioterapiei în formele
avansate de CBPNS a rezultat dintr-un studiu
colaborativ internaţional soldat cu o meta-analiză a
datelor provenite de la 52 de studii clinice
randomizate. Pacienţii trataţi cu asociaţii
citostatice ce conţineau cisplatin au prezentat o
reducere cu 27% a riscului de deces, ceea ce
semnifică o ameliorare a supravieţuirii absolute cu
10% la 1 an.
Potenţialul chimioterapeutic al complexelor de
platina a fost pentru prima oara descoperit de
Rosenberg si Cavalieri in 1964 in timp ce
investigau efectul câmpului electric asupra
creşterii celulelor de Escherichia coli.
Cisplatin este un complex anorganic format
dintr-un atom de platină înconjurat de atomi de
clor şi amoniu în poziţia cis. Intracelular, apa
înlocuieşte atomul de clor pentru a forma
complexe de platina înalt reactive. Compuşii de
platină sunt agenţi non-ciclospecifici, care se
inseră în helixul ADN-ului celulei tumorale,
blocându-i astfel replicarea. Doza administrata si
eficacitatea acestor compuşi este limitata in special
de efectele secundare.
Principala toxicitate doză-limitantă a cisplatin este
nefrotoxicitatea datorata necrozei tubilor contorţi
proximali şi distali. Deşi reversibilă, toxicitatea
renala este cumulativa si apare la 28-36% din
pacienţii trataţi cu o singura doza de 50mg/m 2 .
Nefrotoxicitatea poate fi minimizata sau prevenita
Dana Clement*
* Secţia Oncologie Medicală, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi
prin hidratare i.v. sau prin forţarea diurezei cu
manitol.
Cisplatin determina emeza moderată sau severă la
majoritatea pacienţilor trataţi. Aceasta poate
debuta la o ora de la începerea perfuziei şi poate
dura mai mult de 24 de ore. Toleranţa poate fi
îmbunătăţită prin hidratare intravenoasă sau prin
administrarea citostaticului pe parcursul a mai
multor zile. Diferite grade de emeza si anorexie
pot persista mai mult de o săptămână, de aceea se
recomanda utilizarea medicaţiei antiemetice
profilactice.
Un alt tip de toxicitate legata de administrarea
cisplatin este neurotoxicitatea. Aceasta este
reprezentata in general de neuropatia periferica
care deşi este de natura senzitiva poate produce si
efecte motorii cum ar fi reducerea reflexelor
profunde si pierderea propriocepţiei. Simptomele
apar frecvent după utilizarea îndelungată a
sărurilor de platină (4-7 luni) şi pot fi ireversibile.
Ototoxicitatea este reprezentata de modificări ale
audiogramei care apar la aproximativ 25% din
pacienţi, constând mai ales in afectarea acuităţii
auditive pentru frecvenţele înalte. Ototoxicitatea
este asociata mai frecvent cu administrarea de doze
mari de cisplatin intr-o singura zi.
Toxicitatea hematologică este de asemenea
frecvent întâlnită in cazul utilizării compuşilor de
platina, anemia putând necesita transfuzii de sânge
sau administrarea de factor de creştere.
În ciuda progreselor terapeutice înregistrate de
tratamentul cu cisplatin în tumorile solide,
toxicitatea importantă a acestuia a determinat
stimularea cercetării pentru identificarea de noi
compuşi de platină, cu toxicitate mai redusă.
59

60
Educaţie Medicală Continuă
Actualităţi în farmacologie şi terapeutică

62
EFFECTS OF FIVE YEAR ATORVASTATIN TREATMENT ON C-
REACTIVE PROTEIN IN A GROUP OF CARDIOVASCULAR
PATIENTS
Beatrice Giorgiana Barac 1 , Victor Dumitraşcu 1,2 ,
Anca-Alexandra Matusz 3 , Daliborca Cristina Vlad 4 , Sorin Barac 5
Rezumat. Scop: Evaluarea efectelor
antiinflamatorii ale atorvastatinei asupra proteinei C
reactive (CRP) într-un lot de pacienţi cu afecţiuni
cardiovasculare.
Material şi metodă: Într-un studiu prospectiv, 55
de pacienţi cardiovasculari (vârsta medie 48±6 ani) au
fost împărţiţi în două loturi. În primul lot (Grupul de
studiu) 33 de pacienţi au primit zilnic 20 mg
atorvastatină asociată cu medicaţia antihipertensivă şi
antianginoasă uzuală. În al doilea grup, 32 de pacienţi au
primit numai tratament cardiovascular. Valorile CRP şi
fracţiunile lipidice s-au monitorizat comparativ pe
perioada celor cinci ani de studiu.
Rezultate şi discuţii: În grupul de studiu, CRP a
scăzut de la 21 la 8.40 mg/dl, comparativ cu grupul de
control, în care CRP a scăzut de la 20 la 15.80 mg/dl.
Concluzii: Rezultatele acestui studiu evidenţiază
că o doză zilnică de 20 mg atorvastatină a scăzut
semnificativ valorile CRP pe perioada celor cinci ani de
studiu.
Cuvinte cheie: atorvastatină, proteina C
reactivă, patienţi cardiovasculari.
Abrevieri: CRP = Proteina C reactivă.
Introduction
C-reactive protein (CRP) is a marker of
systemic inflammation and an indicator of high
risk for vascular events in cardiovascular patients
(1). It is already known that the goal of atorvastatin
treatment is to achieve the reduction in
cardiovascular events by the fall of LDL-C levels
(2). The aim of our study was to evaluate the antiinflammatory
effects of atorvastatin on CRP levels
in a group of cardiovascular patients.
Material and Methods
In a prospective study, 55 cardiovascular patients
Abstract. Objective: To evaluate the anti-inflammatory
effects of atorvastatin on C-reactive protein (CRP) levels
in a group of patients with cardiovascular diseases.
Material and Methods: In a prospective study 55
cardiovascular patients (mean age 48±6 years) were
divided into two groups. In the first group (Study
Group), 33 patients received 20 mg atorvastatin daily in
addition to their required antihypertensive and
antianginal treatment. In the second group (Control
Group), 32 patients received only the usual
cardiovascular treatment. CRP levels and lipid fractions
were monitored comparatively during the five year study
period.
Results and Discussion: In the study group, CRP
decreased from 21 to 8.40 mg/dl comparatively to the
control group where CRP decreased from 20 to 15.8
mg/dl.
Conclusion: The results of this study reveal that a
daily dose of 20 mg atorvastatin significantly decreased
CRP levels during a five-year follow-up survey.
Keywords: atorvastatin, C-reactive protein,
cardiovascular patients.
Abbreviations: CRP = C-reactive protein.
(mean age 48±6 years) were divided into two
groups. In the first group (Study Group), 33
patients received 20 mg atorvastatin daily in
addition to their required antihypertensive and
antianginal treatment. In the second group (Control
Group), 32 patients received only the usual
cardiovascular treatment. Baseline blood samples
were collected from patients for the measurement
of CRP, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-
C) and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-
C); the same tests were performed after 1 year and
4 years
1 Department of Pharmacology, “Victor Babes” University of Medicine and Pharmacy, Timisoara, Romania, 2 Emergency
Clinical County Hospital, Laboratory Department, Timisoara, Romania, 3 Family Healthcare Unit, Timisoara, Romania, 4
”Smart Lab Diagnostics” Timisoara, Romania, 5 Department of Microsurgery, “Victor Babes” University of Medicine
and Pharmacy, Timisoara, Romania

Results and Discussions
In the study group, CRP decreased from 21 to 8.40
mg/dl comparatively to the control group (20 to
15.8 mg/dl). A significant drop in plasma CRP
level was achieved after the first year of
atorvastatin treatment in the study group (figure 1).
At the end of 1 and 5 year atorvastatin follow-up
therapy, in the study group LDL-C significantly
decreased from 180 mg/dl to 108 mg/dl, and 99
mg/dl respectively (figure 2). No significant
correlation was established between the decrease
of CRP and the decrease in LDL-C. These results
are similar to other previous studies (3); (4).
In the study group, as an effect of atorvastatin
therapy, HDL-C increased slowly from 60 mg/dl
(baseline values) to 65.40 mg/dl (after 1 year) and
68.67 mg/dl after 5 years (figure 3).
Similarly, no significant correlation was found
between decrease in CRP and increase in HDL-C
(5).
Conclusions
1. The results of this study reveal that a daily
dose of 20 mg atorvastatin significantly decreased
CRP levels during a five-year follow-up survey.
2. The decrease in CRP was not significantly
correlated with the decrease in HDL-C and LDL-C
fractions.lira.
63

BIBLIOGRAFIE
1. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ETH. Direct
proinflammatory effect of C-reactive protein on human
endothelial cells. Circulation, 2000;102:2165-2168.
2. Sacks FM, Ridker PM. Lipid lowering and beyond: results
from the CARE study on lipoproteins and inflammation.
Cholesterol and Recurrent Events. Hertz 1999;24:51-56.
3. Riesen WF, Engler H, Risch M, Korte W, Noseda G.
Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur
Heart J 2002;23:794-799.
64
4. Albert MA, Danielson Ellie, Rifai N, Ridker PM. Effect of
Statin Therapy on C-Reactive Protein Levels. JAMA,
2001;286:64-70.
5. Agrawal A. Therapeutic potential of phosphoethanolaminebound
C-reactive protein in atherosclerosis. Future Lipidology,
2008;3(6):599-602.

TERAPIA CU FUMARAŢI ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ
Letiţia Palaghiţă-Banias 1 , Zoltan Major 2 , Cristina Cătană 3 , Tibor L Krausz 3 , Vl
Şandor 3
Rezumat. Terapia actuală a sclerozei multiple
este orientată pe DMD (disease modifying drugs)
recomandate de Multiple Sclerosis Therapy Consensus
Group (MSTCG). DMD necesită administrare
parenterală, iar eficacitatea este parţială. Includerea unor
noi compuşi chimici, cu administrare orală este
binevenită în armamentariul terapeutic al sclerozei
multiple. Fumaraţii constituie o astfel de clasă de
medicamente. În scleroza multiplă, mecanismul
autoimun implică în mod crucial limfocitele Th1. Date
obţinute in vitro, pe modele experimentale de encefalită
autoimună la şoarece şi in clinică în scleroza multiplă
recurent-remisivă (RRMS- remitting-relapsing multiple
sclerosis) demonstrează capacitatea derivaţilor de acid
fumaric de a produce comutarea Th1-Th2. Fumaraţii au
fost investigaţi în 2 studii clinice de faza II în RRMS,
având ca end-point primar gadolinium-enhanced lesions
(GdE). Fumaraţii reduc semnificativ numărul şi volumul
GdE. Începând cu toamna anului 2007, se derulează 2
studii clinice de faza III, în Europa şi America de Nord,
pentru evaluarea eficacităţii fumaraţilor în RRMS.
Cuvinte cheie: fumaraţi, DMD, scleroza
multiplă
Introducere
În etiopatogenia sclerozei multiple (MS-multiple
sclerosis) intervenţia mecanismelor autoimune este
esenţială. În iniţierea inflamaţiei, în demielinizare
şi distrucţia axonală, intervin citokine
proinflamatorii (IL-1, IL-6, IFN-γ, TNF-α),
radicali liberi (NO) şi proteaze. Se acceptă
participarea mecanismelor imune prin celulele Th1
(1,2). La ora actuală un aport considerabil în
terapia sclerozei multiple îl au medicamentele care
modifică evoluţia bolii (DMD-disease modifiyng
drugs), administrate conform recomandărilor
MSTCG (Multiple Sclerosis Therapy Consensus
Group)(3,4,5). Interferonul-beta recombinant
(IFN-β), acetatul de glatiramer, natalizumab şi alte
DMD au ameliorat considerabil evoluţia sclerozei
multiple, mai ales a formelor recurent-remisive
1 Catedra de Anatomie, 2 Catedra de Farmacologie şi Toxicologie;
3 Catedra de Biochimie, UMF “Iuliu Haţieganu, Cluj-Napoca“
Abstract. Fumarate therapy in multiple sclerosis
Actual treatment of multiple sclerosis is oriented
towards disease modifying drugs (DMD) recommended
by Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group
(MSTCG). DMD requires parenteral administration and
has partial efficacy. Novel orally administered chemical
compounds would be beneficial in multiple sclerosis
treatment. Such class would be the fumarates. The
autoimmune mechanisms in multiple sclerosis involves
Th1 lymphocytes. In vitro data, in experimental
autoimmune encephalitis and clinical remitting-relapsing
multiple sclerosis (RRMS) demonstrates the ability of
fumaric acid compounds in provoking Th1-Th2 shift.
Fumarates were investigated in 2 phase II clinical trials
in RMSS having primary endpoint gadolinium-enhanced
lesions (GdE). Fumarates reduce significantly the
volume and number of GdE. Since 2007 two phase-III
trials are in course in Europe and North America
regarding fumarate efficacy in RMMS.
Keywords: fumarates, DMD, multiple sclerosis
(RRMS- relapsing-remitting multiple sclerosis).
Eficacitatea este parţială, administrarea
parenterală, iar efectele adverse pot fi importante
(natalizumab). Introducerea în tratamentul
sclerozei multiple a noi clase de medicamente,
active pe cale orală este binevenită.(6,7,8,9).
Derivaţii de acid fumaric au fost utilizaţi în
tratamentul unor boli inflamatorii prin mecanism
Th1, cum ar fi psoriazisul, cu rezultate
remarcabile. Fumaraţii in vitro au efecte
imunomodulatoare, neuroprotective şi detoxifiante
(10,11). Studii clinice preliminare susţin utilizarea
lor în tratamentul sclerozei multiple(12,13).
Imunomodularea in vitro prin fumaraţi
MHF inhibă producerea IFN-γ în celulele
dendritice cultivate în vitro, dependent de
65

concentraţie. Pe culturi de limfocite stimulate cu
antigen herpes simplex, DMF creşte eliberarea de
IL-4 şi IL-10 (14).
Fumaraţii influenţează semnificativ producţia de
citokine proinflamatorii şi de radicali liberi în
cursul proceselor inflamatorii neuronale. Pe culturi
de celule gliale activate prin lipopolizaharide,
dimetilfumaratul (DMF) diminuă eliberarea IL-1β,
IL-6, TNF-α, precum şi a NO. Totodată DMF
creşte conţinutul intracelular în glutation. Creşte
atât mARN cât şi concentraţia proteinei enzimatice
NQO-1 [NAD(P)H:quinone-reductase]. DMF
inhibă translocarea NF-kB în nucleu şi induce
apoptoza pe limfocite şi pe celulele dendritice (14).
Activitatea imunomodulatoare a fumaraţilor
observată în vitro favorizează polarizarea celulelor
CD4+, spre Th2, efect benefic în afecţiunile
inflamatorii. Sunt evidente efectele
neuroprotectoare şi detoxifiante (2).
Modele experimentale similare sclerozei
multiple
Encefalomielita cronică autoimună la şoarece
prezintă similitudini histo-patologice şi evolutive
cu scleroza multiplă. Modelul experimental se
realizează pe şoareci C57BL/6 injectaţi cu peptida
MOG 35-55 (myelin oligodendrocyte glycoprotein
peptide), emulsificată în adjuvant complet Freund.
Boala evoluează cronic cu tulburări de tonus
muscular, de mers, cu apariţia parezelor şi
paraliziilor şi în final deces. Histologic măduva
spinării este infiltrată cu limfocite CD-3,
macrofage şi microglii, cu demielinizare şi
degenerare axonală, aspecte caracteristice sclerozei
multiple(14). Administrarea dimetilfumaratului
(DMF) sau a metilhidrogen fumaratului (MHF), pe
cale orală, ameliorează simptomatologia la animale
şi reduce inflamaţia, fagocitarea mielinei şi
demielinizarea. DMF nu modifică nivelul
plasmatic al TNF-α, IL-2, dar creşte IL-10 şi în
faza cronică IL-5 (14). Efectele fumaraţilor
obţinute pe acest model experimental sunt
concordante cu efectele imunomodulatoare
observate pe culturi de limfocite şi cu rezultatele
preliminare în studii clinice în scleroza multiplă.
Studii clinice în scleroza multiplă
Primele investigaţii clinice în scleroza multiplă au
fost începute în 2006 (13). S-a elaborat un studiu
clinic explorator, deschis, prospectiv pe zece
pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă
(RRMS). Au fost incluşi pacienţi cu un scor 2-6 pe
scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) şi
cel puţin o leziune cerebrală evidenţiată în
rezonanţă magnetică nucleară (RMN) şi
augmentată de gadoliniu (gadolinium enhancing
lesion-GdE). S-a utilizat preparatul Fumaderm R ,
care conţine un amestec de fumaraţi. Studiul clinic
a decurs în 4 faze. După 6 săptămîni de evaluare,
s-a început tratamentul cu Fumaderm R , 720mg/zi
timp de 8 săptămîni. După o întrerupere de 4
66
săptămîni s-a reluat tratamentul cu Fumaderm R ,
360 mg/zi, pe o durată de 48 de săptămîni.
Criteriul major (end-point) de eficacitate a fost
numărul şi volumul GdE. Criterii secundare: scorul
EDSS, indicele la mers şi 9-HPT (nine-hole peg
test). În primele 3 săptămîni s-au retras din studiu
3 pacienţi. După primele 18 săptămîni de
tratament, numărul şi volumul leziunilor GdE se
reduc cu 98%, efect ce persistă şi după a doua
perioadă de tratament de 48 de săptămîni, cu doze
mai mici. Parametrii clinici nu sunt însă influenţaţi
semnificativ (13). Efectele adverse au fost
moderate şi reversibile: tulburări gastro-intestinale,
înroşirea tegumentelor. Deşi desfăşurat pe o
perioadă relativ scurtă şi pe un număr redus de
pacienţi, acest studiu clinic pilot a relevat
potenţialul benefic al fumaraţilor în scleroza
multiplă şi a deschis calea spre noi studii clinice
(8).
Studiul clinic de faza II, C1900, dublu-orb,
placebo-controlat, iniţiat în 2007 a avut în vedere
siguranţa în utilizare, eficacitatea şi posologia la
pacienţi cu RRMS (12,15). Pacienţii au fost
randomizaţi în grupuri diferenţiate în funcţie de
dozele primite. S-a lucrat cu BG-12, derivat care
conţine dimetilfumarat, ester cu o tolerabilitate
digestivă mai bună. In perioada iniţială s-au
administrat pe cale orală doze zilnice de 120mg,
360mg, 720mg BG-12/zi. Ulterior grupul placebo
a fost trecut pe BG-12, în doză de 720 mg/zi.
Criteriul de evaluare a fost şi în acest studiu GdE şi
în mod secundar, celelalte aspecte RMN şi rata
anuală de recurenţă. Din cei 257 pacienţi incluşi în
studiu, 219 au urmat integral tratamentul.
Evaluarea rezultatelor după BG-12, 720mg/zi arată
o reducere a GdE cu 69%, a leziunilor nou apărute
în T2 cu 50%, faţă de placebo, iar rata anuală de
recurenţă este cu 32% mai mică. Întreruperea
tratamentului de către 13% din pacienţi, în primele
6 luni a fost cauzată parţial de efectele adverse.
Acestea sunt totuşi uşoare şi se manifestă prin
tulburări gastro-intestinale, cefalee, înroşirea
tegumentelor. În general intensitatea acestora
diminuă în timp. Rar, s-au obsevat modificări
reversibile ale enzimelor hepatice şi creşteri
neînsemnate ale bilirubinei. Incidenţa infecţiilor în
cursul terapiei cu BG-12 şi placebo este similară
(1).
Având la bază aceste rezultate promiţătoare, în
2007 a fost iniţiat un program de lungă durată cu
BG-12 în Europa şi America de Nord, la pacienţi
cu RRMS. Cele 2 studii, DEFINE (Determination
of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in
Relapsing-Remitting MS) şi CONFIRM
(Comparator and an Oral Fumarate in Relapsing-
Remitting MS) sunt programate pe doi ani,
multicentrice, dublu-orb, placebo-controlate, pe un
larg evantai de doze. Studiul CONFIRM cuprinde
un grup de pacienţi trataţi cu glatiramer acetat
pentru comparaţie.(1)

Concluzii
Esterii acidului fumaric au efecte antiinflamatoare
mediate prin reducerea activităţii celulelor
imunocompetente Th1. In vitro şi pe modele
experimentale de encefalită autoimună, fumaraţii
reduc eliberarrea de citokine proinflamatorii,
limitează infiltrarea ţesutului nervos cu limfocite,
macrofage/microglii, inhibă demielinizarea şi
distrucţia axonală. Fumaraţii au activitate
antioxidativă şi detoxifiantă. Experimental,
BIBLIOGRAFIE
Lee DH, Linker RA, Gold R. Spotlight on fumarates. Int MS J.
2008; 15: 12-18.
2. Linker RA, Lee DH, Stangel M, Gold R. Fumarates for the
treatment of multiple sclerosis: potential mechanisms of action
and clinical studies. Expert Rev Neurother. 2008; 8: 1683-1690.
3. DeAngelis T, Lublin F. Neurotherapeutics in multiple
sclerosis: novel agents and emerging treatment strategies. Mt
Sinai J Med. 2008; 75: 157-167.
4. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG),
Wiendl H, Toyka KV, Rieckmann P, Gold R, Hartung HP,
Hohlfeld R. Basic and escalating immunomodulatory
treatments in multiple sclerosis: current therapeutic
recommendations. J Neurol. 2008; 255: 1449-1463.
5. Mehta L, Schwid S, Arnold D et al. Proof of concept studies
for tissue-protective agents in multiple sclerosis. Mult Scler.
2009; 15: 542-546.
6. Burton JM, O'Connor P. Novel oral agents for multiple
sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2007; 7: 223-230.
7. Gasperini C, Cefaro LA, Borriello G, Tosto G, Prosperini L,
Pozzilli C. Emerging oral drugs for multiple sclerosis. Expert
Opin Emerg Drugs. 2008; 13: 465-477.
8. Stangel M, Moharregh-Khiabani D, Linker RA, Gold R.
Fumarat in der Behandlung der Multiplen Sklerose: Mögliche
Wirkmechanismen und Studien Nervenarzt. 2008; 79: 212-217.
derivaţii de acid fumaric ameliorează tabloul
simptomatic şi histologic în encefalomielita
autoimună la şoarece. Studii clinice de fază II au
scos în evidenţă efectele terrapeutice ale
fumaraţilor în RRMS. Actualmente sunt în curs de
desfăşurare 2 studii clinice largi pentru
confirmarea eficacităţii şi a siguranţei de utilizare a
fumaraţilor în sclerozei multiple (MS). Fumaraţii
ar putea fi asociaţi tratamentului cu medicamente
DMD în scleroza multiplă.
9. [No authors listed] BG 12: BG 00012, BG 12/Oral Fumarate,
FAG-201, second-generation fumarate derivative--
Fumapharm/Biogen Idec. Drugs R D. 2005; 6: 229-230.
10. Wakkee M, Thio HB. Drug evaluation: BG-12, an
immunomodulatory dimethylfumarate. Curr Opin Investig
Drugs. 2007; 8: 955-962.
11. Wierinckx A, Brevé J, Mercier D, Schultzberg M, Drukarch
B, Van Dam AM. Detoxication enzyme inducers modify
cytokine production in rat mixed glial cells.
J Neuroimmunol. 2005; 166: 132-143.
12. Kappos L, Gold R, Miller Dhet al. BG-12 Phase IIb Study
Investigators. Efficacy and safety of oral fumarate in patients
with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre,
randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study.
Lancet. 2008; 372(9648):1463-1472.
13. Schimrigk S, Brune N, Hellwig K et al. Oral fumaric acid
esters for the treatment of active multiple sclerosis: an openlabel,
baseline-controlled pilot study. Eur J Neurol. 2006; 13:
604-610.
14. Schilling S, Goelz S, Linker R, Luehder F, Gold R. Fumaric
acid esters are effective in chronic experimental autoimmune
encephalomyelitis and suppress macrophage infiltration. Clin
Exp Immunol. 2006; 145: 101-107.
15. Sorensen PS, Sellebjerg F. Oral fumarate for relapsingremitting
multiple sclerosis.
Lancet. 2008; 372(9648): 1447-1448.
67

68
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT ORAL
LA PACIENTII DIN AMBULATOR
V. Dumitrascu 1 , Daniela Grecu 2 , Matusz Anca Alexandra 3 , Daliborca Vlad 4
Rezumat. Intervalul terapeutic optim pentru
tratamentul anticoagulant a fost revizuit ultima oara de
catre Committee on Antithrombotic Therapy of the
American College of Chest Physicians si de catre
National Heart, Lung and Blood Institute, in anul 1998.
Conform acestor recomandari, pentru majoritatea
indicatiilor terapiei anticoagulante INR trebuie sa se
situeze intre 2.0 si 3.0. In unele situatii, asa cum este
cazul protezelor valvulare mecanice, INR trebuie sa se
incadreze intre 2,5 si 3,5. In consecinta, indiferent de
afectiunea pentru care se aplica terapia anticoagulanta
Introducere
Terapia anticoagulanta orala este monitorizata cu
ajutorul timpului de protrombina (PT) dar mai ales
cu ajutorul INR, ce face posibila compararea
rezultatelor obtinute in diferite laboratoare.
Intervalul terapeutic optim pentru tratamentul
anticoagulant a fost revizuit ultima oara de catre
Committee on Antithrombotic Therapy of the
American College of Chest Physicians si de catre
National Heart, Lung and Blood Institute, in anul
1998. Conform recomandarilor acestuia, pentru
majoritatea indicatiilor terapiei anticoagulante
(tromboza venoasa, infarctul miocardic acut,
fibrilatia atriala, embolism pulmonar) INR trebuie
sa se situeze intre 2.0 si 3.0. In unele situatii, asa
cum este cazul protezelor valvulare mecanice, INR
trebuie sa se incadreze intre 2,5 si 3,5. In
consecinta, indiferent de afectiunea pentru care se
aplica terapia anticoagulanta orala, INR trebuie sa
fie cuprins intre 2.0 si 3.5.
Scopul studiului nostru este evaluarea tratamentul
cu anticoagulante orale la pacientii ambulatori, pe
baza determinarii INR si sa compararea valorilor
obtinute cu intervalul optim recomandat.
Material si metoda
orala, INR trebuie sa fie cuprins intre 2.0 si 3.5. In
cadrul studiul efectuat, am urmarit sa evaluam
tratamentul cu anticoagulante orale la pacientii
ambulatori, pe baza determinarii INR si sa comparam
valori obtinute cu intervalul optim recomandat. Din cei
303 pacienti evaluati, 47, 6% prezinta valori ale INR
cuprinse intre 2.0 si 3.5, 30,7% au valori cuprinse intre
1,7 si 2.0, 12,8% au INR sub 1,7 iar 8,9% au INR peste
3,5. In concluzie, prin terapia anticoagulanta orala
aplicata pacientilor ambulatori se respecta intervalul
terapeutic optim recomandat.
A fost monitorizat un numar de 303 pacienti cu
tratament anticoagulant, ce s-au prezentat in
ambulator pentru determinarea INR, intr-o
perioada de doua luni. Pacientii au fost apoi
impratiti in patru grupe, in functie de valoarea
INR, dupa cum urmeaza:
• grupa 1: INR sub 1,7
• grupa 2: INR intre 1,7 – 2
• grupa 3: INR intre 2 si 3,5
• grupa4: INR peste 3,5
Apoi s-a calculat media valorilor INR pentru
fiecare grupa de valori, cat si distributia
procentuala a pacientilor in fiecare grupa.
Rezultate
Distributia pacientilor pe grupele de valori
(numeric si procentual) in functie de valoarea INR
este prezentata in figura nr. 1 si figura nr. 2.
Din cei 303 pacienti evaluati, 144 prezinta valori
ale INR cuprinse intre 2.0 si 3.5, 93 au valori
cuprinse intre 1,7 si 2.0, 39 au INR sub 1,7 iar 27
au INR peste 3,5.
Referitor la distributia procentuala, in studiul
nostru 47, 6% dintre pacienti prezinta valori ale
1 UMF”Victor Babes” Timisoara, Catedra de Farmacologie, 2 UMF”Victor Babes” Timisoara, Catedra de Biochimie
3 Cabinet medicina de familie “Dr. Anca Alexandra Matusz”, 4 Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Timisoara, medic
rezident

INR cuprinse intre 2.0 si 3.5, 30,7% au valori
cuprinse intre 1,7 si 2.0, 12,8% au INR sub 1,7 iar
8,9% au INR peste 3,5.
Media valorilor INR pentru fiecare grupa a fost
urmatoarea:
• grupa 1 – 1,3
• grupa 2 – 1,9
• grupa 3 – 2,6
• grupa 4 – 6,6
Discutii si concluzii
Numar pacientilor ce necesita terapie
anticoagulanta orala cronica a crescut simtitor in
ultima perioada. Necesitatea monitorizarii acestei
terapii se impune din doua motive: pe de o parte
pentru verificarea eficacitatii tratamentului iar pe
de alta parte pentru a surprinde aparitia
complicatiilor, in special a riscului de aparitie a
hemoragiilor. In momentul de fata determinarea
INR reprezinta metoda standard pentru
monitorizarea terapiei anticoagulante. INR (ratia
internationala normalizata) se calculeaza folosind
formula:
INR = (PT pacient/PT mediu normal)ISI
In momentul de fata, cei mai multi producatori de
reactivi pentru determinarea PT si INR furnizeaza
tromboplastina cu ISI (index international
standardizat) cat mai apropiat de valoarea 1.0.
Pentru cea mai mare parte a indicatiilor terapeutice
este suficient un tratament anticoagulant moderat,
cu valori ale INR cuprinse intre 2,0 si 3,5.
Mentinerea INR in intervalul terapeutic depinde de
o serie de factori, asa cum sunt factorii fiziologici,
farmacologici, factori gastrointestinali sau aderenta
pacientului la terapie.
In studiul efectuat, am observat ca cea mai mare
parte a pacientilor (aproape 50%) prezinta valori
ale INR in intervalul terapeutic iar un procent
semnificativ (aproximativ 31%) au o medie a
valorilor INR foarte apropiata de limita inferioara
(2.0).
Se poate concluziona faptul ca o terapie bine
condusa si supravegheata, aplicata unui pacient
ordonat si compliant pe indicatiile terapeutice fac
ca atingerea si mentinerea intervalului optim sa nu
fie dificil de obtinut.
69

BIBLIOGRAFIE
1. J.A. Ginsberg, M. A. Crowther, R. H. White, T. L. Ortel
Anticoagulation Therapy ASH Education Book January 1, 2001
2001:339-357
2. A. I. Schafer, M. N. Levine, B. A. Konkle, C. Kearon
Thrombotic Disorders: Diagnosis and TreatmentASH
Education Book January 1, 2003 2003:520-539
70
3. M. O'Donnell, J. Hirsh Establishing an Optimal
Therapeutic Range for Coumarins: Filling in the GapsArch
Intern Med March 22, 2004 164:588-590
4. Fihn, SD, McDonell, M, Martin, D, et al Risk factors for
complications of chronic anticoagulation: a multicenter study.
Ann Intern Med 1993;118,511-520
5. Dalen, JE, Hirsh, J Fifth ACCP Consensus Conference on
Antithrombotic Therapy. Chest 1998;114(suppl),439S-769S

NEFROTOXICITATEA COLISTINEI: MULT ZGOMOT PENTRU
NIMIC?
Mihaela Moşneguţu 1 , Georgiana Marian 1 , O. C. Mungiu 2
Polimixinele au fost descoperite in 1947 din
diferite specii de Bacillus polymyxa. Indicaţia
principală a polimixinelor au fost infecţiile cu
germeni Gram negativ şi eficacitatea acestora a
fost pe deplin dovedită, în infecţii cu diverse
localizări . Totuşi, administrarea polimixinelor în
anii 60 a fost asociată în diverse studii cu reacţii
adverse toxice la nivel renal pentru procente mari
ale pacienţilor incluşi, determinând diminuarea
treptată a utilizării acestei clase de medicamente în
practica clinică, pe măsură ce antibiotice noi, cu
spectru similar şi toxicitate incomparabil mai mică
au fost descoperite.1
Deoarece administrarea intravenoasă a colistinei a
fost asociată cu reacţii adverse de tip
nefrotoxicitate si neurotoxicitate severe, chiar
fatale, s-a creat impresia că este un medicament
foarte toxic ceea ce a determinat abandonarea
acestui medicament timp de aproape trei decenii.2
Polimixinele constau în cinci componente chimic
diferite (polimixina A, B, C, D şi E – colistina)
dintre care doar polimixina B şi E au utilizare
clinică. Industria farmaceutică comercializează
colistina sulfat, utilizată oral şi topic şi
colistimetatul sodic, utilizat parenteral, acesta din
urmă fiind disponibil condiţionat în unităţi
internaţionale pe gram sau în miligrame pe gram.
Colistina a fost comercializată pentru prima dată în
1959 ca primul antibiotic cu acţiune remarcabilă in
vitro faţă de Pseudomonas aeruginosa. In anii 70,
aminoglicozidele, considerate a fi mult mai puţin
toxice au înlocuit treptat colistina, deşi este
probabil ca nefro- şi neuro-toxicitatea constatate în
primele studii clinice cu “colistin” să se datoreze
unei confuzii de terminologie şi unei lipse de
corelare a datelor in vitro cu caracteristicile sale
farmacocinetice/farmacodinamice. Acest fapt este
susţinut şi de studii recente care demonstrează că
nefrotoxicitatea colistinei este mai mică decât a
tobramicinei, aminoglicozid frecvent utilizat în
infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa şi alţi
germeni Gram-negativ.3
Interesul crescut pentru colistină a reapărut la
mijlocul anilor 90, când emergenţa germenilor
Gram-negativ multi-drog rezistenţi a devenit o
problemă majoră în secţiile de terapie intensivă. La
începutul anilor 2000, studiile clinice care evaluau
eficacitatea şi siguranţa colistinei au crescut
exponenţial şi datorită datelor in vitro care sugerau
eficacitatea acestui asupra Acinetobacter baumanii,
unul din germenii asociaţi frecvent asitenţei
medicale care contribuie la rata crescută a
deceselor la pacienţii în stare critică, datorită
multiplelor rezistenţe la diverse clase de
antibiotice, inclusive carbapeneme.
Astfel, efectul bactericid rapid, spectrul relative
ţintit, indicaţia în infecţii severe, ameninţătoare de
viaţă şi rezistenţa foarte scăzută au readus colistina
în prim-planul arsenalului therapeutic.
O evaluare sistematică a literaturii, publicată în
2006 de Falagas şi Kasiakou, compară datele vechi
şi recente privind toxicitatea renală a colistinei,
prin căutare în baza de date Pubmed, în perioada
1950-mai 2005.4
Au fost diferenţiate două perioade, 1962-1977,
respectiv 1995-2005. În prima perioadă, deşi nu
sunt furnizate detalii privind definirea
nefrotoxicităţii, se remarcă incidenţe crescute ale
acestei reacţii adverse, care ajung până la 36% la
pacienţi cu afectare anterioară renală (boală renală
acută sau cronică preexistentă) şi 20,2 % la restul
pacienţilor.4 Un alt element interesant referitor la
studiile din această etapă timpurie se referă la
numărul relativ mare de pacienţi care au dezvoltat
1 Antibiotice, Iaşi, 2 Disciplina de Farmacologie şi Algeziologie, UMF “Gr. T. Popa” Iaşi, Universitatea de Medicină şi
Farmacie “Gr.T. Popa” Iaşi,
71

insuficienţă renală acută după utilizarea
colistimetatului sodic, în general intramuscular.
Relevant pentru aceste observaţii ni se pare un
studiu din 1970, în care pacienţi cu infecţii urinare
şi pulmonare cu Klebsiella refractara la alte
tratamente au fost trataţi cu 26 MUI (faţă de doza
standard de 4 UI) administrate alternative
intramuscular, intravenous şi inhalator, pe o durata
medie de 9,7 zile.5 Toţi pacienţii au suferit
insuficienţă renală acută, unii cu necroză tubulară,
care a determinat în unele cazuri decesul.
In a doua perioadă investigată de studiul lui
Falagas şi Kasiakou, colistina a fost utilizată
predominant pentru infecţii cu germeni gramnegativ
multidrig rezistenţi, în sectiile de terapie
intensivă, iar incidenţa nefrotoxicităţii a fost
similară pentru colistina şi carbapeneme
(aproximativ 14%).
Un studiu relevant pentru această perioadă recentă
este Ventilator-associated pneumonia due to
colistin susceptible-only microorganisms, publicat
în 2007, în care 61 de pacienţi cu pneumonie
asociată ventilaţiei determinată de Pseudomonas
aeruginosa sau Acinetobacter sensibile doar la
carbapeneme (30) şi colistina (31) au fost
investigaţi din punct de vedere al toxicităţii renale
a antibioticelor utilizate, urmărind creatininemia.
Datele demografice, afectarea funcţiei renale şi
mortalitatea au fost similare în cele două grupuri.
In ceea ce priveşte pacienţii cu funcţie renală
normală la începutul antibioticoterapiei o parte
dintre aceştia a suferit creşteri uşoare şi moderate
ale creatininei serice, dar aproximativ jumătate din
pacienţii cu niveluri iniţiale crescute ale creatininei
au demonstrat scăderea nivelurilor serice în cursul
tratmentului cu colistină.6
Cauza discrepanţelor între datele vechi şi cele
recente publicate de Falagas poate fi:
evitarea administrării concomitente de
medicamente nefro-sau neuro-toxice
BIBLIOGRAFIE
1. Jian Li - Colistin-associated renal failure: revisited, Southern
Medical Journal, dec 2005
2. D. J. E. Price and D. I. Graham - Effects of Large Doses of
Colistin Sulphomethate Sodium on Renal Function, Br Med J
1970;4;525-527
3. Jian Li and Roger L. - Three ‘Cs’ of Colistin, Nation 2
Newsletter No. 25 June 2006
4. Falagas, Kasiakou - Toxicity of polymyxins: a systematic
review of the evidence from old and recent studies, Crit Care.
2006; 10(1)
72
dozajul atent (un fapt remarcat în studiile
din prima perioadă fiind utilizarea aproape
constantă a unor doze superioare celor standard)
urmărire mai atentă şi o corectare precoce a
tulburarilor hidro-electrolitice asociate afecţiunilor
pentru care s-a utilizat colistina
utilizarea colistimetatului sodic, considerat
mai puţin toxic decât plomixina B
Mecanismul prin care colistina acţionează
nefrotoxic pare a se datora parţial componentei Damino
acid şi constă în creşterea permeabilităţii
membranare, cu influx crescut de cationi, anioni si
apă, determinând în final liza celulară.
In concluzie, polimixinele sunt antibiotice
valoroase în tratamentul infecţiilor din terapie
intensiva, recent reintroduse în tratamentul
pacienţilor cu tulpini multidrog rezistente ale
germenilor Gram-negativi. Deşi nefrotoxicitatea şi
neurotoxicitatea reprezintă reacţiile adverse cele
mai importante ale colistinei , datele colectate din
literatura recentă sugerează că utilizarea colistinei
este asociată cu reacţii adverse renale mai puţine şi
mai puţin severe decât se ştia la începutul anilor
60. Sunt, totuşi, necesare precauţii când colistina
este administrată la pacienţi cu disfuncţie renală,
precum şi clarificarea inadvertenţelor privind
terminologia (colistina vs colistimetat sodic) şi
dozajul optim ale acestui antibiotic (6 milioane UI
pe zi în trei doze echivalent cu 240 480 mg pe zi în
trei doze) în deplină concordanţă cu caracteristicile
farmacologice ale colistimetatului sodic, derivate
din profilul farmacocinetic/farmacodinamic.
In aceste condiţii, temerile exagerate ale anilor 70,
privind toxicitatea severă a colistinei, par
supradimensionate, acesta rămânând un antibiotic
de primă intenţie şi o soluţie de salvare în infecţiile
cu germeni gram-negativ multidrog rezistenţi, cu
toxicitate renală similară altor clase de
medicamente indicate de elecţie în astfel de infecţii
severe (cum sunt carbapenemele).
5. D. J. E. Price, D. I. Graham - Effects of large doses of
Colistin Sulphomethate sodium on renal function., B.CH.
British Medical Journal, 1970, 4, 525-527
6. F.G. Rios, C.M. Luna, B. Maskin, A. Saenz Valiente, M.
Lloria, S. Gando, C. Sosa, S. Baquero, C. Llerena, C. Petrati
and C. Apezteguia - Ventilator-associated pneumonia due to
colistin susceptible-only microorganisms, Eur Resp J 2007, 30,
307-313
7. David Landman, Claudiu Georgescu, Don Antonio Martin,
and John Quale – Polymyxins revisited, Clinical Microbiology
Reviews, July 2008, Vol. 21, No. 3, 449-465

ASOCIEREA DE GINKGO-BILOBA: O STRATEGIE TERAPEUTICĂ
ÎN SCOPUL DIMINUĂRII RISCULUI DE SINDROM SEROTONINIC
LA SERTRALINĂ
Victor Cojocaru*♣, Luiza Elena Cojocaru♠, Bogdan Ionel Tamba*, Ostin C.
Mungiu*
Abstract.
GINKGO-BILOBA: A THERAPEUTIC
STRATEGY TO DECREASE THE SEROTONIN
SYNDROME INDUCED BY SERTRALINE
In the Psychiatry Cabinet of the „Sf Spiridon” Hospital
Ambulatory, between the 1st of January and the 31st of
December 2007 there have been prescribed 721 new
Sertraline treatments either as mono-, or politherapy.
388 of them received supplementary treatment with
Introducere
În Cabinetul de Psihiatrie al Ambulatorului
Spitalului „Sf. Spiridon” Iaşi, depresia (şi
componentele depresive ale tulburărilor obsesivcompulsive,
tulburărilor de anxietate, tulburărilor
de conduită alimentară, tulburărilor bipolare, etc.)
şi durerea constituie marea majoritate a motivelor
consultaţiilor. Dat fiind caracterul de „psihiatrie de
legătură” al cabinetului şi, în consecinţă,
importanta încărcătură patologică a pacienturii,
evitarea interacţiunilor medicamentoase şi a
efectelor secundare la medicaţia prescrisă
constituie unul din obiectivele urmărite în mod
constant. Aceste caracteristici au determinat faptul
ca Sertralina să fie unul din medicamentele cele
mai des prescrise, atât ca antidepresiv, cât şi în
calitate de co-analgezic, datorită complianţei sale
cardiace şi vasculare, a bunelor rezultate
terapeutice, dar şi a relativei sale tolerabilităţi.
În aceste condiţii, singurul efect advers a
cărui apariţie rară am considerat-o a fi deranjantă,
este sindromul serotoninic. În literatură, el are o
frecvenţă necunoscută şi disputată. Din datele
cabinetului nostru pe ultimii 4 ani, ea variază anual
între 0,2 % şi 6 %, pentru toate antidepresivele
folosite, luând în calcul toate formele de intensitate
raportate, atât în cursul monoterapiilor , cât şi, mai
Ginkgo Biloba. There have been registered 42 cases
with Serotonin Syndrome, from which only 7 where
belonging to the Ginko Biloba group. These data are
discussed according to the literature information and
suggestions provided by GeneMedRx software.
Keywords: SEROTONINE SYNDROM,
SERTRALINE, GINKGO BILOBA, CYP2A19,
CYP3A4.
ales, în caz de politerapie. Desigur, apariţia acestui
sindrom ţine şi de instrucţia medicilor care
prescriu, de experienţa acestora, iar raportările,
mai ales în cazul depresiilor, sunt influenţate
profund de starea pacientului.
Ca atare, printre alte strategii menite a
minimaliza riscul de apariţie a sindromului
menţionat, am urmărit co-adminstrarea unui
produs medicamentos menit a diminua cantitatea
de 5HT care stimulează receptorii 5HT2A mai ales
la începutul tratamentului şi am ales extractul de
Ginkgo Biloba.
Metodă şi rezultate
Prezentul studiu se înscrie pe linia
cercetărilor noastre anterioare referitoare la
farmacologia substanţelor psihotrope şi a
conalgezicelor . Ea este parte a platformei de
cercetări a Centrului de Excelenţă pentru Studiul şi
Terapia Durerii Iaşi.
Metodologia de desfăşurare a prezentului
studiu a fost extrem de simplă. Pe durata anului
calendaristic 2007, din consultaţiile cabinetului
care au primit tratament cu Sertraline ca
monoterapie sau ca parte a unui tratament
complex, în mod aleator, jumătate au primit în
mod suplimentar un preparat de Ginkgo Biloba.
* Centrul de Excelenţă pentru Studiul şi Terapia Durerii Iaşi, ♠ Spitalul de Urgenţe Pentru Copii „Sf Maria” Iaşi, ♣
Spitalul de Ungenţe „Sf. Spiridon” Iaşi
73

Administrarea de Ginkgo Biloba a precedat
întotdeauna cu 24 de ore pe cea de Sertralină.
Dozele recomandate au fost de 50 mg pentru
Sertralină în priză unică, administrată dimineaţa
(diferit faţă de indicaţiile producătorilor) şi de 40
mg în două prize, dimineaţa şi la prânz pentru
Ginkgo Biloba. Produsele comerciale administrate
au fost Serlift (Terapia Ranbaxy), Stimuloton
(Egis) şi Asentra (Krka) pentru Sertralină. Singurul
produs folosit pentru Gingko a fost Bilobil (Krka).
La stabilirea preparatelor utilizate au fost luate în
calcul strict criteriiile farmacoeconomice şi de
adresabilitate.
Între 1 ianuarie şi 31 decembrie 2007 s-au
eliberat un număr de 721 de prescripţii de
Sertralină reprezentând tratamente de novo. Dintre
acestea 704 au furnizat raportări după prima lună
de tratament, în 42 de cazuri înregistrându-se
fenomene de tipul sindromului serotoninergic.
Numai 15 dintre acestea au fost atât de puternice
încât să determine pacientul să întrerupă
tratamentul. În aceste cazuri, cauza determinantă a
fost akatisia şi simptomele vegetative care au
încetat spontan la oprirea terapiei. Nu au fost
necesare spitalizări, intervenţiile necesare fiind
furnizate prin consultaţie telefonică. Un singur caz,
neinclus printre cele menţionate a fost însoţit de
hipotensiune ortostatică şi a apărut la o pacientă
sub tratament cronic cu 100 mg/zi de Sertralină
care a urmat un tratament suplimentar cu
Tramadol, fără a-şi informa medicul curant despre
terapia psihiatrică. Nici în acest caz nu a fost
necesară spitalizarea. De remarcat că din totalul de
704 de tratamente urmărite, 388, adică mai bine de
jumătate au beneficiat de aport de Ginkgo Biloba.
De remarcat că din cele 316 fără „protecţie” s-a
înregistrat majoritatea cazurilor de sindrom
serotoninergic (35 de cazuri din 42) în schimb,
toate cele 7 cazuri (din 42) înregistrate sub terapie
mixtă au fost destul de severe pentru a necesita
întreruperea administrării de Sertralină.
Desigur, nu s-a efectuat un calcul statistic
pentru că studiul a fost o observaţie clinică şi nu o
investigaţie, caz în care criteriile de selecţie şi
desfăşurare ar fi fost altele. Totuşi, raportul
covârşitor în favoarea „protecţiei” cu Ginkgo
Biloba (35:7) sugerează că această acţiune ar putea
avea substrat real. Aspectele înregistrate au fost
discutate comparativ cu datele din literatură şi
recomandările programului GeneMedRx.
Discuţii
Sindromul serotoninergic (sau furtuna
serotoninergică, cum i se mai spune) este cel mai
important efect advers al psihofarmacologiei
antidepresivelor de nouă generaţie, cu precădere
întâlnit în cazul inhibitorilor selectivi de recaptare
a serotoninei (ISRS). El este facilitat, cel mai
adesea, de coadministrarea unor alte medicaţii, dar
poate fi întâlnit şi în cazul monoterapiei .
Manifestările clinice sunt încadrate în triada
74
diagnostică delirium, rigiditate neuromusculară
rigiditate (rigor mortis-like, ce poate duce la
lactacidoză, convulsii) şi hipertermie. În practică,
arareori ajung să atingă asemenea intensităţi. Se
înregistrează însă forme uşoare în care primează
akatisia (neliniştea psihomotorie), anxietatea,
tulburările digestive de la amplificarea zgomotelor
intestinale şi până la diaree, sialoree, diaforeză,
precum şi forme uşoare de clonus spontan, sau
inductibil . Cel mai adesea, sindromul se rezumă
însă doar la o perioadă scurtă de akatisie care
dispare de la sine şi care nu determină pacientul să
întrerupă administrarea tratamentului, atitudine
riscantă din moment ce manifestarea are potenţial
letal.
Fenomenele fiziopatologice incriminate în
producerea sindromului sugerează implicarea
receptorilor 5TH2A, în special a acelora din
nucleii rafeului cu situare Mezencefalică şi
responsabili de reglarea temperaturii. Aceştia, upregularizaţi
prin deficitul serotoninergic
preexistent (vezi ipoteza monoaminergică a
depresiei), reacţionează violent la excesul brusc de
neuromediator de care se pomenesc înconjuraţi.
Sertralina ((1S,4S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-
N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine)
este un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei
cu o potenţă antidepresivă comparabilă cu a
triciclicelor, dar cu efecte secundare mult
diminuate. Circulă legată 98,5% de proteine,
concentraţia plasmatică este atinsă în 4-6 ore iar
T1/2=13-45 ore, cu mult mai mare la femei (32
ore) decât la bărbaţi (22 ore). Metabolizarea sa se
face prin dez-metil, prin forma dezaminată, sau
printr-un metabolit N-carbamoxyl-glicuronidat. Ea
se petrece (conform unui studiu Pfizer ) în mare
parte în microzomii hepatici sub influenţa
enzimelor citocromului P 450. Cea mai importantă
cale, cea dez-metilată evidenţiază clearance-uri de
20 de ori mai mari decât cea dezaminată şi se
realizează în principal prin intervenţia sistemului
CYP2B6. Mult mai puţin implicate sunt căile
CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 şi CYP2D6. MAO-
B şi, într-o mai mică măsură, MAO-A catalizează
şi ele dezaminarea. N-carbamoxyl-glicuronidarea
s-a dovedit a fi catalizată de UGT1A1. Teoretic,
implicarea atâtor de multe sisteme enzimatice
sugerează că nu ar trebui să existe un agent
farmacologic, sau un anume polimorfism genetic
care să poată influenţa determinant farmacologia
sertralinei.
Ginkgo Biloba, un extract natural care
poartă o tradiţie medicală populară milenară,
conţine, în mod obişnuit, două tipuri de compuşi:
ginkgolide şi flavonide. Ginkgolidele sunt compuşi
diterpenici piro-nonanici (dipertene poliactonice),
polihidroxilaţi care au în componenţă un radical de
tip terţ-butil. În extracte au fost identificate patru
asemeneaa ginkogide: A, B, C, J şi M. Flavonele
sunt de tipul esterilor 3-glucozid, 3 rhamnozid, 3
rutozid quercetol-ului, kämpferol-ului, luteol-ului.

Se mai întâlnesc, de asemenea, şi alte substanţe:
Bilobetol, Ginkgetol, Proantociani. După Rxlist ,
substanţele extractului sunt: Acacetin,
acenapthene, acetic-acid, afzelin, alanine,
amentoflavone, g-aminobutyric-acid, anacardicacid,
apigenin, arabinose, arginine, ascorbic-acid,
ash, asparagine, aspartic-acid, betulaprenols,
bilobalide, bilobanone, bilobetin, bilobol, butyricacid,
calcium, calcium-oxalate, caproic-acid,
caprylic-acid, carbohydrates, cardanol, cardol,
beta-carotene, d-catechin, ceryl-alcohol tw, citricacid,
copper, p-coumaric-acid, p-cymene, cysteine,
cystine, -(e)-dihydroatlantone jsg, -(z)dihydroatlantone
jsg, -dimethyl--diisopropylbenzene,
dna - fl(male), docosanol, elemol,
l-epicatechin, l-epigallocatechin, alphaethyllathosterol,
beta-eudesmol, gamma-eudesmol,
fat, fiber, formic-acid, fructose, gadoleic-acid,
galactose, d-gallocatechin, ginkgetin, ginkgol,
ginkgolic-acid, ginkgolide-a, ginkgolide-acid,
ginkgolide-b, ginkgolide-c, ginkgolide-m, ginnol,
ginnon, d-glucaric-acid, glucomannan, glucose,
glutamic-acid, glycine, -heptacosanol,
hexacosanol, alpha-hexenal, histidine, homoserine,
hydroginkgolic-acid, -hydroxyanacardic-acid, -
hydroxyginkgolic-acid, -hydroxykynurenic-acid,
alpha-ionone, beta-ionone, ipuranol, iron,
isoginkgetin, isoleucine, -isopropylphenol,
isorhamnetin, kaempferol, kaempferol--o-alpha('p-coumaroyl-glucosyl-beta--rhamnoside),
kaempferol--rhamno-glucoside, kaempferolrutinoside,
leucine, trans-linalool-oxide, linoleicacid,
alpha-linolenic-acid, luteolin, lysine,
magnesium, manganese, mannan, mannose,
methionine, ''-methoxybilobetin ''methoxypyridoxine,''-o-methylmyricetinrutinoside,
myristic-acid, niacin, nonacosane, -
nonacosanol, nonacosanol, octacosanol, oleic-acid,
-(e)--oxo-dihydroatlantone, palmitic-acid,
palmitoleic-acid, pantothenic-acid -(pentadec-enyl)--di-hydroxybenzoic-acid,zz''-(-pentadien-diyl)diphenol,
pentosans, pentosans,
phenylalanine, phosphorus, pinitol, pulnin,
tassium, procyanidin, prodelphinidin, proline,
propionic-acid, protein, quercetin, quercetin--oalpha('-p-coumaroyl-glucosyl-beta--rhamnoside),
quercetin-rhamnoglucoside, quercetin--rutinoside
quinic-acid, raffinose, riboflavin, sciadopitysin,
sequoyitol, serine, alpha-sesamin, shikimic-acid,
sitosterol, sodium, spinasterol, starch, stearic-acid,
stigmasterol, succinic-acid, sucrose, tannin,
thiamin, threonine, thymol, p-tolyl-propylene,
tricetin, -trimethyl-dihydronaphthalene,
tryptophan, tyrosine, uroshiols valerianic-acid,
valine, wax, xylose, zinc.
Ca o consecinţă a acestui polimorfism,
farmacologia extractelor este vagă şi controversată.
Contraindicaţiile derivate din interacţiuni fac
referire la asocierea cu acidul acetilsalicilic, cu
inhibitoarele de coagulare sau cu antidiabeticele
orale . NEMJ descrie un caz de hemoragie oculară
spontană în urma administrării de Ginkgo Biloba.
Mai mult, datele de literatură acreditează extractele
ca având proprietăţi inhibitoare enzimatice pe
CYP2C9, şi CYP2E1 pentru extractul total, numai
pe CYP2C9 pentru fracţiunile terpenoidice şi pe
CYP2C9, CYP1A2, CYP2E9, şi CYP3A4 pentru
cele flavonoidice . Aceste studii sunt susţinute de
raportările referitoare la precipitarea crizelor de
epilepsie la pacienţii care au ingerat Ginkgo
Biloba, dacă acceptăm efectul anticonvulsivantelor
a scăzut prin interacţiunea pe CYP2C19.
O monografie despre Ginkgo Biloba infirmă
această părere, considerând că efectul produsului
asupra CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 şi CYP2D6
este minim. Totuşi, autorul dă gir studiilor care
demonstrează diminuarea ASC a Omeprazolului
prin co-administrarea de extract .
Iarăşi, părerile despre acţiunea asupra MAO sunt
împărţite. Unii au găsit dovezi ale inhibiţei
acestora, alţii neagă aceste descoperiri. Alţi autori
acreditează extractul ca inductor enzimatic pentru
CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1, MDR1 şi MRP2 .
Programul GeneMedRx sugerează că
Ginkgo Biloba are potenţa de a diminua efectul
Sertralinei prin inducţia pe CYP2A19 şi CYP3A4
(fig 1.)
În fine, reversarea prin Flumazenil a unei
come provocate de extract la o femeie cu
Alzheimer care se afla sub tratament cu Trazodonă
pare să constituie argumentul pentru efectele
agoniste GABA prin acţiune directă pe receptorul
benzodiazepinic6 şi posibilă inducţie pe CYP3A4.
Concluzii
În ciuda efectelor „protective” furnizate de Ginkgo
Biloba, nu am înregistrat diminuări observabile
clinic ale eficacităţii antidepresive sau
coanalgezice a antidepresivului care să justifice
ipoteza unei inducţii enzimatice substanţiale.
Nu am sesizat niciun fel de alte manifestări
GABA-like induse de extract care să justifice
efectul de aparentă protecţie împotriva sindromului
serotoninergic.
Ca atare concluzionăm că asocierea
Sertralinei cu Ginkgo Biloba este utilă în terapiile
durerii şi în cele de natură psihiatrică, iar eforturile
trebuie continuate în această direcţie.
Profilul genetic al pacientului nu reprezintă un
deziderat absurd pentru mileniul al treilea şi ar fi
deosebit de util de cunoscut ÎNAINTE de
începerea unui tratament cu antidepresiv.
Folosirea programelor de interacţiuni
medicamentoase, mai ales în cazul politerapiilor
trebuie să devină o uzanţă pentru clinicieni.
În fine, contribuţia „protectivă” a extractului
trebuie, totuşi, stabilită, atât prin studii de
farmacogenomică, cât şi prin investigaţii clinice
efectuate în regim dublu orb..
75

BIBLIOGRAFIE
1. Sternbach H, The Serotonine Syndrome, Am J Psychiatry,
1991, 148(6): 705-713.
2. Ozdemir S, Yalung I, Aker AT, Serotonin Syndrome
Associated With Sertraline Monotherapy
3. at Therapeutic Doses, Progress in Neuro-
Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2008, 32: 897–
898.
4. Cojocaru V, Cojocaru LE, Mungiu OC, Analiza efectelor
adverse şi interacţiunilor trazodonei prescrise la Cabinetul de
Psihiatrie al Ambulatorului „Sf Spiridon” Iaşi în perioada 31
ianuarie 2006-31 ianuarie 2007, Sibiul Medical, 2008, 2, Vol
19: 158-162.
5. Mills KC, Serotonin Syndrome: A Clinical Update, 1997,
Critical Care Clinics, !3(4): 763-783.
6. Jackson N, Doherty J, Coulter S, Neuropsychiatric
Complications of Commonly Used Palliative Care Drugs,
Postgrad Med J, 2008; 84: 121-126.
7. Prator BC, Serotonin Syndrome, J Neurosci Nurs, 2006;
38(2): 102-105.
8. Stahl MS, Stahl`s Essential Pharmacology. Neuroscientific
Basis and Practical Applications, Third Edition, Cambridge
University Press, New York, 2008, 595-597.
9. Katzung GB, Basic and Clinical Pharmacology, 10th
Edition, Lange Medical Books, McGraw-Hill Companies Inc.,
New York, 2007.
10. Scott Obach R, Cox L, Tremaine LM, Sertraline is
Metabolized by Multiple Cytochrome P 450 Enzymes,
Monoamine Oxydazes, and Glucuronyl Transferazes in Human:
An In Vitro Study, Drug Metabolism and Disposition, 2005;
33: 262-270.
11. http://www.rxlist.com/ginkgo-biloba-drug.htm la 2 mai
2009.
76
12. Sadler C, Charrois TL, Vohra S, Ginkgo Biloba: Practical
Management of Adverse Effects and Drug Interactions,
CPJ/RPC, 5, 139: 32-35.
13. Uchida S, Yamada H, Maruyama S, Ohmory Y, Watanabe
H, et al, Effects of Gikgo Biloba Extract on Pharmacokynetics
and Pharmacodynamics of Tolbutamide and Midazolam in
Healthy Volunteers, J Clin Pharmacol, 2006, 46(11): 1290-
1298.
14. Rosenblatt M, Spontaneous Hyphema Associated with
Ingestion of Ginkgo biloba Extract, NEMJ, 1997, 15, 336:
1108.
15. Gaudineau C, Beckerman R, Welbourn S, Auclair K,
Inhibition of Human P 450 Enzymes by Multiple Constituents
of the Ginkgo Biloba Extract, Biochemical and Biophysical
Research Communications, 318, 4: 1072-1078.
16. Granger AS, Ginkgo Biloba is Precipitating Epileptic
Seizures, Age Ageing, 2001, 30(6):523-5.
17. Tracy ST, Kingston RL, Herbal Products: Toxicology and
Clinical Pharmacology 2nd Edition, Springer-Verlag New
York: LLC; 2006.
18. Yin OQ, Tomlinson B, Waye MM, Chow AH, Chow MS,
Pharmacogenetics and Herb-Drug Interactions: Experience
With Ginkgo Biloba and Omeprazole, Live Sci, 2004,
14(12):841-50.
19. White H, Scates PW, Cooper BR. Extracts of Ginkgo
Biloba Leaves Inhibit Monoamine Oxidase, Life Sci,
58(16):1315-21.
20. Li L, Stanton JD, Tolson AH, Luo Y, Wang H, Bioactive
Terpenoids and Flavonoids From Ginkgo Biloba Extract Induce
the Expression of Hepatic Drug-Metabolizing Enzymes
Through Pregnane X Receptor, Constitutive Androstane
Receptor, and Aryl Hdrocarbon Rceptor-Mediated Pathways,
Pharm Res, 2009, 26(4):872-82.

STUDIU PRIVIND BIOCOMPATIBILITATEA UNUI MATERIAL
COMPOZIT DIN NANOFIBRE DE POLIURETANUREE
FUNCTIONALIZATE CU NANOPARTICULE DE ARGINT
Hagiu B.A 1 ., Tura V 1 ., Ciobanu C. 2 , Mihaila D. 3 , Fantanaru M 4 ., Mungiu O.C. 5
Abstract.
STUDY ON BIOCOMPATIBILITY OF A
COMPOSITE MATERIAL MADE OF
POLYURETHANEUREA NANOFIBERS
FUNCTIONALIZED WITH SILVER
NANOPARTICLES
Intramuscular implantation in rabbits of a
composite material made of polyurethaneurea nanofibers
Cercetările noastre anterioare privind
biocompatibilitatea poliuretanurei dopată cu
nanoparticule de argint au relevat că în urma
implantării subcutanate a acestui material reacţia
inflamatorie este redusă iar cicatrizarea plăgii
operatorii este accelerată printr-un proces de
stimulare a celulelor stem a foliculilor piloşi (3, 4,
5, 6). În această lucrare ne propunem evaluarea
biocompatibilităţii unui material compozit din
nanofibre de poliuretanuree funcţionalizate cu
nanoparticule de argint prin implantare
intramusculară la iepure.
Materiale şi metodă
Cercetările au fost efectuate pe 12 iepuri
masculi de rasă neozeelandez, în vârstă de 2 ani, la
6 efectuându-se inplante intramusculare cu
eşantioane de material alcătuit din nanofibre din
poliuretanuree iar la 6 implante intramusculare cu
eşantioane din varietatea funcţionalizată cu
nanoparticule de argint. Implantele au fost
efectuate în zona lombară, la nivelul pielosului
trunchiului (m. cutaneus trunci). Trebuie menţionat
faptul că biocompatibilitatea poliuretanureei a fost
evaluată anterior de către colectivul nostru de
cercetare prin implantare subcutanata tot la iepure
(3, 4, 5, 6), deci prezenta lucrare constituie o
continuare a acestor studii de biocompatibilitate.
Eşantioanele de membrana neţesută din nanofibre
de poliuretanuree au fost preparate prin
electrospinning, utilizand o soluţie de
1 U.A.I.C. Iasi, 2 I.C.M.P.P. Iasi, 3 Spitalul „Sf. Maria”, Iaşi , 4 U.S.A.M.V. Iasi, 5 U.M.F. Iasi
functionalized with silver nanoparticles do not cause
inflammatory reaction, tolerability being very good. The
composite material has prospects in tissue engineering
because polyurethaneurea nanofibers functionalized with
silver nanoparticles have served to support the
proliferation of fibroblaste young cells that are involved
in the process of healing.
poliuretanuree în dimetilformamidă cu o
concentraţie de 12% polimer. Nanoparticulele de
argint au fost obţinute în etapa de sinteză a
polimerului, macromoleculele acţionând ca
stabilizator dimensional. Ca urmare,
nanoparticulele de argint au rezultat cu o
distribuţie dimensională foarte bună, în intervalul
2-10 nanometri, cunoscută din literatură ca fiind
ideală pentru aplicaţiile biomedicale (1).
Nanofibrele de poliuretanuree au prezentat
diametre pe secţiune în intervalul 200 – 270
nanometri, fiind aranjate într-o structură
tridimensională cu pori de ordinul 2-4 micrometri,
cu conectivitate tridimensională perfectă pentru
susţinerea şi dezvoltarea dirijiată a celulelor.
Membranele au fost secţionate în eşantioane cu
dimensiuni de 1x1 cm2. Operaţia de implantare s-a
efectuat sub anestezie cu procaină, respectând
normele de protecţie a animalelor. După o
săptămână, tot sub anestezie, eşantioanele au fost
extrase împreună cu ţesuturile adiacente. Probele
tisulare împreună cu eşantioanele de material
compozit au fost fixate în formol neutru (15%),
apoi prelucrate prin includere în parafină. S-au
efectuat la microtom sectiuni de 4 µm care au fost
colorate prin metoda hematoxilină-eozină.
Rezultate şi discuţii
Din punct de vedere macroscopic am
constatat un proces de cicatrizare mai accelerat la
nivelul plăgilor operatorii corespunzătoare
77

implantelor cu nanofibre funcţionalizate cu
nanoparticule de argint. Analiza microscopică a
relevat o reacţie inflamatorie foarte slaba produsă
de implantele din nanofibre de poliuretanuree şi
absenţa totală a reacţiei inflamatorii la locul
implantării nanofibrelor din poliuretanuree
funcţionalizate cu argint. Acest fapt relevă o
puternică acţiune antiinflamatoare a argintului,
cunoscut fiind faptul că ţesutul muscular
reacţionează de obicei printr-o reacţie inflamatorie
intensă la prezenţa unui corp străin. Varietatea de
material functionalizata cu argint a aderat la tesutul
conjunctiv, datorita materialului colagenic sitetizat
de fibroblaste (fig. 2, 3). Un alt aspect relevat de
analiza microscopică este proliferarea
fibroblastelor printre nanofibrele de poliuretanuree
funcţionalizate cu nanoparticule de argint, celulele
având o răspândire relativ omogenă. Fenomenul a
fost constatat în zonele de contact ale materialului
cu fascia musculară. Pentru varietatea de material
alcătuită numai din nanofibre de poliuretanuree nu
a fost constatat acest fenomen. Este de remarcat şi
faptul că la limita cu ţesutul conjunctiv al fasciei
musculare au proliferat fibroblaste adulte, alungite,
în timp ce în interiorul materialului mai mult
fibroblaste tinere, rotunde (fig. 3). Conform
ipotezei formulate de Robert Becker în 1985
stimularea regenerării celulare de către argintul
ionic se face printr-un mecanism de dediferenţiere
a fibroblastelor, din celulele primitive astfel
78
formate rezultând apoi celule caracteristice
diferitor ţesuturi (2, 7). Aspectele histologice
constatate de noi pot fi un argument în sprijinul
acestei teorii şi implicit al mecanismului de
regenerare tisulara prin dediferenţiere fibroblastică
al argintului. Acest mecanism ar putea fi implicat
şi în fenomenul de stimulare a celulelor stem ale
foliculilor piloşi constatat de noi în cazul
implantelor subcutanate cu materiale
biocompatibile funcţionalizate cu nanoparticule de
argint (6) (fig. 4). Faptul că materialul compozit
din nanofibre din poliuretanuree funcţionalizate cu
argint serveşte ca matrice pentru proliferarea unor
forme tinere de fibroblaste, celule cu rol esenţial în
procesul de cicatrizare, recomandă materialul
respectiv pentru ingineria tisulară.
Concluzii
1. În situaţia implantării intramusculare a
unui material nanofibrilar din poliuretanuree
funcţionalizat cu nanoparticule de argint reacţia
inflamatorie este absentă, ceea ce denotă o
tolerabilitate excelentă a acestui material.
2. Nanofibrele din poliuretanuree
funcţionalizate cu argint au servit ca suport pentru
proliferarea unor fibroblaste tinere, celule cu rol
esenţial în cicatrizare, fapt ce indică posibilitatea
folosirii respectivului material compozit în
ingineria tisulară. lira.

BIBLIOGRAFIE
1. Elechguerra J.L., Burt J.L., Morones J.R., Camacho-
Bragado A., Gao X., Lara H.H., Yacaman M.J, 2005.
Interaction of silver nanoparticles with HIV-1, Journal of
Nanobiotechnology, 3, 6.
2. Becker R.O., Selden G., 1987. The body electric. William
Morrow & Co, Scranton, Pennsylvania, U.S.A
3. Hagiu B.A., Solcan Carmen, Floristean V., Nastasa V,
Ciobanu C., Tura V., 2007, The biocompatibility and
regenerative properties of polyurethaneurea doped with
silver nanoparticles. Lucrări ştiintifice,seria Medicina
Veterinară, Vol 50 (9), 61-64.
4. Hagiu B.A., Burtan L.C., Mihailovici M.S., Tura V.,
Ciobanu C., Ferariu D., 2006, On the biocompatibility of
poly (urethaneurea) doped with Silver nanoparticles.
Lucrări Ştiintifice, seria Medicina Veterinară, 49, 8, 97-
101.
5. Hagiu B.A., Solcan C., Ciobanu C., Ţura, V., Burghelea,
D., 2007, Efectele unui biopoliuretan dopat cu
nanoparticule de argint asupra cicatrizării şi regenerarii
tisulare. Revista Medico-Chirurgicală a societatii de
medici şi naturalişti din Iaşi, Vol. 111, Nr. 2, Supliment
Nr. 1, 123-126.
6. Hagiu B.A., Tura V. , Ciobanu C., Isac R.M., Mihailovici
M.S., Ferariu D., Ionescu C.R., 2008, The potential of
silver nanoparticles doped poly(urethaneurea) to induce
proliferation of the hair follicle cells. Drugs: use, abuse
and dependency-Zilele Medicamentului Ed. A XVII-a,
Editura Gr. T. Popa, 33-36.
7. Manderson P. Born in a follicle- a historical perspective.
Differentiation. 2004; 72: 466-473.
79

80
POLIFENOLI DIN SPECII DE ARTEMISIA
Bianca Ivănescu 1 , B. Cioroiu 2 , Andreia Corciovă 1 , A. Ionescu 1 , M. I. Lazăr 1
Rezumat.
În studiul de faţă am urmărit analiza polifenolilor
din părţile aeriene a două plante medicinale recoltate din
flora spontană a României. Prezenţa a şase acizi fenolici,
patru flavone, a acidului cinamic şi mandelic a fost
evaluată printr-o metodă HPLC/DAD la două lungimi de
undă diferite. Atât Artemisia absinthium cât şi Artemisia
vulgaris conţin acid siringic şi fisetină; cantităţi
apreciabile din aceşti compuşi au fost găsite în extractul
de Artemisia vulgaris. Deci, Artemisia vulgaris
constituie o potenţială sursă de polifenoli ce pot fi
utilizaţi ca antioxidanţi în prevenirea afecţiunilor
mediate de radicalii liberi. Cuvinte cheie: compuşi
polifenolici, HPLC/DAD, Artemisia absinthium,
Artemisia vulgaris.
INTRODUCERE
Compuşii polifenolici reprezintă grupa cea mai
mare şi mai răspândită de metaboliţi secundari în
plante. Se cunoaşte faptul că polifenolii au
numeroase efecte biologice, printre care acţiunea
antioxidantă, fiind scavengeri ai radicalilor
hidroxil şi peroxil. Conform studiilor clinice,
administrarea flavonoidelor prezintă o corelaţie
inversă cu riscul de boli cardiovasculare şi cancer.
Cunoscute încă din antichitate pentru proprietăţile
lor terapeutice şi aromatice, speciile de Artemisia
au fost supuse unor cercetări aprofundate în
ultimele decenii. Sub forma remediilor populare
aceste plante s-au folosit şi se folosesc ca tonice
amare, antihelmintice, febrifuge, analgezice,
antidiabetice, antiulceroase, antihipertensive,
antitusive, diuretice, sudorifice, antitoxice,
antialergice şi antimalarice (1-4).
Datorită numărului mic de date existente în
literatură referitoare la compuşii polifenolici din
speciile autohtone, am iniţiat acest studiu.
Principalul scop al acestei lucrări a fost stabilirea
unei metode simple şi rapide pentru identificarea şi
cuantificarea prin HPLC a compuşilor polifenolici
din specii de Artemisia. Numeroase metode au fost
Abstract.
POLYPHENOLS FROM ARTEMISIA
SPECIES.
In the present study we have analyzed the
polyphenols from aerial parts of two herbal drugs
harvested from Romania’s spontaneous flora. The
presence of six phenolic acid, four flavonoids, cinamic
acid and mandelic acid was assessed through a
HPLC/DAD method at two different wavelengths. Both
Artemisia absinthium and Artemisia vulgaris extracts
contain syringic acid and fisetin; appreciable quantities
of these compounds were found in Artemisia vulgaris
extract. So, Artemisia vulgaris shows interest as
potential source of polyphenols which can be use as
natural antioxidants for the prevention of free radicalmediated
disorders. Key words: polyphenolic
compounds, HPLC/DAD, Artemisia absinthium,
Artemisia vulgaris.
descrise în literatură pentru identificarea şi
cuantificarea compuşilor fenolici în plante,
majoritatea folosind HPLC de fază inversă (5-7).
MATERIAL ŞI METODĂ
Părţile aeriene ale speciilor Artemisia absinthium
şi A. vulgaris au fost culese în perioada de
înflorire din împrejurimile oraşului Iaşi în iulieaugust
2007. Materialul vegetal fin pulverizat (10
g) a fost extras de 3 ori succesiv cu câte 100 ml
etanol 80% la temperatura camerei timp de 1 oră.
Extractele reunite au fost aduse la sec şi reziduurile
reluate cu 10 ml metanol.
Standardele folosite sunt materiale
certificate, achiziţionate de la Sigma-Aldrich
S.U.A şi prezintă o puritate minimă de 99%. S-a
folosit acetonitril (Merck), reactiv de puritate
HPLC şi acid acetic glacial (Merck) de puritate
analitică.
Condiţii cromatografice. Analizele au fost realizate
pe un sistem HPLC Thermo-Surveyor echipat cu
sistem de injecţie automată a probelor şi detector
DAD (interval spectral de detecţie 190 – 360 nm).
Cromatogramele au fost înregistrate şi prelucrate
într-un software de tipul ChromQuest, model
1 University of Medicine and Pharmacy „Gr. T. Popa”, Faculty of Pharmacy, Iaşi, 2 Fitterman Pharma S.A. Iaşi

4.2.34, cu modul de indentificare spectrală a
compuşilor separaţi pe coloană.
S-a folosit o coloană de tip Discovery RP-
Amide (C16) (250 x 4,6, diametrul interior 5 mm)
şi diametrul particulelor interioare de 5 µm. Faza
mobilă folosită pentru eluţie a fost constituită
dintr-un amestec acetonitril: acid acetic (10%).
Eluţia produşilor pe coloană s-a realizat după un
gradient liniar (Tabel I) al proporţiilor în faza
mobilă a celor două componente.
Temperatura la care s-a efectuat separarea a fost
25OC, iar volumele injectate au fost de 20 µl.
Probele au fost determinate prin diluţia extractelor
vegetale în acetonitril. Astfel din extractele
metanolice s-a preluat 1 ml şi s-a diluat la 25 cu
acetonitril. Metoda folosită pentru determinarea
compuşilor din matricile analizate a fost metoda
standarului extern. Debitul folosit a fost de 1
ml/min, iar detecţia s-a realizat la lungimile de
undă 254 nm pentru acidul mandelic, acidul
clorogenic, acidul 3,4-dixidroxibenzoic şi
izoramnetol şi respectiv 280 nm pentru ceilalţi
compuşi.
Calibrare. Pentru trasarea curbelor de calibrare sau
efectuat soluţii stadard stoc, de concentraţie 1
mg/ml pentru toţi compuşii, cu excepţia acidului
mandelic, pentru care concetraţia soluţiei stoc de a
fost de 10 mg/ml.
REZULTATE ŞI DISCUŢII
Ordinea de eluţie pe coloană în condiţiile daste a
celor 12 compuşi a fost cea prezentată în Tabelul
II.
Pentru fiecare compus a fost îndeplinită condiţia
de separare pe coloană, suficient pentru a putea
cuantifica cu acurateţe compuşii separaţi. În aceste
condiţii, folosind ecuaţiile curbelor de calibrare şi
considerând diluţiile efectuate, din probele
analizate s-au determinat pe baza timpilor de
retenţie dar şi a similarităţii spectrelor regăsite pe
probe comparativ cu spectrele moleculare ale
standardelor, compuşii enumeraţi în tabelul III, în
următoarele cantităţi:
Acidul 3,4-dihidroxibenzoic, acidul
mandelic, acidul clorogenic, acidul 3-hidroxi-4-
metoxibenzoic, acidul 3,4-dihidroxicinamic şi phidroxicinamic
nu au fost identificaţi în probele
analizate.
Prezenta metodă constituie o modalitate
uşoară pentru identificarea şi cuantificarea unui
număr de 12 compuşi fenolici. S-au folosit diferite
coloane pentru a îmbunătăţi performanţele
metodei, incluzând Zorbax Eclipse XDB – C18
(250 x 4,6 mm, 5µm) Agilent Technologies,
Hypersil BDS C18 (250 x 4,6 mm, 5µm) Thermo –
Fisher. Rezultatele obţinute pe standarde dar şi pe
probele analizate arată că ultima coloană a fost cea
mai potrivită, fapt exemplificat şi în figura 1.
Pe baza spectrelor moleculare ale substanţelor
standard folosite s-a recurs la utilizarea a două
lungimi de undă, acestea fiind caracterisitice
maximelor de absorbţie ce corespund spectrelor
moleculare identificate.
În condiţiile experimentale expuse anterior
analizele regresiilor liniare a datelor au determinat
următoarele ecuaţii (Tabel IV), iar coeficienţii de
regresie demonstrează o dependenţă liniară a
variabilelor concentraţii de variabilele arie pe tot
domeniul ales şi respectiv pentru toţi compuşii
analizaţi.
CONCLUZII
Metoda descrisă a permis identificarea şi
cuantificarea a patru compuşi polifenolici în
extractul alcoolic de Artemisia vulgaris: fisetină,
acid siringic, acid trans-cinamic şi cvercetol. În
extractul alcoolic de Artemisia absinthium au fost
puşi în evidenţă următorii compuşi: fisetină,
izoramnetol, kempferol şi acid siringic. Se observă
că ambele specii de Artemisia analizate conţin acid
siringic şi fisetină, cantităţi semnificative din aceşti
compuşi găsindu-se în extractul de pelin negru.
Deci, Artemisia vulgaris constituie o potenţială
sursă de polifenoli ce pot fi utilizaţi ca antioxidanţi
în prevenirea afecţiunilor mediate de radicalii
liberi.
În concluzie, metoda HPLC prezentată permite o
analiză simplă şi rapidă pentru identificarea şi
cuantificarea simultană a acizilor fenolici şi
flavonoidelor din extractele vegetale. lira.
81

BIBLIOGRAFIE
1. Tan RX, Zheng WF and Tang HQ. Planta Medica 1998;
64: 295-302.
2. Wichtl M, Anton R. Plantes thérapeutique, 2e édition,
Lavoisier, Paris, 2003.
3. Bisset Grainger N, Wichtl M (Editors). Herbal Drugs and
Phytopharmaceuticals, Medpharm Scientific Publishers,
Stuttgart, 2001.
4. Seo JM, Kang HM, Son KH, Kim JH, Lee CW, Kim HM,
Chang SI, Kwon BM. Planta Medica 2003; 69: 218-222.
5. Lai J-P, Lim YH, Su J, Shen H-M, Ong CN. J Chromatogr
B 2007; 848: 215-225.
6. Bilia AR, de Malgalhaes PM, Bergonzi MC, Vincieri FF.
Phytomedicine 2006; 13: 487-493.
7. Peev CI , Vlase L, Antal DS, Dehelean CA and Szabadai Z.
Chem Nat Comp 2007; 43: 259-262..
83

HIPOTIROIDIA POST CIRCULAŢIE EXTRACORPOREALĂ , UNDE
SUNTEM ?
Abstract.
CARDIOPULMONARY BYPASS INDUCED
HYPOTHYROIDIA and THE ANESTHESIOLOGIST
I want to discuss the case of a patient that was
unaware about her medication and the anesthesiologist
was missleading by her history.
The difficut problems arrised post
cardiopulmonary bypass when the heart contractility was
Sindromul suferinţei eutiroidiene ,,Euthyroid Sick
Syndrome,, a fost descris de aproape 30 ani.
Aspectul caracteristic este nivelul scazut de T3
circulant în cazul unei agresiuni importante dar şi
în cazul inaniţiei. Unii autori au adoptat termenul
de ,,sindromul suferinţei nontiroidiene,,
Nonthyroidal Illness Syndrome,, ca urmare a
controversei dacă acest sindrom este adevarat un
status eutiroidian sau necesită tratament cu hormon
tiroidian(HT).
Cazul
B M sex F 65 ani 68Kg, 167cm înălţime, IMC
24,4 Insuficienţă mitrală , însuficienţă aortică
Antecedente: două operaţii tip cezariană,
apendicectomie, colecistectomie în 2003 cu trezire
postoperatorie întârziată. Alergică la penicilină şi
amoxicilină
Tratamentul preoperator cuprinde: digoxin 0,25/zi,
atenolol 50mg/zi, spironolactonă 25mg/zi,
enalapril 2,5mgx2/zi, furantril 20mg/zi,
tyrozol(tiamazol) 5mg/zi, fraxiparină 0,6mg/zi
Echografia cardiacă preoperatorie specifică IM gr
III, IAo Gr I, IT Gr II-III Fe 55%, VM aspect
mixomatos, cu prolaps de cuspa A2 dilatare AS,
AD, VD. VAo cu regurgitare uşoară. VT
mixomatoasă. HTP severă 70mmHg
Nominalizarea pacientei pentru operaţie a fost
făcută seara după ora 20 în ziua de 14/12/08.
Pacienta nu ştia exact ce este medicamentul
tyrozol, m-a informat că este un medicament din
84
IBCV „Prof Dr G Georgescu” secţia ATI Iaşi România
Victor M. Diaconescu
extremly low and the usual catecholamine inotrop
dobutamine was usless. The change on a
phosphodiesterase inhibitor – milrinone was in this case
salutary.
Conclusion 1- the preoperative evaluation was
inadequate. 2- we need to have alternatives drugs to
overcome the intraoperative usual drugs ineficiency.
plante care o linişteşte?? Eu nu aveam informaţii
despre medicament, iar internetul nu funcţiona de
o zi.
Operaţia a fost efectuată pe data de 15/12/08 şi a
constat în Plastie de valvă mitrală cu inel şi
neocordaje la segmentul A2, plastie tricuspidă de
Vega
Examinarea TEE după debutul anesteziei generale
a confirmat IM gr III, IAo gr I şi contractilitatea
VS cu FAC de 50.
Evoluţia intraoperatorie până la tentativa de
desprindere de pe circulaţia extracorporeală (CEC)
a fost oarecum obişnuită, în sensul că au fost
oscilaţii tensionale neimportante, care au fost
tratate cu noradrenalină bolus câte 5 – 10 µg,
aspect destul de frecvent la pacienţii noştri.
La tentativa de ieşire de pe CEC verificând
contractilitatea cu echocardiografia
transesofagiană (TEE) am constatat o
contractilitate extrem de redusă FAC 10 care nu se
modifică deloc la administrarea şi creşterea dozei
de dobutamină până la 10µg/Kg/min şi asociere de
noradrenalină. În aceste condiţii este asistată în
continuare pe CEC dar nu se constată nici o
modificare de contractilitate. Am înlocuit
dobutamina cu milrinona administrată în doză de
0,5µg/Kg/min. Sub controlul TEE am constatat
creşterea contractilităţii la 4
minute de la începerea administrării, contractilitate
susţinută, ceea ce a permis desprinderea de pe
CEC în 20 minute fără alte evenimente nedorite.
Administrarea a fost continuată timp de 24 ore în
terapie intensivă, milrinonă 0,5µg/Kg/min şi

noradrenalină 0,8µg/Kg/min, doză care a fost
redusă la 0 în 24 ore.
Suspicionând o hipotiroidie când m-am interesat
de tirozol, s-a testat nivelul hormonal care a arătat
un nivel crescut de TSH 5mU/L, nivelul T3 la
limita inferioară a normalului de 0,1µg/dl şi T4
8µg/dl în limite normale.
Am considerat că este vorba de o pacientă cu
disfuncţie tiroidiană manifestată secundar
autoadministrării de antitiroidian în doză minimă,
5mg zilnic agravată de intervenţia chirurgicală cu
CEC.
Discuţii
S-a constatat că pacientul supus CEC, poate
prezenta nivelul plasmatic al T3 total şi liber
scăzut tranzitor în perioada postoperatorie imediată
iar administrarea de T3 a determinat ameliorarea
funcţiei cardiace. Administrarea de 1,4µg/Kg pe o
perioadă de 6 ore, (doza totală de 0,11mg) a dus la
creşterea debitului cardiac mai mult iar rezistenţa
vasculară s-a redusă în primele 24 ore comparativ
cu placebo, iar apariţia fibrilaţiei atriale în primele
4 ore postoperator a fost redusă. Mortalitatea
postoperatorie nu afost totuşi modificată!.(1)
Analiza statistică precizează că peste 10%
dintre femeile învârstă prezintă hipotiroidism
subclinic (hs) care este definit prin nivelul seric
crescut al TSH cu nivel normal al HT liber; este
prezent destul de frecvent la populaţia adultă cu
predilecţie la femeia peste 60 de ani. Până la 2/3
dintre pacienţi valoarea serică a TSH este între 5 -
10mU/L şi au autoanticorpi antitiroidieni.
Aproximativ jumătate dintre ei evoluează spre
insuficienţă tiroidiană. Studiile susţin că nivelul
crescut al TSH nu reprezintă compensarea
hipofizară pentru menţinerea eutiroidiei ci
hipotiroidismul tisular minor(3). Devierea de la
normal creşte nivelul TSH - fenomenul fiind numit
,,efectul de dozare,,
Presiunea arterială şi frecvenţa cardiacă sunt
normale. Dar se citează hipofuncţia parasimpatică
cu prevalenţa HTA la pacientul cu hs. Afectarea
cardiacă importantă este reprezentată de disfuncţia
diastolică a ventriculului stâng cu relaxare lentă şi
perturbarea umplerii ventriculare precoce atât în
repaos cât şi la efort. Aceasta se asociază frecvent
cu disfuncţia sistolică în repaos care devine
evidentă la efort.
La pacientul care trece printr-o perioadă de CEC,
concentraţia serică de triiodotironină totală ca şi
cea liberă, scad tranzitor în prima perioadă. (2)
Reducerea numărului de receptori nucleari alfa 1
pentru HT este asociată cu creşterea de receptori
nucleari alfa 2 ceea ce este tipic pentru
hipotiroidismul tisular la pacientul cu insuficienţă
cardiacă congestivă, aspect precizat prin biopsia
miocardică. Această modificare de receptori este
însoţită de reducerea izoformei alfa a lanţului greu
al miozinei, cu creşterea izoformei beta şi a
peptidului atrial natriuretic, ceea ce implică
statusul tisular tiroidian în dezvoltarea fenotipului
de ICC. Administrarea de HT T3 iv în doză unică
sau de T4 timp de două săptămâni, ameliorează
DC şi capacitatea de efort a pacientului.
Administrarea de T3 la pacientul supus CEC,
ameliorează funcţia cardiacă peroperator .(3)
Cauzele posibile ale scăderii HT pe CEC includ
hipotermia, reducerea conversiei periferice a T4 în
T3, hemodiluţia, fluxul sanguin nepulsatil, efectul
supresor al TNF şi a cytokinelor asupra funcţiei
tiroidiene, pregătirea pielii cu soluţii de iod, efectul
cortizolului asupra secreţiei de TSH. Dopamina
modifică negativ nivelul T3 (4)
Concentraţia normală de T3 liber este de 2,8-
5,6pg/ml iar de T4 liber este de 6,6-14pg/ml
Pe CEC creşterea T4 s-ar datora dislocării de pe
celula a tiroxinei de către heparină. Nivelul crescut
de T4 blochează apoi răspunsul axei hipotalamotiroidiene
pe perioada imediată CEC şi
postoperator.(5)
Interacţiunile HT cu sistemul simpatoadrenergic
(1)
Studierea diferitelor componente ale complexului
receptor adrenergic la nivelul membranar
miocardic a arătat că receptorii β şi proteinele Gs
sunt crescute sub acţiunea HT. Dar transcrierea
pentru tipul V şi VI de adenilatciclază nu este
modificat de HT. Sunt studii care susţin creşterea
de 4x a ARNm pentru receptorii β1 dar fără a
modifica transmisia pentru β2. Efectul apare în 30
min menţinându-se 72 ore. Această creştere a
ARNm determină creşterea densităţii receptorilor
de 3x care se menţine 48 ore.
Receptorii β adrenergici sunt desemnaţi structural
şi funcţional de gene distincte. Mecanismul
principal de reglare a transmisiei transmembranar
este modificarea numărului lor. Numărul
receptorilor β poate fi modificat prin expunerea
prelungită la agonist sau prin mecanisme care
implică o serie de mediatori precum hormonii
glucocorticoizi şi tiroidieni. Implicarea hormonului
tiroidian este mai puţin explorată decât a
hormonului suprarenalian, totuşi datele de
laborator susţin modularea numărului de receptori
de către hormonul tiroidian. (6)
Aspectul interesant al cazului nostru constă în
absenţa creşterii contractilităţii cardiace prin
administrarea de β1 agonist adrenergic cu toată
creşterea la doza maximă de stimulare; efect care
nu a fost modificat nici prin asocierea de
noradrenalină. În această situaţie, administrarea de
inhibitor al fosfodiesterazei III a determinat
creşterea contractilităţii spre valoarea
preoperatorie.
Aspectul sugerează inactivitatea receptorilor
adrenergici prin lipsa răspunsului dar
disponibilitatea mesagerului secundar pentru
realizarea contractilitătii cardiace.
85

Datele din literatură mai sus menţionate sugerează
ca posibilă reducerea numărului şi a cuplării
agonist receptor sau a lipsei transmisiei semnalului
de la receptor la mesgerul secundar intracelular.
Acum în România, anestezistul este într-o situaţie
dificilă pentru că nu mai este disponibilă
dobutamina şi se utilizează dopamina; medicament
care prezintă unele efecte secundare nedorite.
Medicamente din grupa inhibitorilor de
fosfodiesterază nu sunt disponibili de mai bine de
7 ani de zile!
În astfel de situaţii clinice, foarte rare este
adevărat, care ar putea fi soluţia?
BIBLIOGRAFIE
1. Kahaly Ge. Dillmann WH Thyroid hormone actions in the
heart Endocrine Endocrine Reviews 26: 704–728, 2005)
2. Sussman M A When the Thyroid speaks, the heart listens
Circ Res 2001;89:557-559
3. Klein I, Ojamaa K Thyroid hormone and the
cardiovascular system N Engl J Med 2001;344:501-509
4. McIver B, Gorman Ca Euthyroid sick sindrome: an
overview Thyroid 1997;7(1):125-32
86
Să ne gândim că dacă nu aveam o rezervă de
milrinonă, deznodământul intervenţiei ar fi putut fi
nefast!
Echocardiografia la externarea pacientei pe data
22/XII/ 08 preciza:
FE 50% As 65/70, AD 50/52 IM gr I Iao gr I IT gr
I -II Vs nedilatat cu funcţie sistolică global
normală, kinetică regională, normală. Dilatare
importantă de AS şi AD. Proteză mitrală
normofuncţională. Absenţa lichidului pericardic, a
trombilor intracavitari.
5. Kahaly Ge. Dillmann WH Effect of CPBP on thyroid
function Ann thorac surg 1955;59:1243-1275
6. Bahouth S W. Thyroid Hormones Transcriptionally
Regulate the pl-Adrenergic Receptor Gene in Cultured
Ventricular Myocytes the Journal of Biol Chem 1991;
266:15863-15869

THE ESTIMATION OF COMPETITIVE ANTAGONIST AFFINITY
AT THE hH2R/ gpH2R-Gsα FUSION PROTEINS OF SOME NEW
COMPOUNDS DERIVED FROM AMINOPOTENTIDINE AND
SQUARAMIDE, USING THE SCHILD ANALYSIS
Georgiana Petrache*, Mircea D. G. Pavelescu*
Abstract. The estimation of competitive
antagonist affinity is fundamental to the
pharmacological characterization of receptors, as well as
to the evaluation of developmental drugs (Craig, 1993).
The antagonist affinity is estimated from inhibition
curves, in which the response to a fixed concentration of
agonist is reduced by increasing concentrations of
antagonist. The Schild analysis is used in GTPase assay
at the hH2R/ gpH2R-Gsα fusion proteins expressed in
Sf9-cells, membrane preparations, in relation to the
interaction with some new potential competitive
antagonists derived from aminopotentidine and
squaramide. In result, the antagonist affinity of 2b,
cyanoguanidine aminopotendine, for gpH2R-Gsα is
higher than that for hH2R-Gsα, and 2b could be a
A Introduction
Schild analysis is among the most powerful tool in
pharmacology for the clasification of receptors
(Schild, 1980). Its robustness derives, in part, from
the fact that the analysis is in two parts (Lazareno
and Birdsall, 1993). The first part contains a family
of two or more agonist titrations and allows the
assumptions of parallel concentration-effect curves
and constant Emax (both necessary if the anagonist
is acting as a simple competitive inhibitor). From
this part of Schild analysis results an estimation of
the dose ratio with equation:
r = EC50 (in the presence of antagonist)/ EC50 (in
the absence of antagonist) (Neubig et al., 2003).
The second part considers dose-ratios derived from
the first part, and tests the assumption that log
(dose-ratio - 1) is a linear function of log
antagonist concentration, again necessary if the
antagonist is acting as a simple competitive
inhibitor. In each experiment can be estimated only
a single dose-ratio (Lazareno and Birdsall, 1993).
Rearranging the Schild equation (Arunlakshana
and Schild, 1959) leads to:
pKB= - log10 [B] + log10 (r-1)
particularly useful probe to analyse the speciesdifferences
between hH2R and gpH2R. The results of
the comparation between antagonist affinity of new
aminopotentidine and that of squaramide compounds
show that the new agents derived from cyclobutenedione
serie increased antagonist affinity at the receptor H2
more substantially from cynoguanidine
aminopotentidine serie. Our present data support the
concept of distinct interactions as a reasoning for
different affinity of new antagonists with various
structures at hH2R and gpH2R.
Keywords: Schild analysis; competitive
antagonist affinity; GTPase assay; H2R-Gsα fusion
proteins.
The Schild equation is valid only for true
competitive antagonists.
However, Furchgott (Furchgott, 1972) has used a
similar equation to estimate antagonist affinity
independent of the precise mode of action:
pA2= - log10 [B] + log10 (r-1)
Under certain conditions, it was found that these
pKB estimates were in excellent agreement with
pA2 values measured with full Schild plott
(Neubig et al., 2003).
In the present study, the Schild analysis was used
to examine the antagonist affinity of some novel
compounds derived from animopotentidine (fig.
1a) and from BMY-25368 (fig. 1b) in steady-state
GTPase assays in Sf9 cell membranes expressing
human and guinea pig H2R- Gsα fusion proteins.
BMY-25368 is the prototype agent in the serie of
pfenoxypropylcyclobutenedione. On guinea pig
right atrium BMY-25368 caused an
unsurmountable antagonism and was not easly
dissociated from the receptor (Buyniski et al.,
1984).
The estimation of antagonist affinity is obtained
from experiment in which the effect of a fixed
* Departament of Pharmacology and Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, „Gr. T. Popa” University of Medicine and
Pharmacy, Str. Universităţii 16, Iaşi, Romania
87

agonist concentration is reduced by a range of
antagonist concentrations (Ford et al., 1992). The
pA2 value is calculated by a linear regression
procedure (Schild plott).
Fusion proteins
The study of the interaction between G-protein
coupled receptors (GPCRs) and heterotrimeric
guanine-nucleotide-binding proteins (G proteins)
has been facilitated by the use of GPCR-Gα fusion
proteins, which are formed by the fusion of GPCR
to Gα. These fusion proteins ensure a defined 1:1
stoichiometry of GPCR to Gα and force the
physical proximity of the signalling partners. Thus,
fusion of GPCR to Gα enhances coupling
efficiency and can be used to study aspects of
receptor-G-protein coupling that could not
otherwise be examined by co-expressing GPCRs
and G proteins as separate proteins (Seifert et al.,
1999). Predominantly GPCR-Giα/G0α fusion
proteins have been used to determine activity and
selectivity of ligands by measuring GTP hydrolysis
(Dupuis et al., 1999; Wise et al., 1997a, 1997b,
1999).
Materials and Methods
The pharmacological ligands
The new aminopotentidine and squaramide ligands
of H2R (figure 1) were chemical synthesized.
Their structures were confirmed by MS-ESI (mass
spectrometry-electrospray ionisation). Purity of
compounds was determined by highperformance
liquid chromatography on a C-18 reversed-phase
column.
Cells culture
Recombinant baculoviruses enconding hH2R and
gpH2R, hH2R-Gsα and gpH2R-Gsα were
generated in Sf9 cells using BaculoGOLD
transfection kit (BD Bioscience PharmMingen,
San Diego, CA) according to the method according
to the method of Kelley et al. (Kelley et al., 2001).
GTPase Assay
Pharmacological potencies were determined in the
GTPase assay. Reaction mixture contained 100 nM
unlabeled GTP, 0.1 µCi [γ-32P]GTP, 10 µg of Sf9
insect cell membrane protein expressing of H2R-
Gsα, agonist (histamine) and new potential
competitive antagonists, to obtaine saturated
inhibition concentration/effect curves. The effect
of each fixed agonist concentration is reduced by a
range of antagonist concentrations. Histamine is
tested as agonist in the absence and presence of
some new potential aminopotentidine and
squaramide antagonists. Non-linear curve fitting
was performed using the computer program Prism
4.0 (GraphPad-Prism).
The Schild plott
The Schild plott was constructed by plotting log
(dose-ratio - 1) against log ([B]) (antagonist) and
analysed by linear regression. Linear curve fitting
88
was performed using the computer program Prism
4.0 (GraphPad-Prism).
Results
The affinity of some new potential competitive
antagonists derived from aminopotentidine in the
Schild Analysis
Concentration-effect curves are generated using
histamine as agonist and some new competitive
antagonists derived from aminopotentidine at
h/gpH2R (Figure 2 to Figure 4).
Schild plott analysis of some new potential
competitive antagonists derived from
aminopotentidine
Schild plott was illustrated in fig. 5 to fig. 7.
The affinity of some new competitive antagonists
derived from squaramide in the Schild analysis
Concentration-effect curves are generated using
histamine as agonist and some new competitive
antagonists derived from squaramide at h/gpH2R
(Figure 8 to Figure 11).
Schild plott analysis of new potential squaramides
antagonistsSchild plott was illustrated in fig. 12 to
fig. 15.
The results from these analysis are summarized in
Table 1.
We examined the effect of new antagonists at the
hH2R and gpH2R in a competitive test using
histamine as agonist. In the cyanoguanidine
aminopotentidine serie, 2b exhibits higher
antagonist affinity for gpH2R-Gsα than for hH2R-
Gsα. Thus, 2b is a particularly useful probe to
dissect the species-differences between hH2R and
gpH2R. In the cyclobutenedione serie, the
antagonist affinity of new derivatives exhibited
only low difference between hH2R and gpH2R.
The results of the comparation between antagonist
affinity of new aminopotentidine and that of
squaramide derivatives show that new agents of
cyclobutenedione serie increased antagonist
affinity more substantially than cynoguanidine
aminopotentidine at the hH2R and gpH2R.
Discussion and conclusions
The new analysed antagonists can be classified as
competitive on the basis of Schild analysis
according to following criteria:
1. in the presence of the antagonist, the log
agonist concentration-effect curves (of histamine)
shifted to the right in a parallel fashion.
2. the relatioship between the extent of the
shift, as measured by the concentration ratio (r:
concentration of agonist in presence/in absence of
antagonist) and the concentration of the antagonist
followed the Schild equation over as wide a range
of antagonit concentrations as practicable.
Schild Analysis with new competitive antagonists
of the cyanoguanidine aminopotentidine serie
show species-differences between hH2R and

gpH2R, althought the two receptors are highly
homologous. For the different responses between
hH2R and gpH2R can be responsible aminoacide
differences between hH2R and gpH2R in TM1,
respectively Cis-17 for hH2R (Tir-17 for gpH2R)
and in TM7, Ala-271 for hH2R (Asp-271 for
gpH2R).
Un interesting result was obtained for new
competitive antagonists of the cyclobutenedione
serie. They have antagonist affinity higher than
competitive antagonists of the cyanoguanidine
aminopotentidine serie at hH2R and gpH2R.
Structural properties of squaramides could
explaine the pharmacological activity of these
compounds. The result can be reasoned simply by
considering the presence of two carbonyl groups in
squaramide instead of no one group in
cynoguanidine. The multiple C H- - -O (O C)
interactions would be well suited for an effective
complexation of these charged compounds within
receptors. As hydrogen bond donors, the situation
should be more equilibrated because both units
have two hydrogen bond donor atoms. The
squaramide could be a better hydrogen bond donor
than the cyanoguanidine. The aromaticity of the
squaramido-ring can be an explanation for
significant hydrogen bond donor character of
squaramide. This interpretation demonstrates that
the interaction at receptor depends of the chemical
structure of every tested ligand.
In conclusion, the effects of new competitive
antagonists derived from aminopotentidine and
squaramide support the concept of distinct
interactions at H2R as a rationale for different
affinity of new compounds with various structures.
Our present study provides an interesting and
important result regarding ligand/GPCR
interactions.
lira.
89

BIBLIOGRAFIE
1. Arunlakshana O, Schild HO. Some quantitative uses of
drug antagonists. Brit J Pharmacol 1959; 14: 48-58.
2. Buyniski J P, Cavanagh R L, Pircio A V, Algieri A A,
Crenshaw R R. Structure-activity relationships among
newer histamine H2-receptor antagonists. In: Melchiorre
C, Gianalla M. Editors. Highlights in Receptor Chemistry.
Elsevier/North-Holland Biomed. Press, Amsterdam, 1984,
195-215.
3. Craig D A. The Cheng-Prusoff relationship: something lost
in the translation.
4. Trends Pharmaco. Sci 1993; 14: 89-91.
5. Dupuis D S, Tardif S, Wurch T, Colpaert F C, Pauwels P J.
Modulation of 5-HT1A receptor signalling by pointmutation
of cysteine351 in the rat Gαo protein.
Neuropharmacology 1999; 38: 1035-1041.
6. Ford A P, Eglen R M, Whiting R L. Analysis of muscarinic
cholinoceptors mediating phosphoinositide hydrolysis in
guinea pig cardiac muscle. Eur J Pharmacol 1992; 225:
105-112.
7. Fuchgott R F. In: Handbook of Experimental
Pharmacology. Springer-Verlag, 1972; Vol. 33, pp. 283-
335.
8. Kelley M T, Buerckctuemmer T, Wenzel-Seifert K, Dove
S, Buschauer A, Seifert R. Distinct interaction of human
and guinea pig histamine H2-receptor with guanidine-type
agonists. Mol Pharmacol 2001; 60: 1210-1225.
9. Lazareno S and Birdsall N J M. Estimation of competitive
antagonist affinity from functional inhibition curves using
92
the Gaddum, Schild and Cheng-Prusoff equations. Br J
Pharmacol 1993; 109: 1110-1119.
10. Neubig R R, Spedding M, Enain T, Christopoulos A.
International Union of Pharmacology Committee on
Receptor Nomenclature and Drug Classification.
XXXVIII. Update on Terms and Symbols in Quantitative
Pharmacology. Pharmacol Reviews 2003; 55: 597-606.
11. Schild H O. Applied Pharmacology. 12 th edition, Ed.
Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne,
and New York, 1980.
12. Seifert R, Wenzel-Seifert K, Kobilka B. GPCR-Gα fusion
proteins: an approach for the molecular analysis of
receptor/G-protein coupling. Trends Pharmacol Sci 1999;
20: 383-389.
13. Wise A, Carr I C, Milligan G. Measurement of agonistinduced
guanine nucleotide turnover by the G-protein
Gi1α when constrained within an α2A-adrenoceptor-
Gi1α fusion protein. Biochem J 1997a; 325: 17-21.
14. Wise A, Carr I C, Groake D A, Milligan G. Measurement
of agonist efficacy using an α2A-adrenoceptor- Gi1α
fusion protein. FEBS Lett 1997b; 419: 141-146.
15. Wise A, Sheehan M, Rees S, Lee M, Milligan G.
Comparative analysis of the efficacy of A1 adenosine
receptor activation of Gi/oα G-proteins folowing
coexpression of receptor and G protein and expression of
A1 adenosine receptor- Gi/oα fusion protein.
Biochemistry 1999; 38: 2272-2278.

EFICACITATEA ŞI SIGURANŢA LEVETIRACETAMULUI ÎN
TRATAMENTUL EPILEPSIILOR FARMACOREZISTENTE
Georgeta Diaconu 1 , Ioana Grigore 1 , Marin Burlea 2 , Laura Trandafir 1
Rezumat. Scopul studiului a fost de a evalua
eficienţa şi tolerabilitatea levetiracetamului (LEV) în
asociere la copiii cu epilepsie a căror crize nu au fost
controlate de alte medicamente antiepileptice
administrate în mono sau politerapie. În studiu au fost
incluşi 34 de copii diagnosticaţi cu diferite tipuri de
epilepsii farmacorezistente (6 cu epilepsie parţială
simptomatică, 13 cu epilepsie parţială criptogenică, 11
cu epilepsie generalizată idiopatică şi 4 cu epilepsie
generalizată simptomatică). Bolnavii au fost urmăriţi pe
o perioadă de 16 luni. Protocolul de studiu a cuprins:
vârsta de debut, tipul şi frecvenţa crizelor, EEG,
examenul neuropsihologic şi efectele secundare. După
asocierea LEV 17,64% dintre copii au fost fără crize, iar
la 55,88% s-a observat o reducere semnificativă (> 50
%) a episoadelor critice. LEV a fost în general bine
tolerat; cele mai frecvente efecte secundare au fost:
cefaleea, iritabilitatea şi somnolenţa. La 20,58% dintre
pacienţi s-au observat efecte psihotropice pozitive. LEV
este eficient ca terapie de asociere în epilepsia
farmacorezistentă şi îmbunătăţeşte calitatea vieţii
copiilor.
Cuvinte cheie: levetiracetam, copil, epilepsii
farmacorezistente.
Epilepsia este afecţiunea neurologică cel mai des
întâlnită la copil, fiind prezentă la mai mult de 5%
dintre pacienţii de vârstă pediatrică. Un tratament
antiepileptic eficient trebuie să controleze crizele,
dar să acţioneze şi asupra problemelor psihice
asociate acestora pentru a facilita integrarea
copilului epileptic în mediul familial şi şcolar,
îmbunătăţindu-i astfel calitatea vieţii (Appleton,
2004).
Levetiracetamul (LEV) este un medicament
antiepileptic (MAE) nou indicat în tratamentul
crizelor focale cu sau fără generalizare secundară
şi a crizelor generalizate de tip tonico-clonic şi
mioclonice. Scopul studiului a fost de a evalua
eficacitatea şi siguranţa LEV în tratamentul
crizelor epileptice farmacorezistente la vârsta
Abstract. The aim of this study is to evaluate efficacy
and tolerability of levetiracetam (LEV) as add-on
therapy for children with epilepsy, whose seizures were
not controlled by other antiepileptic drugs used either in
mono or polytherapy. We included in the study 34
children diagnosed with different types of drug-resistant
epilepsies (6 patients with symptomatic partial epilepsy,
13 with criptogenic partial epilepsy, 11 with generalized
idiopathic epilepsy and 4 children with generalized
symptomatic epilepsy). The duration of the follow-up
was 16 months. The study protocol included: age at
onset of seizures, seizure types and frequency, EEG and
neuropsychological status and side effects. After add-on
therapy with LEV 17,64% of the children was seizure –
free. A significant seizure reduction (> 50 %) was
observed in 55,88 % of patients. Tolerability was
generally good; most common side effects were:
headache, irritability, somnolence. A positive
psychotropic effect was observed in 20,58% of patients.
LEV is effective as add-on therapy for patients with
refractory epilepsy and improves the quality of
childrens’ life.
Keywords: levetiracetam, child, drug-resistant
epilepsies.
pediatrică.
MATERIAL ŞI METODĂ
Lotul de studiu a cuprins 34 copii de 4-16 ani
diagnosticaţi cu diferite tipuri de crize epileptice
conform criteriilor propuse de Commission on
Classification and Terminology of the
International League Against Epilepsy din 1989
(Tabelul I). Vârsta de debut a episoadelor critice a
variat între 7 luni şi 5 ani pentru bolnavii cu
epilepsie simptomatică şi între 1 an 4 luni şi 12 ani
pentru cei cu forme criptogenice şi idiopatice.
Protocolul de studiu a inclus: evaluare fizică
generală, examene hemato-biochimice de rutină,
examen neurologic şi psihologic, EEG, CT-scan
cranio-cerebral, chestionare completate de către
părinţi privind dezvoltarea neuropsihomotorie a
1 Clinica a III-a Pediatrie, 2 Clinica a V-a Pediatrie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Facultatea
de Medicină
93

copilului, debutul, tipul şi frecvenţa crizelor
epileptice, MAE administrate şi modul în care au
influenţat evoluţia bolii, prezenţa problemelor
şcolare şi sociale ale copilului.
În primele 4 săptămâni de urmărire s-a menţinut
neschimbată MAE anterioară şi s-a urmărit tipul şi
frecvenţa crizelor. Doza zilnică s-a administrat în
două prize, fiind crescută la interval de 14 zile,
până la doza maximă terapeutică apreciată de
investigator. Pacienţii au fost urmăriţi pe o
perioadă de 16 luni. Evaluarea eficacităţii
tratamentului cu LEV în asociere s-a bazat pe
scăderea numărului de crize. Siguranţa şi
tolerabilitatea tratamentului a fost apreciată prin
monitorizare clinică şi biologică periodică.
REZULTATE
În urma asocierii la MAE anteriorară a LEV a fost
obţinut controlul complet al crizelor la 6 (17,64%)
pacienţi, 19 (55,88%) au prezentat o scădere
semnificativă a frecvenţei crizelor, iar la 9
(26,47%) nu s-a înregistrat nici o îmbunătăţire.
Eficacitatea clinică a LEV a variat în funcţie de
tipul de crize şi de sindromul epileptic (Tabelul II).
Efectele adverse (EA) au fost reprezentate de
cefalee (5 cazuri), iritabilitate (4 cazuri) şi
somnolenţă (2 cazuri) şi nu au impus întreruperea
tratamentului. La 7 (20,58%) copii s-a observat o
îmbunătăţire a funcţiei cognitive cu creşterea
nivelului de concentrare şi stării de alertă şi o
ameliorare evidentă a comportamentului.
DISCUŢII
Analiza datelor celor 34 copii incluşi în studiu a
arătat că la 73,52% dintre aceştea s-a realizat un
control complet sau o reducere 50% a crizelor.
Răspunsul la asocierea LEV la tratament a variat în
funcţie de tipul de crize şi de sindromul epileptic.
La pacienţii cu epilepsii parţiale simptomatice sau
criptogenice răspunsul terapeutic bun a fost obţinut
la 10,52% dintre copii, iar la 52,63% s-a remarcat
o reducere cu >50% a frecvenţei episoadelor
critice. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu cele
citate în literatură, Paltola (2009) raportând
scăderea frecvenţei crizelor la 43% dintre bolnavii
cu epilepsie parţială şi controlul complet la 10,1%
după tratament cu LEV. Bolnavii cu crize
generalizate tip tonico-clonice, mioclonice şi
absenţă au răspuns bine la terapia cu LEV. În
studiul nostru la 2 (50%) pacienţi cu EGS s-a
înregistrat reducerea cu >50% a crizelor. De
asemenea, la 9 (60%) copii din cei cu epilepsii
94
generalizate idiopatice s-a obţinut scăderea
semnificativă a crizelor, iar pacientul diagnosticat
cu EAJ nu a mai prezentat crize după asocirea
LEV. Basell (2008) raportează reducerea >50% a
crizelor la 72,2% dintre bolnavii cu epilepsii
generalizate idiopatice farmacorezistente. În lotul
studiat la 33,33% dintre copiii cu EGCTCT s-a
înregistrat controlul complet al crizelor epileptice,
iar la 66,66% o îmbunătăţire semnificativă. Aceste
date sunt în concordanţă cu cele raportate în
literatură, Rosenfeld (2009) demonstrând
reducerea episoadelor critice la 61,9% dintre
pacienţii cu ECGTCT şi absenţa crizelor la 23,8%
după asocierea LEV. Levetiracetamul este
considerat medicament de clasă I în ceea ce
priveşte eficacitatea ca terapie de asociere în
tratamentul crizelor mioclonice farmacorezistente
(Andermann, 2005). Rosenfeld (2009) raportează
reducerea semnificativă a crizelor la 61% dintre
pacienţii de vârstă pediatrică cu EMJ şi controlul
complet al acestora la 20,8% sub tratament
combinat cu LEV. În studiul nostru 25% dintre
copiii cu EMJ au avut control total al crizelor, iar
75% au înregistrat scăderea frecvenţei crizelor cu
>50%.
Levetiracetamul este bine tolerat, EA de intensitate
medie pot fi îndepărtate prin creşterea lentă a dozei
(Pina-Garza, 2009). Se consideră că apariţia
manifestărilor secundare comportamentale sunt
legate de existenţa anterioară a problemelor
psihice. Pe de altă parte, Opp (2005) observă o
îmbunătăţire a funcţiilor comportamentale şi
cognitive la 8,6% din pacienţi trataţi cu LEV. În
lotul nostru EA au fost minime, au apărut în
general în prima săptămână de administrare a LEV
şi nu au impus întreruperea tratamentului, iar la
20,58% pacienţi asocierea LEV a avut efect
psihotrop pozitiv.
CONCLUZII
Levetiracetamul are un spectru larg de acţiune,
fiind eficient ca terapie de asociere la copiii cu
epilepsie parţială sau generalizată
farmacorezistentă. Levetiracetamul are un profil de
tolerabilitate bun, efectele secundare care pot să
apară sunt în general minime, neimpunând
întreruperea administrării şi pot fi îndepărtate prin
titrare lentă. Levetiracetamul nu are în general
efect negativ asupra funcţiilor cognitive, pe care le
poate ameliora determinând îmbunătăţirea calităţii
vieţii copiilor cu epilepsie. lira.

BIBLIOGRAFIE
Appelton R, Gibbs J. Epilepsy in childhood and adolescence.
Third edition 2004 Martin Dunitz, London, UK.
2. Peltola J, Coetzee C, Jiménez F. Once-daily extended-release
levetiracetam as adjunctive treatment of partial-onset seizures
in patients with epilepsy: a double-blind, randomized, placebocontrolled
trial..Epilepsia. 2009 Mar;50(3):406-14.
3. Bassel WAK. Levetiracetam efficacy in idiopathic
generalized epilepsy. Epilepsy Curr. 2008; 8(1): 16–18.
4. Andermann E, Andermann F, Meyvisch P, Vandendriessche
A. Seizure control with levetiracetam in juvenile myoclonic
epilepsies. Epilepsia. 2005;46(Suppl. 8):205.
5. Rosenfeld WE, Benbadis S, Edrich P. Levetiracetam as addon
therapy for idiopathic generalized epilepsy syndromes with
onset during adolescence: Analysis of two randomized, doubleblind,
placebo-controlled studies. Epilepsy Res. 2009 Mar 25.
6. Piña-Garza JE, Nordli Jr DR, Rating D, Yang H. Adjunctive
levetiracetam in infants and young children with refractory
partial-onset seizures. Epilepsia. 2009 Feb 21.
7. Opp J, Tuxhorn I, May T, Kluger G, Wiemer-Kruel A,
Kurlemann G, Gross-Selbeck. Levetiracetam in children with
refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany.
Seizure. 2005 Oct;14(7):476-84.
95

96
ACTUALITATI IN TERAPIA CU ANTIARITMICE LA COPIL
Constantin Iordache 1 , Alina Luca 1 , Stefana Maria Moisa 2
Rezumat. Majoritatea agentilor antiaritmici pot
fi clasificati in functie de nivelul la care isi exercita
actiunea. Clasificarea Vaughan-Williams se bazeaza pe
efectele electrofiziologice exercitate asupra tesutului
cardiac adult normal. Terapia cu antiaritmice are
numeroase particularitati la copil. Verapamilul a fost
folosit in populatia pediatrica, fiind raportate cazuri de
apnee, hipotensiune si bradicardie. Concentratia serica a
digoxinului trebuie atent monitorizata atunci cand acesta
este administrat la copil impreuna cu amiodarona,
verapamilul, chinidina, nifedipinul si indometacinul.
Ghidurile American Heart Association (AHA) de
resuscitare cardiopulmonara la nou-nascuti si copii
recomanda folosirea urmatoarelor medicamente
antiaritmice: adenozina, amiodarona, lidocaina,
procainamida.
Majoritatea agentilor antiaritmici disponibili pot fi
clasificati in functie de nivelul la care isi exercita
actiunea blocanta predominanta asupra canalelor
de sodiu, potasiu sau calciu si de existenta unei
actiuni beta-blocante. Clasificarea Vaughan-
Williams, utilizata in mod current (1), imparte
agentii antiaritmici in 4 clase:
Clasa I- medicamente de tip chinidinic,
nespecifice, care actioneaza prin diminuarea
vitezei de depolarizare- diminuarea activitatii
transportorilor de sodiu;
- clasa IA: chinidina, procainamida,
disopiramida
- clasa IB: mexiletina, lidocaina, fenitoina
- clasa IC: flecainida, propafenona,
moricizina
Clasa II- medicamente cu actiune preponderenta
asupra reglarii vegetative a cordului (βadrenoliticele):
propranolol, timolol, metoprolol
Clasa III- medicamente care actioneaza prin
prelungirea duratei potentialului de actiune:
amiodarona, sotalol, bretilium, Nacetilprocainamida
Clasa IV- blocante ale canalelor de calciu:
Abstract. Most antiarrithmic agents can be classified
based on where they exert their action. Vaughan-
Williams classification is based on the
electrophysiological effects on normal adult cardiac
tissue. Antiarrithmic therapy has numerous
particularities in children. Verapamil was used in
children until some cases of apnea, hypotension and
bradicardia were reported. Digoxin seric concentration
must be carefully monitored when it is administered
with amiodarone, verapamil, quinidine, nifedipine and
indometacin. American Heart association guidelines
recommend the use of the following aniarrithmic agents:
adenosine, amiodarone, lidocaine and procainamide.
verapamil, diltiazem, nifedipin.
Aceasta clasificare este, insa, limitata deoarece se
bazeaza pe efectele electrofiziologice exercitate la
concentratii ale medicamentului stabilite arbitrar,
de obicei asupra tesutului cardiac adult normal. De
fapt, actiunile acestor medicamente sunt complexe
si depind de tesut, gradul de afectare acuta sau
cronica, frecventa cardiaca, potentialul de
membrana si compozitia ionica a
compartimentelor intra si extracelular.(2)
Terapia cu antiaritmice are numeroase
particularitati la copil. Astfel, verapamilul a fost
folosit in populatia pediatrica, fiind raportate
cazuri de apnee, hipotensiune si bradicardie. (3)
Actiunea primara a verapamilului consta in
scaderea vitezei de conducere in nodulul
atrioventricular, astfel abolind tahicardiile
supraventriculare care folosesc nodulul
atrioventricular ca parte a circuitului de reintrare;
alti autori afirma ca verapamilul poate scadea
obstructia din calea fluxului ventriculului stang la
pacientii cu cardiomioaptie hipertrofica
obstructiva.(4) Supradoza sau intoxicatia cu
verapamil conduc la coma, convulsii, depresie
1 2
Clinica I Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgente Copii “Sfanta Maria”, Iasi, Medic rezident Pediatrie, Doctorand in
Stiinte Medicale, U.M.F. “Gr. T. Popa”, Iasi

espiratorie, bradicardie si hipotensiune, iar
conduita terapeutica optima in aceste cazuri este
reprezentata de administrarea de ser fiziologic,
clorura de calciu, izoproterenol si dopamina.(5) La
copiii cu tahicardie supraventriculara si
insuficienta cardiaca congestiva trebuie cunoscut
riscul de decompensare cardiaca dupa
administrarea de verapamil. (6)
Chinidina si digoxinul au fost coadministrate timp
de cateva decade la copil inainte de raportarea
interactiunilor dintre acestea in 1978. Ulterior,
monitorizarea cresterii concentratiei serice a
digoxinului atunci cand era administrat impreuna
cu alte medicamente a dus la recunoasterea
acumularii toxice a glicozidului cardiac. Astfel,
concentratia serica a digoxinului trebuie atent
monitorizata atunci cand acesta este administrat la
copil impreuna cu amiodarona, verapamilul,
chinidina, nifedipinul si indometacinul.
Sindromul Wolf-Parkinson-White poate duce la
unii pacienti de varsta pediatrica la colaps cardiocirculator
datorita aritmiei prelungite, rezistente la
variati agenti farmacologici. Largul spectru al
medicamentelor folosite: chinidina, propranolol si
verapamil indica lipsa existentei unei terapii
optime. Unii cercetatori au demonstrat efectele
favorabile ale administrarii de amiodarona asupra
sindromului Wolf-Parkinson-White. (7)
Ghidurile American Heart Association (AHA) de
resuscitare cardiopulmonara la nou-nascuti si copii
(support vital avansat) recomanda folosirea
urmatoarelor medicamente antiaritmice:
1. Adenozina- induce un bloc temporar in
conducerea atrioventriculara si intrerupe circuitele
de reintrare care implica si nodulul
atrioventricular. Atunci cand se administreaza pe
vena periferica, poate fi necesara o cantitate mai
mare decat in administrarea pe vena centrala.
Administrarea medicamentului trebuie urmata de
solutie salina pentru a grabi ajungerea substanei in
circulatia centrala. Adenozina poate fi administrata
si pe cale orala si poate avea efecte spectaculoase
in transformarea unei tahicardii supraventriculare
in ritm sinusal (fig.1) (9)
2. Amiodarona- incetineste conducerea
atrioventriculara, prelungeste perioada refractara
atrioventriculara si intervalul QT si incetineste
conducerea ventriculara (largeste complexul QRS).
Se administreaza lent datorita faptului ca produce
hipotensiune prin proprietatile ei vasodilatatoare.
Alte efecte adverse includ bradicardia si torsada de
varf. De obicei nu se administreaza impreuna cu
procainamida deoarece si aceasta din urma
prelungeste intervalul QT.
3. Lidocaina- scade automatismul si suprima
aritmiile ventriculare, dar nu este la fel de eficienta
ca amiodarona in imbunatatirea prognosticului.
Toxicitatea lidocainei include depresie miocardica
si circulatorie, ameteli, dezorientare si convulsii,
mai ales la pacientii cu insuficienta cardiaca si
insuficienta hepatica sau renala.
4. Procainamida- prelungeste perioada refractara a
atriilor si ventriculilor si scade viteza de
conducere. Se administreaza lent in perfuzie
endovenoasa, monitorizand aparitia hipotensiunii,
intervalului QT si blocurilor cardiace. Perfuzia se
opreste daca intervalul QRS se largeste cu >50%
sau daca apare hipotensiunea.
Alte medicamente recomandate de AHA in
suportul vital avansat pediatric includ: atropina,
calciu, epinefrina, glucoza, magneziu, bicarbonatul
de sodiu, vasopresina. (8)
Dupa stabilizarea hemodinamica pot fi folosite
urmatoarele medicamente (8) pentru a mentine
debitul cardiac:
1. Inamrinona: 0,75-1 mg/kg iv in 5 minute,
apoi 2-20 µg/kg/min; inamrinona este un agent
inotrop pozitiv cu activitate vasodilatatoare, diferit
in structura si mod de actiune de alte glicozide
cardiace si catecolamine; reduce presarcina si
postsarcina prin efectul relaxant direct asupra
muschiului neted vascular.
2. Dobutamina: 2-20 µg/kg/min; dobutamina
este un agonist β1 adrenergic, cu activitate slaba
asupra receptorului β2; are efect inotrop pozitiv,
crescand contractilitatea si debitul cardiac; efectele
aritmogene si vasodilatatoare sunt neglijabile.
3. Dopamina: 2-20 µg/kg/min; dopamina este
un precursor al adrenalinei si noradrenalinei; are
efecte inotrop pozitive si vasopresoare.
4. Epinefrina: 0,1-1 µg/kg/min; actioneaza ca
hormon si neurotransmitator, avand efect inotrop si
cronotrop pozitiv.
5. Milrinona: 50-75 µg/kg in 10-60 min, apoi
0,5-0,75 µg/kg/min; milrinona este un inhibitor de
fosfodiesteraza III, cu efect inotrop pozitiv,
vasodilatator si cu un minim efect cronotrop
pozitiv.
6. Norepinefrina: 0,1-2 µg/kg/min; actioneaza
asupra receptorilor α-adrenergici producand
cresterea tensiunii arteriale; are efect inotrop
pozitiv.
7. Nitroprusiatul de sodiu: 1-8 µg/kg/min; are
efect vasodilatator, eliberand oxid nitric la nivelul
arteriolelor si venulelor; scade tensiunea arteriala
prin scaderea presarcinii si postsarcinii.
97

BIBLIOGRAFIE
1- Barbu Cuparencu, Farmacologie pentru medici, Dacia,
1978:202
2- Braunwald, Heart Disease, WB Saunders Company,
Philadelphia, 2000:598
3- A. Garson. Medicolegal problems in the management of
cardiac arrithmias in children. Pediatrics 1986;5:714-716
4- J. Porter, A. Garson, P. Gilette. Verapamil: an effective
calcium blocking agent for pediatric patients. Pediatrics
1982;3:534-536
5- D. Passal, F. Crespin. Verapamil poisoning in an infant.
Pediatrics 1992;9:892-895
98
6- M. Epstein, E. Kiel, B. Victorica. Cardiac decompensation
following verapamil therapy in infants with supraventricular
tachycardia. Pediatrics 1984;6:458-461
7- E. Shahar, Z. Barzilay, M. Frand. Amiodarone in control of
sustained tachyarrythmias in children with Wolf-Parkinson-
White syndrome. Pediatrics 1983;6:813-816
8- 2005 American Heart Asoociation (AHA) Guidelines for
cardiopulmonary resuscitation (CPR) and Emergency
cardiovascular care (ECC) of pediatric and neonatal patients:
pediatric advanced life support. Pediatrics 2006;117:1005-1028
9- www.emedu.org

EFECTE ADVERSE HEPATO-GASTRO-INTESTINALE ALE
TERAPIEI CU METOTREXAT IN PRACTICA ONCOLOGICA
PEDIATRICA
Stefana Maria Moisa 1 , Ingrid Miron 2 , M. Burlea 3
Rezumat. Leucemiile sunt boli neoplazice care
apar prin transformarea malignă a celulelor precursoare
hematopoietice. Leucemia este cea mai frecventă
malignitate la copil. Metotrexatul (MTX) este cel mai
larg folosit antimetabolit in oncologia pediatrica. Am
studiat un lot format din 100 pacienti spitalizati in Sectia
Oncologie si Hematologie Pediatrica a Spitalului de
Copii “Sfanta Maria” din Iasi, diagnosticati cu leucemie
acuta limfoblastica, limfom malign non-Hodgkin,
histiocitoza si osteosarcom, care au primit tratament cu
metotrexat, in scopul precizarii celor mai frecvente
efecte adverse hepato-gastro-intestinale intalnite in lot.
Chimioterapia cu MTX reprezinta un factor de risc
pentru aparitia gastritei si duodenitei, in timp ce
administrarea de metotrexat se asociaza semificativ
statistic cu aparitia refluxului gastroesofagian si a
hepatitei toxice.
INTRODUCERE
Leucemiile sunt boli neoplazice care apar prin
transformarea malignă a celulelor precursoare
hematopoietice. Aceste afecţiuni se înscriu în
categoria bolilor clonale deoarece apar prin
proliferarea unei singure celule, celulei stem
limfoide sau a celulei stem mieloide. Leucemia
este cea mai frecventă malignitate la copil,
reprezentând, conform diferitelor statistici, între 20
si 30% dintre cazurile de cancer care survin în
perioada copilăriei. (1,4)
MATERIAL SI METODA
Am studiat un lot format din 100 pacienti
spitalizati in Sectia Oncologie si Hematologie
Pediatrica a Spitalului de Copii “Sfanta Maria” din
Iasi, diagnosticati cu leucemie acuta limfoblastica,
limfom malign non-Hodgkin, histiocitoza si
osteosarcom, care au primit tratament cu
metotrexat, in scopul precizarii efectelor adverse
Abstract. Leukemias are neoplazic diseases born
by malignant transformation of haematopoietic
precursor cells. Leukaemia is the most frequent
malignancy of the child. Methotrexate (MTX) is the
most frequently used antimetabolite in paediatric
oncology. We have studied a group of 100 patients
hospitalised in the Haematology-Oncology Ward of “St.
Mary” Children Hospital in Iasi, diagnosed with acute
lymphoblastic leukaemia, malignant non-Hodgkin
lymphoma, hystiocitosis and osteosarcoma, who
received methotrexate treatment; we tried to determine
the most frequent hepato-gastro-intestinal adverse
reactions of the MTX treatment. MTX chemotherapy
represents a risk factor for gastritis and duodenitis, while
MTX administration is statistically semnificative
associated with gastroesophageal reflux and toxic
hepatitis.
hepato-gastro-intestinale intalnite in lot.
REZULTATE SI DISCUTII
In ceea ce priveste asocierea dintre administrarea
chimioterapiei si aparitia gastritei, putem afirma
faptul ca valoarea minima a frecventei asteptate a
fost de 0,9, cu p=0,159. Se constata o asociere
slaba statistica intre chimioterapie si aparitia
gastritei. Totusi, putem afirma: chimioterapia
reprezinta un factor de risc pentru aparitia gastritei,
deoarece 66,7% din pacientii care au primit
metotrexat au avut gastrita.
Aceleasi discutii sunt valabile si in cazul asocierii
dintre administrarea chimioterapiei si aparitia
duodenitei, cu o valoare minima a frecventei
asteptate de 0,9 si p=0,159.
Am decelat existenta unei asocieri semnificative
statistic intre administrarea de metotrexat si
aparitia refluxului gastroesofagian (p=0,049).
Aceata a fost evidentiat fie prin pH-metrie
esofagiana, fie prin tranzit baritat, fie prin
evidentierea leziunilor de boala de reflux
1 Medic rezident Pediatrie, Doctorand in Stiinte Medicale U.M.F. “Gr. T. Popa”, Iasi, 2 Clinica IV Pediatrie, Spitalul de
Copii “Sf. Maria”, Iasi, 3 Clinica V Pediatrie, Spitalul de Copii “Sf. Maria”, Iasi
99

gastroesofagian la endoscopia digestiva superioara.
Administrarea de metotrexat s-a corelat
semnificativ statistic cu aparitia hepatitei toxice.
(p=0,007) Patologia hepatica a fost de obicei
usoara si spontan reversibila, cu cresteri mici ale
valorilor enzimelor de citoliza hepatica.
Dupa administrarea de metotrexat in tratamentul
leucemiei acute limfoblastice este indicata
determinarea metotrexatemiei serice; aceasta a fost
dozata in 36 cazuri; daca valoarea inregistrata la 48
ore este mai mare de 0,15 mmol/l, se administreaza
calciu folinat (leucovorina) pentru a diminua
toxicitatea metotrexatului si se recomanda
masurarea metotrexatemiei la 72 ore; daca
valoarea determinata la 72 ore a scazut sub 0,15
mmol/l, riscul toxic este considerat acceptabil, in
caz contrar mai administrandu-se o doza de
leucovorina. Astfe, valoarea metotrexatemiei
serice la 48 ore a fost patologica la 66,7% din
copii, la 72 ore- la 8,3%, si la 94 ore- la 2,8% din
cazuri. Curba generala de eliminare a
metotrexatului este ilustrata in figura1.
Introducerea chimioterapiei combinate a fost una
din cele mai importante contributii la
imbunatatirea prognosticului copiilor cu
LAL.(2,6,7) Sunt alese anumite combinatii de
droguri active (5) deoarece acestea ataca celulele
leucemice prin mecanisme diferite: unii agenti sunt
specifici ciclului celular si distrug celulele in
timpul formarii ADN, altii sunt independenti de
ciclul celular si anihileaza celulele aflate in repaus.
Combinatiile de agenti terapeutici sunt alternate
pentru a evita aparitia clonelor drog-rezistente.
100
MTX este cel mai larg folosit antimetabolit in
oncologia pediatrica. Antimetabolitii sunt analogi
structurali ai mediatorilor vitali in caile de
biosinteza ale acizilor nucleici si proteinelor.
Actionand ca substrate “frauduloase”, pentru
enzimele implicate in aceste cai, antimetabolitii
inhiba sinteza macromoleculelor celulare si a
componentelor acestora, care sunt incorporate in
macromolecule, ducand la obtinerea unor produse
alterate. Efectele primare toxice ale MTX sunt
mielosupresia si mucozitatile orointestinale, care
apar la 5-14 zile dupa administrare. Toxicitatea
hepatica, constand in cresteri tranzitorii ale
transaminazelor serice si, mai rar,
hiperbilirubinemie, a fost asociata cu doze
standard si mari de MTX, dar este mai frecventa si
mai severa la terapia cu doze mari. (3)
CONCLUZII:
1. Chimioterapia reprezinta un factor de risc
pentru aparitia gastritei si duodenitei.
2. Administrarea de metotrexat se asociaza
intr-o maniera semnificativ statistica cu aparitia
refluxului gastroesofagian.
3. Administrarea de metotrexat s-a corelat
semnificativ statistic cu aparitia hepatitei toxice.
4. Un numar scazut de pacienti elimina greu
metotrexatul; la majoritatea, aceasta eliminare
lenta nu poate fi atribuita unei functii hepatorenale
compromise la acel moment, singura
explicatie plauzibila ramand aceea ca ei sunt
acetilatori lenti.lira.

101

BIBLIOGRAFIE
1. Gurney JG, Stevenson RK, Davis S, Robinson LL.
Incidence of Cancer in children in the United States. Cancer
1995;75:2186
2. David G, Nathan and Stuart Orkin: Nathan and Oski’s
Haematology of Infancy and childhood, Fifth Edition, W. B.
Saunders Company, Philadelphia:1253
3. Nesbit M, Krivit W, et al: Acute and chronic effect of
methotrex¬ate on hepatic, pulmonary, and skeletal systems.
Cancer 1976; 37:1048
102
4. Greaves M: A natural history for pediatric acute leukemia.
Blood 1993; 82:1043
5. Goldie JH, Coldman AJ, et al: Rationale for the use of
alternat¬ing cross-resistant chemotherapy. Cancer Chemother
Rep 1982; 66:439
6. Ivan Roitt, Jonathan Brostoff, David Male, Imunollogy, 4h
Edition, Mosby, 1998, 21.1
7. Richard Stiehm, Imunollogic Disorders in Infants and
Children, 4th Edition, W.B. Saunders Company, 1996, 697-741

EFECTELE BENEFICE ALE ENALAPRILULUI ASUPRA
SUFERINTEI MIOCARDICE INDUSE DE TRATAMENTUL CU
ANTRACICLINE IN MALIGNITATILE COPILULUI
Mandric Cristina*, Dimitriu Alexandru Grigore*, Miron Ingrid*
Abstract.
THE ADVANTAGE OF ENALAPRIL
TREATMENT IN ANTHRACYCLINES- INDUCED
CARDIAC INJURY IN CHILDREN WITH
MALIGNANCIES – PRELIMINARY STUDY
Background Although anthracyclines are quite
effective at curing certain childhood cancers, it is
estimated that more than half of the long-term survivors
will show cardiac abnormalities by echocardiography
during treatment or years after therapy stop. Treatement
with angiotensin converting enzyme inhibitors have
been shown usefuls in order to reduce mortality and
cardiac events in patients with asymptomatic cardiac
dysfunction anthracycline-induced.
Purpose: study of effects of enalapril treatment
on anthracyclines-induced ecocardiographic(eco)
changes.
Methods: we performed, a prospective clinical
study comparing enalapril to placebo in 30 survivors of
pediatric cancer(aged 2-16), treated with anthracyclines
who had at least one ecocardiographic abnormality
identified at any time after antracyclines exposure:10
children had regular echocardiographic examinations
INTRODUCERE
In majoritatea neoplaziilor copilului si
adolescentului sunt administrati agenti
chemoterapeutici cu potential cardiotoxic. Astfel,
in timp ce rata de supravietuire a acestei populatii
s-a imbunatatit pentru o parte din cancere, multi
dintre supravietuitori se pot astepta la complicatii
cardiovasculare acute sau cronice ce pot afecta
calitatea vietii, la ani distanta de la terminarea
tratamentului.
Cardiotoxicitatea antraciclinelor utilizate în terapia
anumitor malignitãţi la adult şi copil, justificã
atenţia acordatã în literatura de specialitate
diagnosticului precoce a acestor fenomene şi de
monitorizare pentru reducerea acestui nou factor
de risc cardio-vascular şi, implicit, pentru
ameliorarea prognosticului afecţiunii de bazã.
* Spitalul Clinic de Urgente pentru Copii “ Sf. Maria” Iasi
during enalapril therapy, mean median follow-up since
the start of enalapril, 16 month; 20 children treated with
similar doses of anthracyclines, without enalapril
treatment, after completion of doxorubicin therapy.
Cardiological evaluation was performed at baseline and
at 3, 6, 12, 16 month after initiation of enalapril/placebo
therapy.
Results: Over the 16 month of enalapril therapy,
there was progressive improvement in left
ventricular(LV) dimension end-systolic and enddiastolic,
fractional shortening, LV mass, LV per cent
posterior wall thickening, interventricular per cent septal
thickening, Tei index, comparative with evolution of the
same ecocardiographic parameters of the controller
group, who was constant or it worsened in course of
follow-up.
Conclusions:Enalapril treatment improved
anthracyclines-induced ecocardiographic changes in
patients included in study, justifing introduction of
enalapril even in asymptomatic cardiac dysfunction.
Keywords: chemotherapy, angiotensinconverting
enzyme inhibitors, cardiotoxicity,
echocardiography
Pana la momentul actual nu s-au stabilit
protocoale optime de monitorizare si tratament al
disfunctiei cardiace asimptomatice induse de
citostatice (in special de antracicline) si
radioterapie la copil. Trialuri internationale din
ultimii ani, extrapoland datele obtinute din studiile
de la adulti, au verificat daca administrarea
inhibitorilor enzimei de conversie (IECA) are efect
benefic la pacientii de varsta pediatrica cu
disfunctie cardiaca asimptomatica, datorata
chimioterapiei. Rezultatele obtinute de acestia sunt
pozitive, confirmand aceste ipoteze, urmand insa a
fi monitorizata pe termen lung remanenta acestor
efecte, precum si stabilirea perioadei optime de
administrare ale acestora.
PACIENTI SI METODA
103

Proiectul de fata şi-a propus evaluarea
efectelor terapiei cu enalapril asupra modificarilor
ecocardiografice (Eco) de cardiotoxicitate
antraciclinica prin mijloace clinice şi paraclinice
noninvazive.
Lotul studiat a cuprins un numãr de 30
pacienţi cu vârsta cuprinsã între 2-18 ani, internaţi
în secţia de Hemato-Oncologie Pediatricã a
Spitalului Clinic de Urgenţe Copii Sf. Maria, in
perioada 2005-2008, care au primit tratament cu
antracicline pentru leucemii sau limfoame maligne
si care prezentau minim o modificare
ecocardiografica evidentiata in diferite momente
ale acestei terapii. Toţi pacienţii au fost evaluaţi
clinic şi paraclinic de cãtre un singur specialist în
cardiologie pediatricã. Nici un pacient nu a fost
exclus din studiu. Durata de administrare a
inhibitorilor enzimei de conversie (enalapril) a fost
de 16 luni.
Din datele anamnestice şi ale examenului clinic au
fost stabiliţi factorii de risc asociaţi pentru
cardiotoxicitate: doza cumulativã crescutã, sexul
feminin, vârsta micã la iniţierea chimioterapiei,
trisomia 21, radioterapia mediastinalã asociatã,
asocierea altor citostatice cardiotoxice in cadrul
protocolului urmat (ciclofosfamidã, ifosfamidã).
Examinarea ecocardiograficã 2D şi Doppler s-a
adresat atât funcţiei sistolice cât şi diastolice a
ventriculului stâng. Alte investigatii paraclinice
utilizate – electrocardiograma, radiografia cardiotoracicã,
au fost efectuate la toti pacientii din
studiu (baseline); repetarea acestora in dinamica a
tinut cont de contextul clinic (simptomatic) si
protocolul chimioterapeutic urmat.
Evaluarea cardiologica completa, conform datelor
monitorizate si raportate de catre studiu s-a
efectuat baseline, ulterior a fost repetata la 3, 6, 12
si respectiv 16 luni de la initierea tratamentului cu
enalapril / placebo.
REZULTATE:
Studiul clinic prospectiv a comparat efectele
administrarii de enalapril versus placebo la cei 30
copii cu hemopatii maligne tratati cu antracicline si
care prezentau minim o modificare
ecocardiografica evidentiata in momente diferite
ale acestei terapii:
Grup A: 10 copiii au fost evaluati eco in cursul
administrarii enalaprilului, media de timp de
monitorizarea terapiei cu enalapril: 16 luni;
Grup B: 20 copii tratati cu doze similare de
antracicline, au primit doar tratament cu placebo
dupa terminarea tratamentului cu antracicline.
Disfunctia cardiaca subclinica a fost definita ca
prezenta unor modificari sugestive ale parametrilor
ecocardiografici ai functiei sistolice. Insuficienta
cardiaca a fost stabilita pe baza examenului clinic
(semne si simptome clasice) de catre cardiolog
pediatru si nu pe rata scaderii valorilor fractiei de
scurtare si de ejectie.
104
Cardiotoxicitatea infraclinicã antraciclinicã
anterior impartirii lotului studiat (enalapril
vs.placebo) a putut fi demonstratã ecocardiografic
prin: apariţia regurgitãrii mitrale, dilataţie izolatã a
ventriculului stâng ± atriu stâng, disfuncţie
sistolicã a ventriculului stâng: scãderea fracţiei de
scurtare < 28%. Disfuncţia diastolicã a
ventriculului stâng a fost demonstratã prin
tulburãri de relaxare a ventriculului stâng - raport
E/A2,5 , creşterea timpului de
deceleraţie al undei E şi a timpului de relaxare
izovolumicã –TRIV, cresterea valorilor indicelui
de performanţã miocardicã ( indice Tei ). Tabelul 1
prezinta caracteristicele celor doua grupuri de
studiu pe perioada administrarii tratamentului cu
enalapril.
In 16 luni de tratament cu enalapril, s-a observat o
imbunatatire progresiva a dimensiunilor enddiastolice
si end-sistolice a VS, a fractiei de
scurtare, masei ventriculare stangi, a ratei de
ingrosare sistolica a septului interventricular si
respectiv a peretelui posterior al ventriculului stang
si a indicelui Tei, in comparatie cu grupul placebo
la care s-a observat stationarea sau agravarea
progresiva a modificarilor acelorasi parametri,
evidentiate la momentul initial. (Tabel 2, Fig 1 , 2 )
Discuţii
Principalul rezultat obtinut al acestui studiu este
obiectivarea faptului ca tratamentul cu enalapril la
pacientii cu disfunctie cardiaca subclinica
secundara tratamentului cu antracicline se pare ca
determina imbunatatire progresiva a functiei
cardiace, impiedicand progresia acesteia spre
stadiul urmator, clinic manifest.
Comparea in dinamica a parametrilor
ecocardiografici din ambele loturi ofera o imagine
de ansamblu corecta a eficacitatii tratamentului
cardioprotector : pe deoparte, imbunatatirea pe
perioada studiata a valorilor principalilor parametri
ecocardiografici din grupul enalapril - fractie
ejectie: 44-57% (initial) vs 62-82% (dupa), fractie
scurtare 21-28% (initial) vs 26-31% (dupa), indice
Tei : 0.61-0.72 (initial) vs 0.71-0.98 (dupa), etc.
Datele sustinute anterior sunt exemplificate si
imagistic, prin comparare anterior si dupa
tratament in urmatoarele figuri (fig3, 4)
CONCLUZII:
Tratamentul cu enalapril a ameliorat modificarile
parametrilor ecocardiografici induse de tratamentul
cu antracicline la pacientii inclusi in studiu,
justificand introducerea acestuia chiar si in cazurile
cu disfunctie asimptomatica. Este necesara insa
monitorizarea in continuarea acestor pacienti
pentru a evidentia pe termen lung eficacitatea
tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie
si persistenta acesteia.a.

105

BIBLIOGRAFIE
A devenit o tradiţie a manifestării „Ziua medicamentului”
evocarea personalităţilor ce au onorat o vreme – mai scurtă sau
mai de durată – Catedra de Farmacologie a Facultăţii de
Medicină din Iaşi. S-a scris şi s-a vorbit an de an despre
valoarea operei ştiinţifice şi despre realizările în plan
organizatoric ale celor omagiaţi.
Dr. Emil Savini. Pentru unii o stradă din cartierul Tătăraşi. Alţii
se vor gândi la monumentul de pe aleea centrală a Cimitirului
Eternitatea. Pentru Comunitatea italiană din Iaşi numele va avea
altă rezonanţă. Profesorilor Facultăţii de Medicină din Iaşi şi
mai ales studenţilor ce le va „spune” acest nume? Nu avem un
răspuns la această întrebare, dar, la începutul acestui demers de
recompunere a unei imagini din mici fragmente regăsite, dorim
a ne sprijini pe consideraţiile despre om ale lui Grigore T. Popa,
în opinia căruia „cea mai mare parte din subtilitatea unei
exis¬tenţe se pierde odată cu el. Dar furişându-ne pe lângă
înfăp¬tuirile constatabile ale cuiva, putem ajunge să-i citim
sufletul şi ne apropiem astfel de esenţa zbuciumului său intern.
Cine a încercat de multe ori procedeul acesta de citire a
realiză¬rilor, capătă o mare uşurinţă în judecarea oamenilor şi
do¬bândeşte o facultate presimţitoare a esenţialului. Pe baza
unei astfel de facultăţi e mai uşor de aşezat individualităţile în
cadrele timpului şi mai bine se poate urmări ce este universal în
manifestările dibuitoare ale omului. Şi din tot ce înfăptuim noi
atât are valoare: cât se leagă, în vreun fel oarecare, de ceea ce
este universal, de ceea ce este etern.
Restul este zgura unui material consumat.”
Ar putea părea aceste afirmaţii despre caracterul universal
al celor întreprinse în scurta existenţă mundană a profesorului
Emil Savini a fi cuvinte utilizate frecvent în texte
comemorative. Însă, valoarea ştiinţifică a lucrărilor sale şi mai
ales matricea sa sufletească axată şi configurată de muzică
„solul în care spiritul trăieşte, gândeste şi crează” (Beethoven)
sunt două argumente ce probează cele afirmate.
Înscris la Facultatea de Medicină din Iaşi şi ulterior doctor
în medicină şi chirurgie, Emil Savini (împreună cu soţia sa,
Tereza Castano) îşi continuă pregătirea medicală în spaţiul
german. Publicându-şi studiile proprii în reviste din Berlin şi
folosind o tehnică personală de laborator doctorul Savini s-a
remarcat printre cercetătorii din lumea medicală a vremii.
După anii 1910, soţii Emil şi Tereza Savini s-au întors în
ţară cu dorinţa de a oferi statului român experienţa şi viziunea
106
nouă deprinsă în perioada occidentală. Un concurs pentru
ocuparea unei catedre de Patologie internă ratat – din alte
cauze decât cele ce ţin de competenţă – îl determină să
profeseze în mediul privat şi în acelaşi timp îi acutizează
suferinţe mai vechi apărute încă din anii de formare medicală.
Urmează apoi o perioadă în care este colaborator al
profesorului C.I. Parhon la Clinica neuro-endocrino-psihiatrică
„Socola” împreună cu care întreprinde cercetări de laborator şi
publică rezultatele cercetărilor. Devine unul din membrii
fondatori ai „Societăţii Române de Neurologie, Psihiatrie şi
Endocrinologie”, înfiinţată în anul 1919 şi colaborator activ al
Buletinului acestei societăţi.
Se înscrie la un nou concurs la Spitalul Paşcanu, unde este
numit ca medic. A acordat consultaţii săptămânal şi la Spitalul
israelit.
Membru a diverse societăţi ştiinţifice internaţionale, Emil
Savini a activat şi în cadrul Societăţii de Medici şi Naturalişti şi
a publicat cercetări în Buletinul acestei societăţi („Contribuţii
nouă la studiul tahicardiei paroxistice”, „Acţiunea tiroidei
delipoidate asupra inimii izolate de mamifer”, 1923).
Anul 1928 este pentru Emil Savini cel în care devine
profesor de Farmacologie, disciplină ce se încadra în mod
fericit preocupărilor sale de laborator. Este considerat precursor
al bioterapiei şi se mai remarcă prin crearea unor tehnici noi de
laborator. În istoria farmacologiei ieşene, figura profesorului
Savini se distinge, atât prin cea mai scurtă perioadă în care a
activat un profesor în calitate de conducător de catedră cât şi
prin cea mai bogată corespondenţă – purtată cu diverse societăţi
ştiinţifice şi personalităţi ale medicinei începutului de secol XX.
„Doctorul Emil Savini, un om cum ne-ar trebui mulţi”
(însemnare pe o fotografie primită de la George Enescu), solitar
şi sensibil îşi considera cercetările sale ca pe compoziţii
muzicale. Trăia activ muzica la fel ca şi cercetarea.
Aptitudinile interpretative pe care le avea pentru pian îl
determinau adesea să se retragă în lumea sunetelor, momentele
mai dificile din existenţa sa sublimându-le în muzică. Sunetele
unui violoncel l-au însoţit şi pe ultimul drum pământesc în
urmă cu opt decenii, iar la căpătăiul său au fost dăltuite în piatră
însemnele celor două obiecte reprezentative ale vieţii sale:
cartea şi lira.

BENEFICIUL TRATAMENTULUI CU AMFOTERICINA B IN
INFECTIA PULMONARA CU RHIZOPUS LA COPIL
Alina Murgu, Stela Gotia, Maria Carlan* ,Magda Cristian**, Ioana Cernescu***
Rezumat. Infectiile fungice respiratorii
inregistreaza o incidenta in crestere in ultimii ani atat la
adulti cat si la copii, particularizandu-se prin infectarea
deopotriva atat a organismului imunodeprimat dar si a
celui imunocompetent. Autorii prezinta cazul unei fetite
de 1 an si 6 luni,care se interneaza in Clinica II Pediatrie
Iasi, cu insuficienta respiratorie severa aparuta brusc in
contextul consumului de alune. Bronhoscopia a extras
fragmente de aluna. Deoarece evolutia ramane
nefavorabila, se repeta bronhoscopia in suspiciunea unui
fragment rezidual la nivel traheobronsic. Explorarea a
fost negativa insa cultura din lavajul bronho-alveolar a
obiectivat fungi de tip Rhizopus sp. Evolutia bolnavei a
fost favorabila sub tratament etiologic cu Amfotericina
B. Particularitatea cazului o confera asocierea la o
patologie curenta in practica pediatrica cum este
aspirarea de corp strain la un organism imunocompetent,
a infectiei fungice cu Rhizopus sp.
INTRODUCERE
Infectiile respiratorii sunt dominante in patologia
pediatrica, in cadrul acestora cele determinate de
fungi avand o incidenta in crestere fata de decada
anterioara. Foarte rar infectia fungica poate fi
primara cel mai frecvent apare ca o consecinta a
statusului imun deprimat cum ar fi in
imunodeficiente umorale/celulare, neoplazii,
distrofie, diabet zaharat, mucoviscidoza, tratament
prelungit cortizonic sau cu antibiotice, arsuri,
posttransplant etc. Desi s-au efectuat progrese
importante privind diagnosticul precoce si
tratamentul tintit totusi mortalitatea prin infectiile
fungice ramane suficient de mare.
Paleta etiologica a infectiei in ordinea
incidentei include:Candida sp, Aspergillus sp,
Criptococus sp, Histoplasma sp, Coccidioides ap,
Zygomicete (Rhizopus sp).
Zygomicoza (mucormicoza) cauzata de
infectia cu Rhizopus sp. este forma cea mai fatala
deseori cu evolutie fulminanta dintre toate
Abstract. The prevalence of fungal respiratory disease
in imunocompromised or healthy organism increased in
the past years. The authors present the case of a girl, 1
year and 6 months old, admitted in Pediatric Hospital
Iasi with severe respiratory insufficiency appears
suddenly after consumption of peanuts. The
bronhoscopy extracted pieces of peanuts. Because the
evolution is unfavorable, the bronhoscopy has been
repeated but it was negative. The microbiological exam
from bronchoalveolar lavage was positive for fungi of
Rhizopus sp. The evolution of the child was favorable
under etiological treatment with Amfotericina B. The
particularity of case is association between inhaled
foreign body in imunocompetent organisms and a fungal
infection with Rhizopus sp.
micozele pulmonare inscriind inca o rata de
mortalitate de peste 50% mai ales la
imunocompromisi. Infectia la organismul
imunocompetent este rara si in relatie directa cu
diverse traume.
Autorii prezinta un caz rar de infectie
pulmonara cu Rhizopus sp.la un copil fara
elemente de supresie imunitara.
PREZENTARE DE CAZ
DM, 1an si 6 luni, sex fem, jud. Bacau
Bolnava se interneaza in urgenta in Sectia ORL a
Spitalului Pediatrie Iasi pentru dispnee severa de
tip expirator si tuse iritativa,aparute brusc in
contextul consumului de alune.Datele anamnestice
nu releva imbolnaviri care ar putea sugera un
status disimun umoral; Gnast.-3200g; fara
elemente patologice in perioada perinatala si de
sugar. Examinarea clinica obiectiveaza elemente
de insuficienta respiratorie acuta severa
manifestata prin dispnee expiratorie marcata,
Clinica II Pediatrie- Spitalul de Pediatrie “Sf. Maria” Iasi, *Serviciul Laborator Microbiologie- Spitalul de Pediatrie “Sf.
Maria” Iasi, **Sectia ORL- Spitalul de Pediatrie “Sf. Maria” Iasi, *** Serviciul Radiologie- Spitalul de Pediatrie “Sf.
Maria” Iasi
107

sindrom functional respirator (tiraj intercostal si
subcostal, balans toraco-abdominal), cianoza
perioronazala, hipoxie (Sat O2 percutana-87%),
raluri sibilante predominant hemitorace drept,
tahicardie -134 batai/min, tahipnee -32
respiratii/min. Rx toracica a obiectivat: desen
pulmonar accentuat intercleidohilar si hiliobazal
drept. Hipertransparenta difuza care ocupa
hemitoracele stang in totalitate cu hernierea
mediastinala a plamanului stang spre hemitoracele
drept. Cord normal radiologic (fig.2).
S-a efectuat bronhoscopia exploratorie in urgenta
care a extras fragmente de aluna de la nivel
traheobronsic. Cultura din lavajul bronhoalveolar a
fost negativa. Este transferata in Clinica II
Pediatrie cu stare generala ameliorata, afebrila,
tuse productive, pulmonar: raluri subcrepitante si
sibilante bilateral, cardiac normal stetacustic, SaO2
= 96%, FC=100 batai/min, FR-40respir./min.
Biologic:Hb-11,2 g%, GA-18300/mmc,PN-33,2%,
L-56%,M-8%,E-2,3%, Tr-389000/mmc;VSH-
16mm/1h; TGP-15UI, uree-0,23g/l; globuline-
13 %; imunograma (IgG, IgA, IgM)-valori
normale. Sub tratament cu antibiotice
(cefalosporina gen.II si aminoglicozide) asociate
cu mucolitice, antiinflamatorii initial steroidiene
ulterior non-steroidiene timp de 7 zile, evolutia
clinica este trenanta cu mentinerea dispneei
expiratorii moderate accentuate de efort (agitatie,
plans), tiraj intercostal bazal bilateral, focar de
raluri subcrepitante la baza pulmonara dreapta, Sat
O2-96%, FC-98 batai/min., FR-30 respir./min.
Repetarea Rx toracice obiectiveaza o opacitate
slaba omogena infrahilara laterocardiac drept;
infiltratie interstitiala perihilara bilaterala;cord
normal radiologic (fig.3).
.S-a emis in aceste circumstante supozitia de corp
strain rezidual si s-a efectuat o noua bronhoscopie
care a fost negativa. Cultura din lavajul
bronhoalveolar pentru bacterii a fost negativa dar
s-a pozitivat pentru fungi din sp. Rhizopus (fig.4)
Diagnosticul pozitiv a fost de: 1. Aspiratie corp
strain extras (alune) 2.Bronhopneumonie cu
Rhizopus sp. secundara. S-a introdus tratamentul
etiologic specific cu Amfotericina B (iv) in doze
progresiv crescande pana la 2,5 mg/kg/zi, timp de
15 zile. Sub tratament nu s-a evidentiat toxicitate
hematologica sau disfunctie hepato-renala.
Evolutia clinica si radiologica a fost favorabila cu
remisiunea totala a simptomatologiei. Controlul
clinico-biologic si radiologic efectuat la 3 si 6 luni
a fost normal.
DISCUTII
Mucormicozele sau zygomicozele inscriu o
incidenta de 5-12% in totalitatea infectiilor
fungice, ordinul Mucorales fiind cel mai frecvent
implicat (Rhizopus, Mucor, Absidia).
Infectia cu Rhizopus sp. reprezinta 90% din
totalitatea infectiilor cu zygomicete cu evolutie
108
deseori fatala la copil mai ales la imunodeprimati,
distrofici, prematuri (1).
Cea mai comuna cala de infectare este cea
aerogena (angiospori) si digestive, mai rar
cutanata, deoarece ciuperca infesteaza o mare
varietate de plante de cultura (grau, porumb,
orez,), legume (cartofi ceapa,rosii, fasole) fructe
(banane, alune). Ca urmare localizarea pulmonara
este cea mai vizata urmata de cea rino-cerebrala
(2), gastro-intestinala , cutanata (3), mai rar
cardiaca (4).
La organismul imunocompetent infectia
poate fi uneori mai putin severa si localizata
endobronsic sau cu dezvoltarea ulterioara de
granuloame pulmonare prin distructie alveolara
comparativ cu organismul imunosupresat, la care
infectia imbraca aspect invaziv cu diseminare
rapida hematogena multiviscerala si la nivelul
sistemului nervos central (2,5).
Leziunile de necroza tisulara, invazie
vasculara, tromboza sunt determinate de
agresiunea factorilor de virulenta fungica
reprezentati de mycotoxine (agroclavine, ergosine,
ergosamine), polizaharide antigenice extracelulare
alaturi de prezenta particulara a unui sistem activ
de ceton- reductaze care creeaza conditii favorabile
de proliferare in mediul acid si bogat in glucoza
din starile cetoacidozice (6,7). Diagnosticul
etiologic este sustinut de culturi pozitive sau Ac
specifici (ELISA) dar fara specificitate de specie
sau numai in scop de cercetare, amplificarea PCR
pentru secventa 18 Sr ARN.
Cazul prezentat desi face parte din
patologia de urgenta curenta pediatrica prin
aspiratia de corp strain (aluna), se particularizeaza
prin evolutia trenanta a simptomelor de disfunctie
pulmonara
in pofida extractiei endoscopice a fragmentelor de
aluna aspirate, la un copil fara antecedente
patologice semnificative. Identificarea etiologica
in cultura a fungilor de tip Rhizopus sp. a permis
introducerea tratamentului etiologic specific cu
Amfotericina B si remisiunea rapida a
simptomatologiei clinico-biologice si radiologice.
Utilizata de peste 50 ani in tratamentul
infectiilor fungice, Amfotericina B cu numeroase
efecte secundare redutabile (nefro/
hepatotoxicitate, hipotensiune, febra etc) ramane
gold standardul terapiei in infectia cu Rhizopus sp,
prin legarea directa la ergosterolul membranei
celulare fungice si ruperea integritatii membranare
soldate in final cu moartea celulara (8,9). Desi in
studiu inca la copil, Posaconazolul -inhibitor
activ de CYP3A4 izoenzima- apartenent la clasa
azolilor promite noi oportunitati terapeutice in
infectia cu Rhizopus sp.(10).
IN CONCLUZIE, desi rara in pediatrie si
mai ales la organismul imunocompetent, infectia
cu Rhizopus sp. trebuie rapid diagnosticata,
temporizarea tratamentului etiologic implicand
frecvent riscul vital.

BIBLIOGRAFIE
1. Schipper, M.A.A., M.M. Maslen, G.G. Hogg, C.W. Chow,
R.A. Samson- Human infection by Rhizopus azygosporus
and the occurrence of azygospores in zygomycetes, 1996,
J. Med. Vet. Mycol. 34:199-203
2. Simmons JH, Zeitler PS, Fenton LZ, Abzug MJ, Fiallo-
Scharer RV, Klingensmith GJ. -Rhinocerebral
mucormycosis complicated by internal carotid artery
thrombosis in a pediatric patient with type 1 diabetes
mellitus: a case report and review of the literature, Pediatr
Diabetes, 2005 Dec;6(4):234-8
3. de Oliveira-Neto MP, Da Silva M, Fialho Monteiro PC,
Lazera M, de Almeida Paes R, Novellino AB, Cuzzi T-
Cutaneous mucormycosis in a young, immunocompetent
girl, Med Mycol., 2006 Sep;44(6):567-70
4. Saşmaz I, Leblebisatan G, Antmen B, Binokay F et al.-
Cardiac mucormycosis in a child with severe aplastic
anemia: a case report, Pediatr Hematol Oncol., 2006 Jul-
Aug;23(5):433-7
5. Tedder, M., J.A. Spratt, M.P. Anstadt, S.S. Hegde et al. -
Pulmonary Mucormycosis: Results of medical and
surgical therapy, 1994, Ann. Thorac. Surg. 57:1044-56. .
6. 6.Wilson, T., C. J. Rabie, J. E. Fincham, P.S. Steyn et al. -
Toxicity of rhizonin A, isolated from Rhizopus
microsporus, in laboratory animals, 1984, Food Chem.
Toxicol. 22:275-281
7. De Ruiter, G. A., A.W. Van Bruggen-van der Lugt, M. J.
Nout, W. J. Middelhoven, P. S. Sorentoro et al. -
Formation of antigenic extracellular polysaccharides by
selected strains of Mucor spp., Rhizopus spp.,
Rhizomucor spp., Absidia corymbifera, and
Syncephalastrum racemosum, 1992, Antoine
Leeuwenhoek. 62:189-199.
8. Prabhu RM, Patel R.- Mucormycosis and
entomophthoramycosis: a review of the clinical
manifestations, diagnosis and treatment, Clin Microbiol
Infect., 2004 Mar;10 Suppl 1:31-47
9. Herbrecht, R., V. Letscher-Bru, R. A. Bowden, S. Kusne,
E. J. Anaissie et al.-Treatment of 21 cases of invasive
mucormycosis with amphotericin B colloidal dispersion,
2001, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 20:460–466.
10. R. N. Greenberg, K. Mullane, J.-A. H. van Burik, I Raad,
M. J. Abzug et al.- Posaconazole as Salvage Therapy for
Zygomycosis, Antimicrobial agents and chemotherapy,
Jan. 2006, p. 126–133 Vol. 50, No. 1
109

110
PATHOGENIC BASES OF PHARMACOLOGICAL THERAPY IN
JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS
Elena-Simona Tucaliuc*, Dragomir N Şerban*, Dan Tucaliuc*, Stela Goţia*
Rezumat. Artrita juvenilă idiopatică (AJI), este
cea mai comună şi complexă formă de artrită cronică de
cauză necunoscută la copil şi reprezintă 65% din bolile
artritice ale copilăriei. Cauza AJI este necunoscută. Cel
mai probabil, etiologia este multifactorială, situaţie în
care factorii din mediu interacţionează cu un genotip
susceptibil, fapt argumentat de studii familiale şi de
corelaţii cu antigenele de histocompatibilitate. In etapa
The diversity of clinical manifestation forms and
their variable prognosis in JIA is probably the
result of genetic background (HLA) and of
particular features of the arthritogenic agent;
participants (cells, mediators) are the same but
with variable impact. The complexity and
sequence of application of the various therapeutic
approaches is influenced by our understanding of
the constellation of factors involved in
inflammation and of the drugs that inhibit or limit
their participation.
The histopathological hallmark of JIA is the
infiltration of the synovium by lymphocytes,
plasma cells, macrophages and dendritic cells [1].
The proliferation of fibroblast- and macrophagelike
synoviocytes is another prominent feature of
the inflamed JIA synovium. CD4+ T cells are
responsible for initiating and sustaining JIA. The T
cell inappropriately recognises autoantigens (the
HLA-DR antigen) on the surface of antigenpresenting
cells. This causes activation of the T
cell, stimulating the release of cytokines that
directly activate synovial macrophages. T cells
also activate B cells, which release rheumatoid
factors. This leads to the formation of immune
complexes, production of bacterial products, and
the release of further proinflammatory cytokines
that also activate synovial macrophages; release
large amounts of interleukin-1 (IL-1) and tumour
necrosis factor (TNFα) into the synovium. These
cytokines then stimulate synoviocytes and
actuală în AJI este aplicată o terapie multidisciplinară
medicamentoasă şi non-medicamentoasă adresată
inflamaţiei cronice cu mecanism autoimun,
consecinţelor ei invalidante somatic cu reflectare
psihică. Articolul este o prezentare succintă a
intervenţiei farmacologice în funcţie de forma clinică,
severitatea şi markerii prognostici clinico-biologici.
Cuvinte cheie: artrita juvenilă, patogeneză, tratament
chondrocytes in the cartilage to release matrix
metalloproteases, such as collagenase and other
neutral proteases, which degrade components of
the cartilage matrix. Increased synoviocyte
proliferation culminates in the overgrowth of
synovial tissue, known as pannus. IL-1 also plays a
pivotal cytokine-mediating role in destruction of
bone and cartilage in JIA by activating osteoclasts
to resorb bone [2]. In addition, IL-1 causes
impairment of bone and cartilage repair. IL-1b
activates osteoclasts in bone. IL-1b and TNF-a
increase expression of adhesion molecules on the
endothelium, contributing to the migration of
neutrophils and lymphocytes from the circulation.
In addition, these cytokine stimulate synovial
fibroblasts to produce additional proinflammatory
mediators, such as IL-8, PGE2, and IL-6 [3]. These
mediators responsible for the acute and chronic
inflammation characteristic of JIA have been
identified as pivotal proinflammatory cytokines in
the pathogenesis of the rheumatoid joint [4,5]. The
imbalance between pro- and anti-inflammatory
cytokines and the T helper cell subtypes is
considered important in the pathogenesis of
autoimmune diseases, including JIA.
Many medications including nonsteroidal antiinflammatory
agents (NSAID), disease-modifying
antirheumatic drugs (DMARDs), biologic and
cytotoxic agents are available for treating juvenile
rheumatoid arthritis.
NSAIDs inhibit the cyclooxygenase pathway of
* Center for the Study and Therapy of Pain, University of Medicine and Pharmacy “Grigore T. Popa”, Iasi, Romania

arachidonate metabolism, preventing formation of
the proinflammatory prostaglandins. Just a few
NSAIDs are approved for use in children - the
most commonly used include: naproxen,
ibuprofen, indometacin. Gastrointestinal (GI)
toxicity is the most common adverse event;
prophylaxis against NSAID-induced GI toxicity is
controversial. Current adult recommendations
include using the COX-2 selective NSAID
celecoxib in patients who are at high risk for GI
toxicity [4].
Immunosuppressive therapy include:
corticosteroids, MTX, salazopyrin, azathioprine
cyclophosphamide, cyclosporine, leflunomide. The
goal of therapy with DMARDs is to limit longterm
morbidity by achieving disease control before
irreversible damage occurs. Methotrexate
(structural analog of folic acid) inhibit purine
synthesis. The mechanism by which it improves
signs and symptoms of JRA is uncertain but may
be due to enhanced extracellular concentrations of
adenosine [6]. The most serious potential toxicities
associated with MTX include hepatic cirrhosis,
pulmonary toxicity, and bone marrow suppression.
MTX supplemented with folic acid is used as
second line treatment in poliarticular and systemic
subtypes of AJI over 20 years. Currently initiating
treatment with MTX is more precocious
Sulfasalazine (combination of the antibiotic
sulfonamide and the anti-inflammatory agent 5aminosalicylic
acid) interferes with several
inflammatory pathways including the formation of
leukotrienes and prostaglandins [7]. Adverse
effects: GI symptoms, hematologic effects,
hepatitis, and skin manifestations. More serious
complications: Stevens- Johnson syndrome, druginduced
systemic lupus erythematosus, and druginduced
pulmonary disease have also been
reported.
Glucocorticoids affect JRA symptoms via antiinflammatory
and immunosuppressive actions.
They inhibit inflammatory pathways via inhibition
of arachidonic acid, platelet activating factor,TNF,
and IL-1. Glucocorticoids also have an
immunosuppressive effect, including suppression
of T lymphocytes and reducing chemotaxis of
neutrophils to sites of inflammation [7]. In
subtypes of JIA other than the systemic subtype,
corticosteroids (topical administration) should be
used very selectively because their potential toxic
effects, including growth arrest or retardation,
might outweigh any benefits to articular disease.
Cytotoxic drugs interfere with the cell cycle of
rapidly dividing cells. The immunosuppressive and
anti-inflammatory effects of cytotoxic agents are
due to interference with the formation of cells in
the immune system, particularly T lymphocytes;
are rarely used since the introduction of biologic
agents. Azathioprine suppresses cell-mediated
immunity primarily via inhibition of T-cell growth.
A decrease in serum antibody concentrations may
occur with long-term use. Cyclophosphamide
(alkylating agent) exerts anti-inflammatory actions
via effects on cellular immunity. Lymphopenia and
decreased serum antibody concentration are
common with long-term administration.
Cyclosporin inhibits lymphoid cells. It specifically
inhibits helper CD4+ T lymphocytes and reduces
the production of lymphokines. There are
numerous drug interactions associated with
cyclosporin; therefore, caution should be used
when prescribing medications for patients on
cyclosporine [8].
Biologic agents attenuate immune response by
targeting various steps including cellular
interaction, interference with cytokines, inhibition
of major histocompatibility complex antigen/T-cell
receptor interaction, and apoptosis. Biologic agents
that decrease activity of TNFα (etanercept,
infliximab and adalimumab) or antagonise the IL-1
receptor (anakinra) and transplantation of stem
cells are currently in use. Other targeted therapies
look promising in clinical trials, such as blocking
IL-6 with tocilizumab. TNFα and IL-1 are potent
inducers of inflammation and act synergistically in
inducing joint damage. The Multinational
Consensus Statement from May 2003 established
the guidelines for use of biological agents in RA of
the adult: TNFα inhibitors are recommended in
patients with active JIA whose condition has not
responded adequately to methotrexate, or who
have been unable to tolerate methotrexate; are
more efficient in those not receiving MTX. FDA
approded treatment with ETN in patients with
active polyarticular and mild/severe JIA forms
refractory to MTX or other DMARDS. Infliximab
(human-murine monoclonal IgG1antibody) is
currently approved for use in adult RA and
Crohn’s disease, but not in JIA. Differences in
efficacy of etanercept, infliximab and adalimumab
(TNF-α inhibitors) may be explained by different
drug characteristics, binding properties,
pharmacokinetic profiles, dosing patterns, or
pathophysiology of disease type. Reported adverse
events include injection site reactions, urticaria,
upper respiratory tract infections, headache,
abdominal pain, nausea, vomiting, and rash.
Anakinra is a recombinant human IL-1 receptor
antagonist;consequently, downregulates the
inflammatory action of IL-1.
Conclusion: Therapeutic intervention with
cytotoxic and biological agents involves the
precise outlining of the clinical form and the global
assessment of individual risks for adverse
reactions. The early introduction of
immunomodulatory therapy could be beneficial.
111

BIBLIOGRAFIE
1. Grom AA, Hirsch R. T-cell and T-cell receptor
abnormalities in the immunopathogenesis of juvenile
rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 420–424.
2. Arend WP. Cytokine imbalance in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis: the role of interleukin-1 receptor
antagonist. Semin Arthritis Rheum. 2001; 30: 1-6.
3. S. Goţia, C Ailoaie. Boli reumatismale şi kinetoterapiile la
copil. Ed. Tehnopress Iaşi 2004.
4. Prieur Anne Marie. Rhumatologie Pediatrique. Ed.
Flammarion 1999.
112
5. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease.
Blood. 1996; 87: 2095-2147.
6. Gravallese EM, Goldring SR. Cellular mechanisms and the
role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2000; 43: 2143-2151.
7. Laxer R, Gazarian M. Pharmacology and drug therapy. In:
Cassidy J, Petty R, eds. Textbook of Pediatric Rheumatology.
Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001: 92.
8. Kremer JM. Use of methotrexate in rheumatoid arthritis.
In: Rose BD,ed. UpToDate. Wellesley, MA: UpToDate; 2004

DILEME PRIVIND DURATA TRATAMENTULUI CU ETANERCEPT
LA COPIL – PREZENTĂRI DE CAZURI
Monica Alexoae*, Stela Goţia, Evelina Moraru*, Constantin Ailioaie*, Ileana Ioniuc*
Abstract. Objective Studies showed the safety
and efficacy of etanercept in sustained terapy of Juvenile
Rheumatoid Arthritis (JRA) for 2 years. The aim of this
study is to provide data about prolonged therapy over 2
years. Material and methods We present 3 children with
polyarticular JRA includede in etanercept therapy. We
used the standardised evaluation of the efficacy using
Core Set Data criteria (American College of
Rheumatology). Safety profile was appreciated by
noting the major side effects and infections. Results The
Complexitatea mecanismelor declanșării și
întreținerii inflamației în artrita juvenilă idiopatică
(AJI) explică unele eșecuri ale tratamentului
tradițional cu antiinflamatorii nesteroidiene
(AINS), corticosteroizi, metotrexat (MTX). Mulți
copii cu AJI continuă boala activă dincolo de 10
ani de la debut (1). Remisiunile induse de
tratamentul antiinflamator pot avea o durată de
peste 12 luni la aproximativ 1/3 din cazuri (2).
Antagonizarea factorului de necroză
tumorală (TNF), citokină cu rol central în
întreținerea și progresia procesului inflamator (3) a
fost urmată de remisiune clinică chiar în formele
de AJI poliarticulară rezistente la MTX în 74% din
cazuri. Etanercept este o proteină de fuziune
dimerică între domeniul de legare extracelular al
receptorului p25 cu fragmentul Fc al IgG1 umane
care inhibă competitiv legarea TNF de receptorii
celulari situaţi pe suprafaţa macrofagelor,
fibroblaştilor şi celulelor endoteliale din sinovială
(4). Studii clinice numeroase îl recomandă ca
tratament de succes în asociere cu terapia
tradițională, mai mult s-a dovedit bine tolerat și
eficient.
Sunt prezentate trei cazuri de AJI incluse în
tratamentul cu etanercept conform criteriilor
stabilite de Comisia de specialitate a Casei
Naţionale de Asigurări de Sănătate. Toţi bolnavii
au primit etanercept în doză de 0,4 mg/kg
subcutanat (maxim 25 mg) de 2 ori pe săptămână
mean period of therapy – 33,3 months. Efficacy – ACR
70 after 6 months (2 cases), after 3 months (1 case);
ACR 90 after 12 months (2 cases). Reactivation of the
disease after 4 months of interruption – 1 case. Side
effects – positive PPD (1 case), transient increase of
transaminases and leukopenia in combined therapy with
methotrexate (1 case). Conclusions Etanercept has
cliniccal benefits and adequate safety profil in prolonged
therapy. We join to the authors who recommend up to
five years therapy in order to avoid flares of JRA.
şi au fost supuşi examenului de bilanţ clinic şi
biologic trimestrial în primul an de tratament,
ulterior de două ori pe an. A fost utilizată
evaluarea standardizată a eficienţei pe baza unui
set de cinci criterii (Core Set Data) stabilit de
Colegiul American de Reumatologie. Profilul de
siguranţă a fost apreciat prin notarea reacţiilor
adverse majore şi infecţiilor.
Cazul 1: CA, 4,5 ani, sex masculin, mediul urban
aflat la prima internare în Clinică în septembrie
2003 pentru fenomene de artrită interesând
articulaţiile mari (genunchi, glezne, coate) şi mici
(interfalangiene proximale). Boala a debutat la
vârsta de 3 ani şi a evoluat nefavorabil sub
tratament cu AINS, MTX, corticoterapie orală
timp de un an. Asociază orjelete multiple
palpebrale bilaterale, sindrom inflamator important
(VSH 97 mm/h, fg 7,82 g/l), anemie inflamatorie
(Hb 8,9g/l), hiper alfa2 globulinemie (12,5 g/l).
Factor reumatoid, anticorpi antinucleari - absenţi.
Ameliorare clinică şi biologică (VSH 9 mm/h, fg
4,18g/l, Hb 12,6 g/l) sub pulsaţii cu
metilprednisolon, apoi corticoterapie orală (1
mg/kg/zi), salazopirină, azatioprină. Prezintă
recăderi repetate la tentativa de scădere a dozei de
prednison. În iulie 2004 se introduce tratament cu
etanercept urmat de remisiune clinico-biologică
durabilă ce a permis spaţierea pulsaţiilor de
metilprednisolon cu menţinerea unei doze zilnice
minime de corticoterapie orală (0,25 mg/kg/zi),
* Clinica II Pediatrie, UMF Gr T Popa Iaşi, * Lucrare realizată în cadrul ″Platformei de cercetări fiziofarmacologice şi
clinice asupra mecanismelor durerii nononcologice şi oncologice ″
113

enunţarea la azatioprină după 3 luni şi la
corticoterapia orală după 12 luni. După 2 ani se
întrerupe tratamentul cu etanercept. La 4 luni
prezintă recădere clinică (artrită genunchi bilateral)
şi biologică (VSH 52 mm/h, fg 7,46 g/l, CRP
prezent) ce impune introducerea AINS, MTX,
pulsaţiilor cu metilprednisolon şi reluarea terapiei
cu etanercept în decembrie 2006. Actualmente – în
al cincilea an al terapiei cu etanercept; se menţine
remisiunea, dar în decembrie 2008 se surprinde
viraj tuberculinic care a impus iniţierea
chimioprofilaxiei cu hidrazidă.
Cazul 2: MI, 12 ani, sex masculin, mediu rural,
aflat la prima internare în Clinică în ianuarie 2006
pentru fenomene de artrită a genunchiului drept,
artralgii la nivelul articulaţiei tibio-tarsiene
bilateral, sensibilitatea articulaţiilor coloanei
dorsolombare. Boala a debutat insidios la vârsta de
10 ani cu artralgii la nivelul articulaţiei şoldului
drept interpretate ca osteocondrită şi tratate prin
extensie continuă. După zece luni apar artralgii
intermitente la nivelul genunchiului drept şi
articulaţiilor tibiotarsiene însoţite de redoare
matinală şi artrită de genunchi drept neresponsive
la tratamentul cu AINS. Investigaţii biologice –
anemie (Hb 9,6g%), sindrom inflamator (VSH 70
mm/h, fibrinogen 3,91g/l, CRP – prezent),
hipergamaglobulinemie (19,6% ), factor
reumatoid- absent, anticorpi antinucleari – absenţi.
HLA B27 – pozitiv. Rectocolonoscopie –
rectocolită nespecifică. Artroscopie – aspect de
hipertrofie sinovială, glucoză – 0,78g/l, proteine –
61,6g/l, celule sinoviale - 8%, leucocite - 80%.
Diagnostic – entezită în raport cu artrita. Evoluţie
clinică favorabilă în primele 3 luni sub tratament
cu salazopirină, AINS şi pulsaţii lunare cu
metilprednisolon, dar cu menţinerea sindromului
inflamator (VSH 80 mm/h), ceea ce determină
introducerea MTX în schema terapeutică. Apar
efecte secundare ale terapiei cortizonice
(osteopenie, facies cortizonic), VSH se menţine la
valori impresionante. În ianuarie 2007 se asociază
etanercept terapiei cu MTX şi prednison (0,25
mg/kg/zi) şi se obţine remisiunea clinică şi
biologică. Actualmente – în al treilea an al terapiei
biologice. S-a înregistrat creşterea moderată şi
tranzitorie a transaminazelor, reversibilă sub
tratament hepatoprotector şi leucopenie moderată
reversibilă la scăderea dozei de MTX.
Cazul 3: DM, 8 ani, sex masculin, mediu rural
internat pentru prima dată în Clinică în iulie 2006
pentru poliartrită febrilă cu afectarea articulaţiilor
genunchilor, gleznelor, coatelor, pumnilor,
metatarsofalangiene, interfalangiene ale mâinilor,
coloanei cervicale şi lombosacrate, sacroiliace,
temporomandibulare cu imposibilitatea alimentării.
Anamnestic – debutul bolii în urmă cu un an.
Asociază scădere ponderală marcată, febră,
paloare, erupţie eritematoasă pe torace, suflu
sistolic gradul III/6 în toate focarele de ascultaţie,
mialgii la nivelul membrelor inferioare cu topirea
114
maselor musculare, mers imposibil. Investigaţii
biologice: leucocitoză (22 500/mm3) cu neutrofilie
(88%), anemie (HB 7,3 g/dl), trombocitoză (878
000/mm3), sindrom inflamator marcat (VSH 123
mm/h, fibrinogen 9,46g/l), hiper alfa2 (14,2%) şi
gamaglobulinemie (35,5%) . Anticorpi anti ADN
dublu catenar – 20 U/ml, complement seric
normal. Medulograma – normală. Anticorpi anti
VHC, HIV, antigen HBs – negativi. Examen sumar
de urină – albuminurie. Ecocardiografie Doppler –
reacţie pericardică medie, dilatare izolată a
ventriculului stâng. HLA B27 – negativ. Asocierea
fenomenelor sistemice (febră, pericardită, nefrită)
a determinat diagnosticul de lupus eritematos
sistemic. Evoluţie clinică lent favorabilă sub
corticoterapie parenterală, apoi orală (1,5 mg/kg),
azatioprină, diuretice. Menţinerea sindromului
inflamator justifică asocierea MTX care nu
controlează boala. În aprilie 2007 se adaugă
etanercept la schema terapeutică. Actualmente – în
al treilea an al terapiei biologice. Nu s-au semnalat
reacţii adverse majore, dar introducerea tardivă a
terapiei biologice (după 2 ani de evoluție a bolii) a
fost urmată de coxartroză bilaterală ce va necesita
protezare în viitor.
REZULTATE ŞI DISCUŢII
Artrita juvenilă idiopatică (AJI) este cea mai
frecventă boală reumatică pediatrică, având o
incidenţă de 1 la 1000 copii. Există forme severe şi
agresive la care distrugerea cartilajului articular
continuă în pofida terapiei cu antireumatice
modificatoare de boală (ARMB). În timp se
adaugă efectele secundare ale medicaţiei, retardul
creşterii, impactul psihoemoţional negativ şi
afectarea calităţii vieţii (5).
Tratamentul biologic al AJI este fundamentat de
identificarea substanţelor biologic active care
intervin în patogenia bolii. Etanercept reprezintă
singurul tratament biologic aprobat în formele
moderate sau severe de artrită cronică la copil.
Criteriile de includere în terapia cu etanercept sunt
lipsa de control sau apariţia de reacţii adverse
inacceptabile sub tratament cu metotrexat (10-15
mg/m2/săptămână) timp de cel puţin 3 luni şi/sau
corticoterapie sistemică (0,25 mg/kg/zi).
AJI rămâne o afecţiune cronică ce necesită
tratament susţinut pe termen lung, uneori toată
viaţa. Studii randomizate, controlate placebo
raportează beneficiile evidente și toxicitatea redusă
a tratamentului cu etanercept în AJI pe o perioadă
de 2, 4, chiar 8 ani în formele refractare la MTX
(6, 7) . La cazurile prezentate durata medie a
terapiei este de 33,3 luni, iar complianţa familiei -
excelentă .
Eficienţa apreciată pe baza criteriilor CSD a
demonstrat obţinerea ACR 70 după 6 luni (2
cazuri), după 3 luni (1 caz). Cazurile I şi II au
dobândit ACR90 după 12 luni, ceea ce echivalează
cu remisiunea totală a bolii care se menţine şi
ulterior (tabel I).

Costul ridicat şi riscul reacţiilor adverse severe
impun chibzuinţă în selectarea pacienţilor şi
aprecierea duratei terapiei condiţionată de relaţia
eficienţă – cost - siguranţă. Există încă multe
semne de întrebare privind durata tratamentului
după obținerea remisiunii, durata menținerii
remisiunii în condițiile întreruperii administrării de
etanercept, asocierile medicamentoase necesare,
influența asupra prognosticului la distanță (8).
Wallace şi colab. au publicat recent rezultatele
unui studiu pe un lot de 437 copii care
demonstrează un procent de menţinere a remisiunii
de doar 35% la 12 luni de la oprirea tratamentului
administrat timp de 4 ani (2). Primul din cele trei
cazuri prezentate a prezentat recădere clinicobiologică
la 4 luni de la întreruperea terapiei;
reluarea administrării a avut beneficii identice cu
cele obţinute înaintea întreruperii medicaţiei.
La cazurile studiate nu s-au înregistrat reacţii
adverse majore; s-a surprins viraj tuberculinic
BIBLIOGRAFIE
1. Levinson JE, Wallace CA. Dismantling the pyramid. J
Rheumatol 1992; 33; 6-10.
2. Wallace CA et al. Patterns of clinical remission in select
categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum
2005; 52:3554-3562
3. Munro JE, Murray KJ. Advances in paediatric
rheumatology: beyond NSAIDs and joint replacemen. J
Paediatr Child Heaqlth 2004; 40: 161-9
4. Iagăru N. Artrita juvenilă idiopatică – experienţa noastră în
tratamentul cu etanercept. Pediatru.ro 2006; nr 3, VI Wilkinson
N, Jackson G, Gardner-Medwin J. Biologic therapies for
juvenile arthritis. Arch Dis Child 2003; 88; 186-191
(cazul I), creşterea tranzitorie a transaminazelor şi
leucopenie uşoară (sub terapie asociată cu
metotrexat (cazul II). Toleranţa locală a fost
excelentă în toate cazurile, semnalându-se
ocazional iritaţii locale la locul administrării
remise spontan. Literatura atrage atenţia asupra
necesităţii vaccinării pentru varicelă şi hepatită A
în zonele cu endemicitate crescută şi cercetării
minuţioase a infecţiei tuberculoase înaintea
începerii tratamentului (4).
În concluzie, tratamentul cu etanercept determină
ameliorarea susţinută a tuturor aspectelor bolii
(simptomatologie, funcţionalitate, calitatea vieţii)
avînd un profil de siguranţă satisfăcător în
administrarea pe termen lung în formele
poliarticulare de AJI refractare la ARMB. Pentru a
evita recăderile prin întreruperea sa, ne asociem
celor care recomandă administrarea cu durată de
peste 5 ani. lira.
5. Wilkinson N, Jackson G, Gardner-Medwin J. Biologic
therapies for juvenile arthritis. Arch Dis Child 2003; 88; 186-
191
6. Lovell DJ et al. Safety and efficacy of up to eight years of
continuous etanercept therapy in patients with juvenile
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1496-1504
7. Lovell DJ et al. Long term safety and efficacy of etanercept
in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid
arthritis. Arthritis & Rheumatism 2006; 54: 1987-1994.
8. Hirsch R. Is long-term etanercept therapy safe and effective
in patients with juvenile RA? Nature Clinical Practice
Rheumatology 2008; 4: 628-629
115

116
Educaţie Medicală Continuă
Cercetări privind diagnosticul şi terapia durerii

ETIOPATHOGENIC ASPECTS OF CHILDREN ABDOMINAL PAIN
Abstract. Abdominal pain is present in most
abdominal diseases. Can be acute (episodic, with at least
3 month asymptomatic period between), chronic
(continuous) or recurrent (at least three painful episodes,
severe enough to affect the normal activity, during a
period of 3 months, alternating with asymptomatic
periods). Pathogenically, abdominal pain can be (in
order of frequency) functional or psycho-functional,
from gastro-esophageal reflux, gastro duodenal
pathology, bladder, pancreatic and colonic disorders.
Visceral receptors activity is modulated by the local
vascularisation, with different sensitive thresholds: the
parietal serosa is the few sensitive, fallowed by visceral
Durerea abdominală, prezentă în majoritatea
afecţiunilor de la acest nivel, se împarte în: acută
(episodică, manifestată la intervale mai mari de trei
luni), cronică (continuă) sau recurentă (minimum
trei episoade dureroase, suficient de severe încât să
afecteze activitatea normală, alternând cu perioade
asimptomatice). Poate fi funcţională sau non–
funcţională, durerea abdominală de origine
psihogenă, fără o cauză organică (infecţie,
inflamaţie) evoluând cu asocierea unor simptome
ca paloare, greaţă, anorexie, cefalee, vertij, uneori
cu oboseală, constipaţie şi/sau diaree.
Sensibilitatea ţesuturilor viscerale, diferă
semnificativ de la un organ la altul, parenchimul
hepatic şi renal nu reprezintă surse de durere, pe
când mezenterul este foarte sensibil la tensiune sau
iritaţie. Distensia tractului intestinal, de la esofag
la rect, a tractului urinar, de la rinichi la vezică, a
vezicii biliare, ischemia viscerală, anumite boli
inflamatorii (urinare sau gastro intestinale)
reprezintă triggeri ai durerii viscerale.
Căile durerii viscerale. Nociceptorii silenţioşi
(neuronii aferenţi nemielinizaţi dormanţi)
reprezintă o subcategorie importantă de neuroni ce
participă la senzaţia de durere, în cazul inflamaţiei
unui organ visceral. Fibrele aferente viscerale
conduc informaţia de la un anumit organ la
M. Burlea*, Irina Mihaela Ciomaga*
* Cl V Pediatrie, Facultatea de Medicină Dentară,UMF „Gr.T.Popa” Iaşi
wall and the mucosa, which is the most sensitive.
Visceral pain impulses, barrow the splanhic nerves
nociceptive pathways, bladder pain the hypogastric
nerves pathways and some other pain impulses take the
vagals pathways. The role of peptides in visceral pain
can be evaluated as a trigger for the peripheric tissues
algogene phenomenon, as well as a neurotransmitter of
the nociceptive influx to the central nervous system. For
the functional visceral pain, there is no anatomical
biochemical and histological base.
Keywords: abdominal pain, pain receptors, pain
sensitivity threshold, nociceptive pathways
celulele din rădăcina ganglionilor dorsali.
Majoritatea fibrelor viscerale sunt fibre axonice
nemielinizate de tip C, existând şi câteva fibre
axonice mielinizate de tip a delta. Fibrele aferente
renale, colonice şi hipogastrice se regăsesc la
nivelul rădăcinii ganglionilor dorsali L3 şi
respectiv L4.. Fibrele eferente viscerale se extind
atât la nivelul rădăcinilor cât şi caudal de-a lungul
câtorva segmente, dând periodic colaterale ce se
termină în principal la nivelul substanţei cenuşi
medulare ipsilaterale, câteva penetrând şi substanţa
cenuşie spinală controlaterală. (fibrele aferente
somatice sunt mult mai limitate şi mai localizate).
Această distribuţie extensivă a fibrelor viscerale la
nivelul substanţei cenuşii, explică natura şi
localizarea difuză a senzaţiilor viscerale. Fibrele
aferente provenite de la vezică şi colon, pătrund în
măduva sacrată prin tractul lui Lissauer şi se întind
până la nivelul straturilor V şi VII ale substanţei
cenuşii. Celulele medulare ce reacţionează la
influxuri viscerale, sunt activate în egală măsură de
stimuli cutanaţi, durerea viscerală fiind raportată
teritoriului cutanat inervat de acelaşi metamer.
Traseele sensibilităţii dureroase viscerale
împrumută căile nervilor splahnici, durerile de
origine vezicală merg pe calea nervilor hipogastrici
iar o mare parte din senzaţiile dureroase viscerale
117

se transmit pe cale vagală. Fibrele aferente
viscerale se termină la nivelul celulelor din lamina
I, II, V şi VI. Tractul spinotalamic transmite
informaţiile viscerale talamusului lateral
(ventroposterolateral şi ventroposteromedial) şi
medial. Celulele talamusului lateral le proiectează
ulterior la nivelul cortexului somatosenzorial
primar şi probabil în cel secundar, informaţiile
procesate la acest nivel jucând un rol important în
determinismul naturii sensorial – discriminative al
durerii, în ceea ce priveşte capacitatea de analiză a
localizării, a intensităţii şi a duratei stimulării
nocicepive. Durerea viscerală este profundă, surdă,
imprecis localizată, cu iradiere însoţită specific, de
o componentă psihică şi de reflexe autonome:
transpiraţii profuze, tahicardie, manifestări
vasomotorii. Alte căi de transmisie a informaţiilor
viscerale ar fi reprezentate de calea
spinomezencefalică, calea spinosolitară, calea
spinohipotalamică şi cea spinoreticulară, care ar
transmite informaţiile viscerale către formaţiunile
reticulare, unde mediază un răspuns motor (ca şi
„comportament de alertă sau de salvare”).
Sediul de reflecţie poate, să reprezinte zona de
hiperalgezie primară (de la nivelul receptorilor
nociceptivi primari) sau cea secundară
(sensibilizare centrală determinată de o stimulare
viscerală puternică). Reflecţiile somatice ale
durerii viscerale, au, în mod frecvent, o durată mai
mare decât cea a stimulării viscerale nocive.
Durerea reflectată de 2 organe viscerale vecine
poate depăşi câmpurile somatice receptive de
reflecţie, deoarece impulsurile lor aferente se pot
uni într-o punte comună la nivelul tractului celular
spinotalamic (ex. afecţiuni ale vezicii biliare care
pot mima o durere pericardică).
Pragul de sensibilitate dureroasă este diferit,
seroasa parietală fiind cea mai sensibilă, cu pragul
cel mai coborât, urmată de peretele visceral, iar cea
mai puţin sensibilă este mucoasa.
Receptorii de la nivelul pereţilor viscerelor sunt:
mecanoreceptori -- 2 tipuri: unii cu adaptare
lentă (sensibili la distensie, la contracţiile tonice ce
ţin de funcţionalitatea normală a tubului digestiv,
ce stau la originea durerilor provocate prin
umplere gastrică, rectală, vezicală) şi alţii cu
adaptare rapidă (legat de contracţiile fazice ale
muşchiului digestiv, ce stau la originea durerilor
provocate prin contracţii puternice ale muscularei
colonului la pacienţii cu colopatii),
chemoreceptori - alcalinoreceptori şi
acidoreceptori (intervin cel mai frecvent în
fenomenele dureroase) receptori sensibili la
glucoză sau la diversi acizi aminaţi şi
termoreceptori. S-a demonstrat că există receptori
polimodali, sensibili la stimuli multipli: mecanici,
termici, chimici, osmotici. Activitatea receptorilor
viscerali este supusă unei modulări locale
importante, un stimul nociceptiv eliberând, sau nu,
în aceleaşi condiţii, bradichinină, substanţă P,
histamină, serotonină, producând un reflex
118
nociceptiv şi o senzaţie dureroasă, în funcţie de
vascularizaţia locală.
Peptidele digestive şi cerebrale joacă un rol
important în durerea viscerală, pe de o parte ca
agenţii declanşatori ai fenomenului algogen la
nivelul ţesuturilor periferice, şi pe de altă parte
acţionând ca şi neurotransmiţători al influxului
nociceptiv la sistemului nervos central. Sunt
reprezentate de: peptidele algogene (bradichinina,
polipeptidul intestinal vasoactiv – VIP, substanţa
P, peptidele opiacee), peptidele analgezice
nonopiacee sensibile la naloxon (colecistokinina,
somatostatina), peptidele analgezice non opiacee,
non sensibile la naloxon (neurotensina, hormonul
antidiuretic, bombesina). Bradichinina în cazul
injectării pe cale intraarterială induce un răspuns
ce mimează durerea, iar în cazul aplicării la baza
unei flictene cutanate, induce o intensă senzaţie
dureroasă, răspunsul fiind potenţat de
prostaglandine şi atenuat de morfină şi
aminopirină; Polipeptidul intestinal vasoactiv
(V.I.P.), înrudit cu glucagonul, este un agent
inhibitor al motricităţii digestive, provoacă o
vasodilataţie la nivelul intestinului subţire şi
colonului fiind implicat în procesele algogene
digestive şi pelvine în general. Substanţa P
depolarizează energic neuronii din plexurile
intramurale şi, în consecinţă, exercită o acţiune
contractilă puternică pe musculatura intestinală şi
vezicală, şi este implicată atât în transmiterea
informaţiei nociceptive cât i în producerea
eritemului local, a edemului şi a durerii în cadrul
unei infecţii localizate; se găseşte în concentraţii
crescute la nivelul sistemului nervos (în locurile de
convergenţă a aferenţele periferice, în ganglionii
rahidieni, coarnele posterioare medulare, zone
encefalice subcorticale), sau în musculara tubului
digestiv, în vecinătatea mecanoreceptorilor.
Enkefalinele, β-endorfinele şi dinorfinele, cele mai
importante substanţe dintre peptidele opiacee sunt
caracterizate printr-o mare afinitate pentru
receptorii opiacei, majoritatea efectelor lor
biologice fiind inhibate de naloxon. Reproduc
toate efectele morfinei asupra tubului digestiv,
inhibă puternic eliberarea de acetilcolină şi de
substanţă P la nivelul plexurilor mezenterice.
Enkefalinele şi dinorfina au fost identificate la
nivelul sistemul nervos şi tubul digestiv,
enkefalinele fiind asociate plexurilor submucoase,
iar β-endorfinele regăsindu-se la nivelul
pancreasului. Colecistokinina (CCK) găsită la
nivelul sistemului nervos sub formă de octopeptid
de CCK, provoacă o contracţie a ileonului, efectul
fiind inhibat de opiacee. Somatostatina se cuplează
la receptorii morfinici ca un agonist opiaceu
provocând, pe cale intracerebroventriculară, ca
răspuns la stimuli algogeni, o analgezie inhibată de
naloxon. Bombesina se găseşte la nivelul tractului
digestiv, asociată fibrelor nervoase, iar la nivelul
sistemului nervos central, în zonele implicate în

procesele algogene: substanţa cenuşie
periapeductală, nucleu amigdalian.
In concluzie, durerea abdominală unul dintre cele
mai importante simptome al patologiei digestive la
copil, este condusă atât prin impulsuri somatice cât
şi viscerale, având o multitudine de căi de
transmitere, specifice sau non specifice. Percepţia
BIBLIOGRAFIE
1. Schipton EA. Pain, acute and chronic. 1999, Arnold (ed.),
46 - 111
2. Stela Goţia, Georgiana Russu: Durerea la copil. În Tratat
de algeziologie, sub redacţia OC Mungiu, Ed Polirom, 2002:
553-594
ei finală depinde de interacţiunea dintre stimularea
viscerală, sistemul inhibitor supraspinal şi
segmental şi sistemul descendent de excitaţie.
Sediul de reflecţie poate să reprezinte zona de
hiperalgezie primară sau cea secundară, un rol
important jucând peptidele algogene şi analgezice.
.
3. Burlea Marin: Corelaţii clinico endoscopice şi
histobacteriologice în afecţiunile eso gastro duodenale la
copil.Teză de doctorat UMF Iaşi, 1994, pag 39 - 92
119

DUREREA ABDOMINALĂ ŞI ROLUL ANTIINFLAMATOARELOR
INTESTINALE LA COPIII CU COLITĂ CRONICĂ NESPECIFICĂ
120
Silvia Ghimpu 1 , Laura Bozomitu 1 , Dana Anton 1 , Laura Trandafir 1 , M. Burlacu 1 ,
Doina Mihăilă 2 , E. Cârdei1, D. Moraru 1
Abstract.
ABDOMINAL PAIN AND ROLE OF THE
INTESTINAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS
FOR CHILDREN WITH INDETERMINATE
COLITIS.
Indeterminate colitis is a sub-group of bowel
inflammatory disease that cannot be established from
Crohn disease or ulcerative colitis. The purpose of this
study is to evaluate improvement up to disappearance of
the abdominal pain under treatment with intestinal antiinflammatory
drugs. Material and method: We selected
66 children with indeterminate colitis diagnosed in Third
Clinic Pediatrics of the Hospital of children “Sfanta
Maria” Iasi during 01.01.2002- 03.01.2008. Onset
INTRODUCERE
Colita cronică nespecifică este o subgrupă a bolii
inflamatorii intestinale care nu poate fi încadrată
ca şi boală Crohn sau colită ulcerativă.
Scopul lucrării a fost evaluarea ameliorării până la
remisiune a durerii sub tratament cu
antiinflamatoarele intestinale.
MATERIAL ŞI METODĂ.
Am luat în studiu 66 de copii cu colită cronică
nespecifică diagnosticaţi în Clinica a III- a
Pediatrie în perioada 03.01.2002.- 03.01.2008, a
Spitalului de Copii ″Sf. Maria″ Iaşi. Copiii au fost
selectaţi pe baza datelor anamnestice,
manifestărilor clinice, investigaţiilor paraclinice.
Endoscopia asociată cu examenul
anatomopatologic au confirmat diagnosticul
pozitiv.
Manifestările clinice la debut au fost durerea
abdominală, inapetenţa, tulburările de tranzit,
rectoragii.
Tratamentul cu antiiflamatoarele intestinale a fost
în funcţie de rezultatul anatomopatologic. Ca
antiiinflamatoare intestinale s-a utilizat 5aminosalicilaţii
sub formă de comprimate,
symptomatology was characterized by abdominal pain,
anorexia, disorder transit, rectal bleeding. The therapy
was based on intestinal anti-inflammatory
drugs(corticosteroids and aminosalicylates). Results:
The onset symptoms were: abdominal pain, chronic
diarrhea, rectal bleeding, anorexia. Abdominal pain can
be located anywhere in the abdomen (right lower
quadrant abdomen, periomphalic). The therapy of the
abdominal pain for indeterminate colitis was realized
with pathogenic treatment, anti-inflammatory drugs.
Conclusion: under anti-inflammatory treatment
symptoms were improved, especially the pain.
Keywords: indeterminate colitis, abdominal pain,
aminosalicylates
supozitoare sau microclisme (mesalazina,
salofalk), sulfasalazina, budesonid asociat cu
corticoterapie orală ( prednison).
REZULTATE
A)Simptome la debut
În funcţie de simptomele la debut s-au
remarcat: durerea abdominală (75,75 %), diareea
cronică(45,45%), rectoragiile (42,42 %),
inapetenţă (25,75%)(tab.I).
În ceea ce priveşte intensitatea durerii abdominale
spontane la debut s-au evidenţiat următoarele:
durerere abdominală de intensitate uşoară (40.9%),
moderată (19,69%), severă (15,15 %).
De asemenea, în funcţie de sediul durerii a
predominat durerea în cadranul abdominal inferior
drept(21,21%), fără localizare(difuză)(21,21%),
periombilical(18,18%),cadranul abdominal inferior
stâng (15,15%). De asemenea s-a observat că la
24,25% din pacienţi durerea abdominală nu a fost
prezentă.
În cadrul diagnosticului anatomopatologic s-a
distins în mod special colita cronică nespecifică
moderat activă într-un procent foarte mare (60,6
%-45 cazuri), colita cronică nespecifică uşor
1 Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii” Sf. Maria” Iaşi, Clinica a III-a Pediatrie, 2 Spitalul Clinic de Urgenţă pentru
Copii” Sf. Maria” Iaşi, Laboratorul de anatomie patologică

activă (13,63 %-13 cazuri)şi colita cronică
nespecifică masiv activă (12,12%-8 cazuri)(tab.II).
Aceste date au fost obţinute cu ajutorul
Laboratorului de Anatomie Patologică a Spitalului
Clinic de Urgenţă pentru Copii ″Sf. Maria″ Iaşi.
B)Tratament
În studiul nostru s-a administrat corticoterapia
astfel( prednison 1-2mg/kgc/zi, timp de 2
săptămâni, apoi în regim alternativ cu scăderea
dozelor în 2-3 săptămâni, urmată sau asociată cu
aminosalicilaţi per os sau topic la 51,52% (
Salofalk/ Salazopirină= 50mg/kgc/zi )(tab.III).
Durata tratamentului cu antiinflamatoare
intestinale a variat între 6 luni şi 2 ani.
S-a administrat terapie biologică
(Infliximab- (Remicade)- perfuzie intravenoasă, în
doză de 5mg/kgc la 8 săptămâni, timp de 6-8
luni.) la 3 cazuri cu colită nespecifică refractară la
corticoterapie şi aminosalicilaţi cu evoluţie
favorabilă.
Durerea s-a ameliorat la majoritatea cazurilor
76,76% la 7 zile de tratament,
s-a remis la 12,73%, a persistat la 11,56% din
cazuri
DISCUŢII
Colita cronică nespecifică reprezintă 5-23% din
pacientii cu boală inflamatorie intestinală, datorită
suprapunerii caracteristicilor endoscopice şi
histologice între boala Crohn şi colita
ulcerativă(1,2,3,4). Durerea abdominală este
raportată frecvent la copiii cu boală inflamatorie
intestinală. Această durere apare tipic în cadranul
inferior al abdomenului, este sub formă de crampă,
care se accentuează după masă sau activitate.
Durerea contribuie la anorexie sau tulburări de
creştere care apare la copiii cu boală inflamatorie
intestinală fiind ameliorată prin ingerarea de
cantităţi mici de hrană (5,6).
Durerea abdominală reprezintă simptomul
dominant în lotul nostru de studiu. Aceasta a
afectat 75,75 % din pacienţii luaţi in studiu.
Calitatea vieţii a fost influenţată de durere şi
celelalate simptome (7,8). Terapia durerii s-a
realizat prin tratament patogenic antiinflamator al
colitelor cronice nespecifice.
Tratamentul antiiinflamator în formele moderate şi
severe s-a realizat prin corticoterapie, urmat de
tratament cu aminosalicilati (salazopirina,
salofalk). Copii cu boală corticosteroid dependentă
au necesitat terapie alternativă.
Dintre antiinflamatoarele intestinale, 5
aminosalicilaţii( mesalazina, salofalk) au fost
utilizaţi în tratamentul colitei cronice
nespecifice. Aminosalicilaţii oral s-au administrat
în inducerea şi menţinerea remisiunii(9,10,11). Sub
tratament antiinflamator simptomatologia s-a
ameliorat, în special ,durerea.
De asemenea durerea a avut o evoluţie
concordantă cu evoluţia clinică a cazurilor. Astfel
78,78 % din pacienţi au relatat o ameliorare a
durerii, iar 9,09% au relatat dispariţia durerii sub
tratamentul patogenic al durerii cu
antiinflamatoare.
121

BIBLIOGRAFIE
1.Chong SK,Blackshaw AJ, Morson BC et al. Prospective study
of colitis in infancy and early childhood, J. Pediatr
Gastroenterol Nutr 1986;5;352-358.
2.Mendeloff Al Calkins BM. The epidemiology of idiopathic
inflammatory bowel disease. In Kirshner JB, Shorter RG, eds
Inflammatory Bowel Disease Philadelphia: Lea & Febiger
1988:3-34.
3. Mamula P, Telega GW, Markowitz JE et al, Inflammatory
bowel disease in children 5 years of age and younger, Am J.
Gastroenterol 2002; 97; 2005-2010
4.Carvalho R.S, Abadom Vivian, Dilworth H. P.,Thompson
R.,Oliva- Hemker Maria, Cuffari Carmen, Indeterminate colitis
: A significant subgroup of pediatric IBD, Inflamm Bowel Dis.
2006 Apr;12(4):258-62
5. Lake A.M,C hronic abdominal pain in childhood: diagnosis
and management, Am Fam Physician 1999:Apr 1; 59(7): 1823-
1830.
122
6. Saps M, B U.K. Li, Chronic Abdominal Pain of Functional
Origin in children, Pediatric annals 2006, 35:4: 246-256.
7. Ferry GD. Qualittyv of life in inflammatory bowel disease:
background and definitions. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1999;28:S15-8
8. Pallis AG, Mouzas IA. Instruments for quality of life
assessement in patients with inflammatory bowel disease. Dig
Liver Dis 2000;32:682-688
9. Mamula P, Markowitz JE, Baldassano R.N, Inflammatory
bowel disease in early childhood and adolescence: special
consideration, Gastroenterol Clin N Am,32(2003):967-995.
10. Podolsky K. D, Inflammatory bowel disease, N Engl J Med,
No.6, august 8 2002:417-429.
11. Bonner GF, Walczak M, Kitchen L et al, Tolerance of
nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with
inflammatory bowel disease, Am J. Gastroenterol
2000;95;1946-1948.

PLATFORMA DE CERCETĂRI FIZIOFARMACOLOGICE ŞI
CLINICE ASUPRA MECANISMELOR DURERII
NONONCOLOGICE ŞI ONCOLOGICE
Serban Dragomir 1 , Doina Azoicai 3 , Bogdan Tamba 2 ,
Irina M. Jaba 2 , Ostin C. Mungiu 2
Platforma de Cercetări Fiziofarmacologice şi
Clinice asupra Mecanismelor Durerii
Nononcologice şi Oncologice (PFCI; Platforma de
Formare şi Cercetare Interdisciplinară), director
Prof. Dr. Ostin C. Mungiu, director administrativ
Conf. Dr. Dragomir Serban, director activitate de
formare Prof. Dr. Doina Azoicai, funcţionează la
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Grigore T.
Popa” din Iaşi (numită în continuare Universitate),
conform statutului propriu, aprobat de Senatul
Universităţii. PFCI este integrată în Centrul pentru
Studiul şi Terapia Durerii (CSTD), centru de
Excelenţă acreditat CNCSIS* şi este finanţată
pentru perioada 2006-2008 în cadrul unui program
al Ministerului Educaţiei şi Cercetării (MEdC)
pentru înfiinţarea şi finanţarea unor PFCI. Această
finanţare, obţinută prin competiţie de grant, este de
3 853 500 RON (~ 1 mil. EUR) şi este destinată
exclusiv echipamentelor pentru cercetare.
Activitatea PFCI se desfăşoară în conformitate cu
următoarele documente de bază: Statutul CSTD,
Statutul PFCI, Proiectul PFCI (aprobat de CNCSIS
în cadrul competiţiei pentru obţinerea finanţării),
contractul nr. 11/15.09.2006 (actualizat în anii
2007 şi 2008) dintre Universitate în calitate de
executant şi MEdC în calitate de beneficiar, norme
interne de funcţionare. Organigrama cuprinde 8
compartimente şi a fost implementată în anul 2006,
imediat după aprobarea respectivei solicitări de
finanţare. In acest cadru s-au delimitat şi dezvoltat
laboratoarele propriu-zise, pe baza structurilor şi
dotărilor pre-existente, dar mai ales a achiziţiilor
efectuate prin grantul PFCI, precum şi prin diverse
granturi de cercetare
Scopul şi obiectivele platformei
Pentru dezvoltarea metodelor de evaluare şi terapie
a durerii, în cadrul platformei sunt investigate: (a)
mecanismele moleculare şi integrative ale
nocicepţiei periferice şi centrale; (b) terapia cu
analgezice, co-analgezice, para-analgezice; (c)
calitatea vieţii în durerea cronică. obiectivul
managerial constă în utilizarea eficientă şi
dezvoltarea resurselor materiale şi umane prin: (a)
programe educative corelate cu cele de cercetare;
(b) programe de cercetare pregnant
interdisciplinare, cu rezultate recunoscute
internaţional; (c) echipamente competitive pe plan
mondial; (d) finanţare permanentă prin granturi şi
contracte de cercetare; (e) sistem de indicatori
pentru stabilirea activităţilor performante şi
susţinerea preponderent a acestora. cercetarea
noastră fundamentală aduce date noi cu privire la
mecanismele de declanşare şi modulare a durerii,
iar cea aplicativă are ca scop optimizarea terapiei
durerii şi a calităţii vieţii pacienţilor, prin
identificarea de noi asocieri medicamentoase şi
metode terapeutice. obiectivele pentru anii 2006-
2008 au fost realizate sub următoarele aspecte.
platforma este intens implicată în programele de
studii ale universităţii şi oferă acces la
echipamente de vârf pentru cercetare, diagnostic şi
tratament. pe lângă bateria completă de
algeziometrie experimentală, dispunem de alte
tehnici avansate: microelectrofiziologie şi
microscopie de fluorescenţă cu înaltă rezoluţie,
elisa, culturi celulare şi biologie moleculară, hplc
cu spectrometrie de masă, modelare moleculară,
etc. secţiile clinice au progresat tehnic substanţial,
referitor la algezimetrie, termografie, clinometrie,
dinamometrie şi force tracking, electromiografie,
stimulare magnetică transcraniană, etc. platforma a
contribuit la ~200 de lucrări publicate în rezumat
1 Disciplina de Fiziologie, UMF “Gr. T. Popa” Iasi, 2 Disciplina de Farmacologie-Algeziologie, UMF “Gr. T. Popa” Iasi,
3 Disciplina de Epidemiologie, UMF “Gr. T. Popa” Iasi, * Separat, nucleul de cercetare de la Clinica Reumatologie este
acreditat de Academia de Stiinţe Medicale (2008)
123

(multe în reviste de prestigiu mondial), ~150 de
lucrări in extenso (9 în reviste cu factor de impact
ridicat şi 6 în volume indexate isi), 18 cărţi de
specialitate (şi alte 10 capitole de carte)
Descrierea componentei formative
Pe baza organizării şi dotării pre-existente şi cu
suportul aparaturii achiziţionate, platforma a
participat în anii 2006-2008 la diverse programe
formative, inclusiv prin editarea de cursuri
universitare, manuale pentru rezidenţi, monografii
si tratate. platforma participă la cursuri, lucrări
practice şi stagii pentru studenţii tuturor
programelor de studii din universitatea noastră, în
cadrul disciplinelor şi clinicilor unde activează
membrii platformei, precum şi al sediului
principal. in multe cazuri s-a creat un cadru
organizatoric special pentru abordarea aspectelor
propriu-zise de algeziologie (module de curs,
lucrări speciale, cursuri opţionale şi facultative,
etc.); subliniem cursurile de neurofarmacologie şi
algeziologie. anual membrii platformei susţin zeci
de conferinţe în cadrul formelor de educaţie
medicală continuă. in perioada 2006-2008 au
beneficiat de sprijinul platformei 8 teze de doctorat
finalizate şi alte 18 în curs de elaborare, la care se
adaugă peste 100 de lucrări de licenţă finalizate şi
în pregătire. in anii 2007 şi 2008 am obţinut două
granturi internaţionale pentru programe didactice,
acordate de cel mai prestigios for mondial în
domeniul durerii
Descrierea componentei de cercetare ştiinţifică
In perioada 2006-2008 am continuat sau demarat
următoarele teme în domeniul durerii: modularea
farmacologică pe modele de durere inflamatorie,
neuropată şi viscerală; mecanisme moleculare şi
integrative în nocicepţia periferică şi centrală şi în
efectul substanţelor antinociceptive; mecanisme de
acţiune ale analgezicelor la nivel vascular; studii
clinice, neurofiziologice şi neurobiochimice
privind efectul analgezic al stimulării magnetice
trancraniene; formulări lipozomale cu eliberare
prelungită pentru analgezice; modelarea
moleculară computerizată a receptorilor opioizi şi
interacţiunii lor cu liganzi; prevalenţa regională a
durerii cronice oncologice şi nononcologice;
combaterea cu imunomodulatori a durerii şi
impotenţei funcţionale în artrită; termografia în
diagnosticul inflamaţiei acute/cronice; corelaţii
clinico-miografice în miopatii şi disabilităţi
locomotorii la copil; interrelaţia
imunodeficienţelor umorale tranzitorii sau
congenitale cu patologia cronică însoţită de durere
la copil; durerea la copil şi nou-născut (cefaleea,
migrena, boli gastrointestinale, complicaţii
medicamentoase); laser-terapia durerii;
biomecanica articulară în artrita reumatoidă şi low
back pain.
Descrierea caracterului interdisciplinar
In jurul preocupărilor centrale de algeziologie şi în
permanenta relaţie dintre cercetarea fundamentală
şi cea clinică, platforma realizează o concentrare
124
de echipamente şi metode, precum şi de specialişti
şi tineri cercetători, din următoarele domenii:
biofizică, biochimie, modelare moleculară,
anatomie, histologie, fiziologie, neurobiologie,
farmacologie, medicină internă, pediatrie,
chirurgie, nefrologie, oncologie, reumatologie,
neurologie, endocrinologie, epidemiologie, etc. la
acest tablou se adaugă colaborări din domeniul
ştiinţei polimerilor şi nanoparticulelor, rezultând o
interdisciplinaritate deosebită a studiilor noastre
privind formulări farmacologice bazate pe polimeri
inteligenţi aplicabile în terapia durerii şi
mecanisme de interacţiune între materiale
polimerice avansate şi sistemele vii. abordarea
complexă, din mai multe perspective, cu metode
moderne şi de o mare acurateţe, permite
fundamentări ştiinţifice pentru activităţi de
prevenire a îmbolnăvirilor şi îngrijire primară a
sănătăţii, precum şi de obţinere a unor noi agenţi
pentru terapia durerii.
Infrastructura de cercetare specifică
Prin grantul de finanţare a platformei au fost
constituite sau dezvoltate major 15 laboratoare şi
staţii de lucru, ce fac parte din cele 8
compartimente, după cum urmează: (1) fiziofarmacologie
celulară (*microelectrofiziologiemicrofluorimetrie-miografie,
culturi celulare,
biologie moleculară); (2) farmacologie
(*algeziologie, *experimente cronice, *chirurgie
experimentală, polifiziografie computerizată in
vivo, *hplc cu spectrometrie de masă,
morfopatologie); (3) modelare moleculară
(*modelare moleculară); (4) neurologie şi
neurobiologie (*stimulare magnetică transcraniană,
neurobiologie); (5) managementul durerii
oncologice (monitorizarea durerii şi tratamentelor
antalgice); (6) managementul durerii pediatrice
(*electromiografie-termografie); (7) reumatologie
(*actografie clinică computerizată); (8)
epidemiologia durerii (epidemiologie moleculară).
toate sunt dotate cu echipamente de vârf pe plan
mondial, iar 9 dintre unităţi dispun de tehnici
unice* în universitate, demonstrând poziţia aparte
a platformei în infrastructura de cercetare a
universităţii. legătura cu alte laboratoare se
realizează mai ales în modul specific impus de
numeroasele granturi în care este implicată
platforma. staţiile de lucru din clinici sunt integrate
în activităţile diagnostic-terapeutice şi de cercetare
specifice locaţiilor respective. progresul în
utilizarea metodelor avansate de cercetare este
susţinut prin legături strânse cu laboratoare cu
experienţă recunoscută pe plan mondial
Acces şi utilizare
Echipamentele sunt utilizate direct numai de
persoane autorizate, conform regulilor cuprinse în
convenţia încheiată în acest sens între director şi
coordonatorii de compartimente. ea asigură
studenţilor şi cadrelor didactice accesul nerestricţionat
dar diferenţiat, pentru o utilizare
eficientă, pe principiul concentrării prin obiective

strategice şi al concurenţei colegiale. prioritatea
direcţiilor de utilizare se stabileşte în funcţie de:
calităţile demonstrate ale echipei (publicaţii,
brevete, fonduri extramurale) privind tema
abordată şi metodologia; calitatea proiectului şi
relevanţa sa pentru profilul platformei; implicarea
tinerilor şi includerea cercetărilor în programe
educaţionale
Dezvoltarea sustenabilă a platformei
activitatea şi dezvoltarea platformei se sprijină mai
ales pe finanţarea extramurală a cercetării, care
asigură: continuarea dotării cu echipamente
performante, reactivi şi consumabile, animale de
experienţă, mobilităţi, etc. pentru perioada 2005-
2012 există 8 granturi de cercetare cu directori de
proiect membri ai platformei (total >6 mil. lei), la
care se adaugă numeroase alte granturi obţinute şi
derulate cu contribuţia platformei, inclusiv un
proiect impact-poscce (6,5 mil. euro). in 2009 vom
obţine certificate de bază din sistemul internaţional
de standarde şi bune practici, vizând recunoaşterea
ca centru de excelenţă european. in acest sens
platforma are o strategie proprie pentru educaţie,
cercetare şi asistenţă medicală la cele mai înalte
exigenţe, ce include programe de cercetare şi
educative bazate pe multiple colaborări, vizând
publicarea rezultatelor în reviste cu impact ridicat,
precum şi organizarea de manifestări şi editarea de
publicaţii apreciate internaţional.
.
125

126
CERCETĂRI EXPERIMENTALE PRIVIND NOI COMBINAŢII
ANALGEZICE
Segărceanu A.*, Ghiţă I.*, Coman O.*, Tilici E.*, Fulga I.*
Rezumat.
Introducere.Cercetări anterioare au demonstrat că
dietilamina (DEA) are un efect analgezic instalat rapid,
de lungă durată, cu un mecanism de actiune neelucidat.
Testarea diferitelor combinaţii dintre DEA şi alte
analgezice ar putea stabili dacă DEA interferă sistemul
canabinoizilor.
Materiale şi metodă.S-a utilizat testul hot-plate
pe loturi de şoareci albinoşi cărora li s-a administrat
intraperitoneal morfină 10 mg/kg, ibuprofen 120 mg/kg
şi DEA 60 sau 120 mg/kg. Evaluarea efectului analgezic
s-a realizat la 2 ore de la administrarea substanţelor;
analiza statistică s-a realizat utilizând ANOVA si testul
Dunnett.
Rezultate.Morfina si DEA nu au modificat
latenţa primei reacţii (lins) dar combinaţia morfină-DEA
a crescut această latenţă cu 27,33% (p

MORFINA ÎN CHIRURGIA CARDIACĂ, O PENSIONĂM ?
Diaconescu VM, Dăscălescu D, Patrulea S, Aparaschivei B.
Abstract.
MORPHINE IN CARDIAC SURGERY,
SHALL WE RETIRE IT?
Heart surgery triggers an inflammatory response that is
largely the result of surgical trauma, cardiopulmonary
bypass, and organ reperfusion injury (e.g. heart, brain).
Clinical and laboratory studies have suggested at least
Impactul intervenţiei chirurgicale asupra cordului
poate fi separat pentru o mai bună analiză în două
agresiuni chiar dacă acestea se intrepătrund şi sunt
legate şi condiţionate una de alta. Un impact este
reprezentat de reacţia inflamatorie, iar alt impact
este fenomenul de ischemie reperfuzie.
Primul impact menţionat este legat de circulaţia
extracorporeală care induce un răspuns inflamator
sistemic cu o amploare care diferă, dar care
determină disfuncţii sau leziuni postoperatorii
organice (1).
Există studii care sugerează ca posibilă,
modificarea amplitudinii reacţiei inflamatorii pe
calea farmacologică a asocierii medicamentoase
anestezice.
Pentru al doilea impact, ischemie – reperfuzie,
majoritatea datelor susţin imaginea procesului
astfel: reperfuzia după o leziune ischemică
prelungită fie iniţiază, fie grăbeşte procesul
apoptotic. Diferit de distrugerea celulară
generalizată cu răspuns important inflamator tipic
necrozei, fenomenul apoptozei este dependent de
ATP şi este specific reglat; fiind caracterizat de
liza selectivă a ADN cu formarea de corpi
apoptotici, cu apariţia de cromatină condensată, cu
absenţa inflamaţiei concomitente şi cu menţinerea
arhitecturii membranei celulare.
Anestezicele volatile induc precondiţionare
farmacologică pe modelele de leziune ischemiereperfuzie
umană în cadrul bolii coronariene.
Acest fenomen numit ,,inducţie anestezică de
postcondiţionare,, este mediat prin activarea
protein kinazei B. Această cale este implicată în
protecţia miocardică din reperfuzia precoce, indusă
IBCV „Prof. Dr.G Georgescu” secţia ATI Iaşi România
some cardioprotective effects of volatile anaesthetics
and opioids. Regarding this aspect we started since 2008
to use morphine in anesthesia. The preliminary data
suggests the cardioprotective action of morphine by
reducing the necessary doses of inotop drug to achive
the necessary cardiac output.
prin stimuli ischemici de scurtă durată şi repetaţi,
dar şi de alte substanţe ca bradikinina, agoniştii
receptorilor de adenozină, insulina, statine,
opioizii. Precondiţionarea farmacologică a
isofluranului este crescută de acţiunea agonistului
δ opioid şi de morfină.(2)
MATERIAL ŞI METODĂ
Studiul a fost aprobat de comitetul ştiinţific al
IBCV Iaşi şi am obţinut consimţământul informat
de la toţi pacienţii înrolaţi în studiu.
Nu am utilizat criterii de excludere a pacienţilor
fiind un studiu preliminar în care am dorit
realizarea evaluării clinice ale administrării unor
medicamente anestezice uzuale, dar cu potenţial
cardioprotector.
Am realizat două grupe mari de pacienţi în mod
aleator.
O grupa care a primit pe perioada anesteziei
opioidul – fentanyl, numită grupa F; şi a doua
grupă care a primit pe perioada anestezica ca
opioid, morfina, numită grupa M. Apoi fiecare
grupă a fost divizată în alte grupe în funtie de
motivul operator, o grupă de pacienţi cu patologie
valvulară şi una cu patologie coronariană. Din
aceste grupe au fost separaţi în final la analiza
rezultatelor pacienţii cu fracţie de ejecţie (FE) >
45% şi o altă grupă cu pacienţi cu FE < 45%.
Medicaţia cardiacă a fost continuată până în ziua
operaţiei conform protocoalelor curente, omiţând
administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie.
Seara şi dimineaţa pacientul a primit diazepam 10
mg po.
Monitorizarea a fost conform standardului pentru
127

intervenţia cardiacă, la care am inclus echografia
transesofagiană de rutină dar am exlus cateterul de
arteră pulmonară. Am utilizat din motive
financiare ScVO2 ca evaluare a debitului cardiac
DC; modificând doza de medicament inotrop în
aşa fel încât valoarea ScVO2 să fie minim 65%.
Reducerea dozelor s-a făcut conform protocolului
secţiei ATI, care prevede ca la presiuni arteriale
medii mai mari de 75mm Hg după verificarea
analgeziei corecte, după administrarea de
vasodilatator se reduce doza cu câte 0,2µg la 2-3
ore. La pacientul cu FE < 35% am utilizat
determinarea continuă a debitului cardiac cu
sistemul Vigileo.
Conform studiilor citate din literatură şi a
experienţei noastre, am administrat pacientului din
grupa F, la inducţie 500 µ fentanyl, midazolam
5mg, pancuronium 0,8 - 1mg/kg. Pacienţii din
grupa M au primit la inducţie 20mg morfină
diluată în 20ml soluţie NaCl 0,9%, midazolam şi
pancuronium aceeaşi doză ca la grupul F.
Pe parcursul anesteziei, grupa F, a primit 20 – 30
µg/kg/h. Pentru grupa M, doza a fost de 80 – 85
µg/kg/h morfină. Toţi pacienţii au primit isofluran
0,8 -1% menţinând presiunea arterială medie între
65 - 75mmHg. Înainte de circulaţie extracorporeală
(CEC) se readministrează 4mg pancuronium.
Creşterea presiunii arteriale este tratată cu bolus de
100 – 150 µg nitroglicerină şi prin creşterea
concentraţiei de isofluran.
Toate procedurile chirurgicale sunt standard în
centrul nostru. Pe perioada CEC pacientul a primit
continuu aceeaşi doză de opioid menţionată mai
sus şi isofluran 0,6 - 0,8%.
La terminarea CEC, pacientul care a necesitat
suport inotrop a primit dobutamina titrată după
necesitate, iar dacă a fost nevoie de suport
vasopresor, s-a adăugat noradrenalina, titrată
pentru menţinerea presiunii arteriale medii de
minim 60 mmHg.
Nu am putut determina marcherii biologici
inflamatori ca IL 6 sau de aderenţă celulară.
REZULTATE
Cele două grupe de pacienţi sunt similare în ceea
ce priveşte caracteristicele demografice. Nu sunt
diferenţe semnificative legate de greutatea
corporală, sex, boli preexistente, sau medicaţia
preoperatorie.
Tratamentul intraoperator a fost identic pentru toţi
pacienţii, nefiind diferenţe semnificative de durată
a CEC sau a clampării aortice.
Am analizat doza de dobutamină pe care pacienţii
grupelor au primit-o din perioada de desprindere
de CEC şi până în ziua a doua postoperator, pentru
că efectul morfinei nu poate fi, credem noi, direct
implicat după ziua 1 postoperator. În această
perioadă fenomenul protector ar trebui să fie
evidenţiat.
Pe grafic datelele dintr-o zi ale unui pacient apar
reprezentate printr-o coloană. Coloana din spate
128
reprezită valoarea din altă zi a aceluiaşi pacient. În
spate incepând cu rândul al treilea se prezintă
datele unui alt pacient din altă grupă tot în două
coloane, tot in zile diferite, o coloană în spatele
alteia. Numărul de pe abscisă prezintă în
profunzimea graficului 2 pacienţi( câte o coloană
pe rândul anterior şi una pe rândul următor pentru
fiecare pacient evaluat).
Pe graficul 1 se poate remarca nivelul saturaţiei
sanghine venoase în cava superioară - atriu drept
pentru ambele grupe de pacienţi valvulari. Primele
două rânduri sunt pentru grupa F iar cele două
rândurile din spate, sunt pacienţii din grupa M.
Conform metodologiei aleasă, am căutat să
menţinem un nivel al DC evaluat prin ScVO2
superior de 65%. Pe grafic se poate constata
realizarea acestui deziderat, iar în câteva cazuri
3/10, nivelul ScVO2 la pacienţii care au primit
fentanyl a fost superior faţă de pacienţii care au
primit morfină. Ulterior, nivelul spre ziua 1 are
tendinţa de creştere mai mare la grupul M faţă de
grupul F.
În graficul 2, este marcat nivelul şi evoluţia
dozelor de inotrop - dobutamină în prima zi
postoperator şi rândul următor este nivelul
inotropului post CEC. Primele două rânduri sunt
pentru grupa M iar următoarele pentru grupa F în
aceeaşi ordine. Fiecare pacient este reprezentat
prin valori de două coloane una în spatele alteia.
Se pot constata valorile mai mici de medicament
inotrop utilizate şi tendinţa de reducere constantă a
dozei spre prima zi în grupa M comparativ cu
grupa F.
În graficul 3, sunt reprezentate valorile ScVO2 ale
pacienţilor coronarieni din cele doua grupe. Se
păstrează aranjamentul grafic ca la graficul 1. Se
constată nu numai valoarea peste 65% dar şi
tendinţa de creştere mai importantă spre ziua 1,
comparativ cu pacienţii valvulari.
În graficul 4, sunt trecute valorile dozei de inotrop
- dobutamina utilizate la pacienţii coronarieni. Se
păstrează aranjamentul grafic pentru valorile
pacienţilor cu cel utilizat la graficul 2. În primul
rând este doza din prima zi postoperator la grupa
M , iar în rândul următor doza după CEC tot la
grupa M. Rândurile următoare în aceeaşi ordine
sunt pentru grupa F de pacienţi coronarieni. Se pot
constata valorile mai mici ale dozelor iniţial
necesare în grupa M şi reducerea constantă a dozei
spre ziua 1.
DISCUŢII
Expunerea la isofluran înainte şi în perioada de
reperfuzie, reduce translocarea citocromului C din
mitocondrie ( proces considerat marker precoce al
apoptozei) şi reduce numărul de miocite
ventriculare la care s-a declanşat apoptoza
determinată prin translocarea citocromului C.
Acelaşi fenomen este prezent la administrarea
morfinei.

Datele experimentale sugerează că morfina are
potenţial imunomodulator cu capacitatea de a
atenua procesele inflamatorii induse de CEC(3). În
culturile celulare de granulocite şi macrofage
activate, administrarea de morfină determină
reducerea semnificativă a fagocitozei, a producerii
de cytokine (Il-1, IL-6, TNF) ca şi a moleculelor
de adeziune(4). Pretratamentul monocitelor şi a
granulocitelor cu morfină, atenuează semnificativ
hiperstimularea lor după expunerea la plasma
pacienţilor recoltată după CEC(5). Pe un model
animal – porc- administrarea de morfină diminuă
semnificativ nivelul activării monocitelor şi a
granulocitelor(6). Capacitatea imunomodulatorie a
morfinei este mediată de receptorul selectiv µ3(4).
Administrarea de opioizi determină imunosupresie
inhibând răspunsul celular şi umoral prin acţiuna
citokinelor la nivelul SNC dar şi periferic.
Activarea receptorului µ3 este selectivă pentru
morfină şi indiferentă în cazul peptidelor opioide
se realizează la suprafaţa membranară a
monocitelor şi granulocitelor. Receptorul
acţionează prin proteina G şi apoi sintetaza
constitutivă a NO.(14)
Fentanylul este opioidul utilizat în general acum
pentru anestezia din chirurgia cardiacă, nu prezintă
specificitatea de a se lega de receptorul µ3
neavând de aceea capacitatea de a reduce reacţia
inflamatorie celulară(7,11).
Este de remarcat că cele două procese care
afectează miocitul cardiac postoperator sunt
atenuate sau reduse ca importanţă prin activarea a
două tipuri de receptori opioizi diferiţi. Activarea
receptorilor opioizi conferă un grad de
cardiopropecţie. S-a demonstrat că morfina induce
fenomenul de precondiţionare care este mediat de
receptorul opioid δ ceea ce asigură protejarea după
ischemie - reperfuzie. Studiul prezentat de Bell şi
colaboratorii precizează că stimularea receptorului
k anulează efectul cardioprotector, dar la om, la
nivelul miocardului prezenţa acestor receptori este
redusă.(7,13)
Protecţia faţă de fenomenul inflamator accentuat
de CEC este asigurată de stimularea receptorului
µ3
Ceea ce face administrarea morfinei şi mai
interesantă în anestezia din chirurgia cardiacă este
potenţialul ei de protecţie neuronală, hepatică.
Sunt o serie de studii experimentale care sustin
protecţia cerebrală, astfel: 2-5 mg morfină prezintă
un efect protector cerebral în cazul hipoxiei.
Efectul protector dat de 5 mg morfină este
antagonizat de 5 mg naloxon, medicament care nu
prezintă niciun efect asupra supravieţuirii
animalelor de laborator. Consumul de oxigen al
şoarecilor trataţi cu 5mg morfină a fost
semnificativ mai mic (p < 0,05)(87,0±4,6%; media
±SE) comparativ cu animalele ce au primit soluţie
salină.(12)
Rezultatele preliminarii ale studiului nostru susţin
posibila protecţie a miocitului cardiac indusă de
utilizarea morfinei. Rezultatele sunt mai evidente
la pacientul cu funcţia cardiacă redusă, cu FE <
45%, unde pentru obţinerea unui DC superior
valorii minime acceptate şi evaluate indirect prin
ScVO2 s-a administrat o doza mai mică de
medicament inotrop decât în cazul pacientului la
care s-a administrat fentanyl.
Mai mult, doza primită la terminarea CECului a
fost redusă mai repede, începând din prima ora
post CEC şi prima zi postoperator, comparativ cu
pacientul care a primit fentanyl.
Reducea dozei administrate de medicament inotrop
a fost facută atunci când ScVO2 era mai mare de
65 - 68%, pacientul nu prezenta acidoză
metabolică evaluata prin BE şi în unele cazuri când
era disponibil, prin valoarea lactatului care să fie
maxim 2mg/l.
Faptul că rezultatele sunt mai evidente la pacientul
coronarian şi înspecial la pacientul cu o funcţie
cardiacă afectată, FE < 45%, arată că protecţia este
reală la miocitul suferind, ceea ce ne determină să
continuăm studiul clinic.
Fiind o analiză preliminară nu am putut evalua
posibila scădere a drenajului toracic şi nici lipsa
creşterii temperaturii postoperatorii peste valoarea
de 38,5 grade C. Aceste elemente fiind remarcate
în studiul clinic din 2007 care preciza şi prin date
clinice, nu numai prin evaluare de laborator
demonstrând scăderea cytokinelor proinflamatorii
şi astfel, capacitatea morfinei de reducere a
sindromului inflamator activat de CEC.(15)
Limitele studiului sunt în primul rând numărul
redus de pacienţi analizaţi, dar fiind date
preliminarii reprezintă doar o evaluare necesară
care să sustină analizarea mai amplă a cazurilor
existente – peste 100. Nivelul mai mic al dozelor
de medicament inotrop utilizate în cazul morfinei
nu au fost evaluate statistic ca semnificaţie tot din
cauza numărului mic luat în discuţie in acest
moment. Dar faptul că a fost necesară o doză mai
mică, faptul că a fost posibilă reducerea mai rapidă
a dozei în postoperatorul imediat, credem că
susţine capacitatea morfinei de a proteja miocitul
cardiac faţă de agresiunea inflamatorie şi a
apoptozei post ischemie-reperfuzie. Nu este o
soluţie minune, dar protecţia oferită mai ales la
cazurile cu funcţie redusă sugerează posibilitatea
găsirii unor agonişti specifici cu calităţi protectoare
sporite.
.
129

130

BIBLIOGRAFIE
1. Wan S, LeClerc JL, Vincent JL. Inflammatory response to
cardiopulmonary bypass:L mechanisms involved and possible
therapeutic strategies Chest 1997;112:676 – 92
2. Bell S.P,. Sack MN, Patel Asha, Opie LH.,Yellon De M
Delta opioid receptor stimulation mimics ischemic
preconditioning in human heart muscle J. Am. Coll. Cardiol.
2000;36;2296-2302
3. Stefano GB, Scharrer B, Smith EM, et al. Opioid and
opiate immunoregulatory processes Crit Rev Immunol 1996;16
109-44
4. Welters ID, Menzebach A, Goumon Y, et al. Morphine
supresses complement receptor expression, phagocytosis, and
respiratory burst in neutrophils by nitric oxide and µ3 opiate
receptor-dependant mechanism J. Neuroimmunol
2000;111:139-45
5. Stefano GB, Rodriguez M, Glass R, et al. Hyperstimulation
of leukocytes by plasma from cardiopulmonary bypass patients
is diminished by morphine and
IL-10 pretreatment J Cardiovasc Surg 1995;36:25-30
6. Bilfinger TV, Kushnerik V, Bundz S, et al. Evidence for
morphine downregulating immunocytes during
cardiopulmonary bypass in a porcine model Int J Cardiol
1996;53:S39-S46
7. Taylor NM, Lacoumenta S, Hall GM. Fentanyl and the
interleukin-6 response to surgery Anesthesia 1997;52:112-5
8. Thong WY, Strickler AG, Li S, et al. Hyperthermia in the
forty-eight hours after cardiopulmonary bypass Anesth Analg
2002;95:1489-95
9. Grocott HP, Mackensen GB, Grigore AM, et al.
Postoperative hyperthermia is associated with cognitive
dysfunction after coronary artery bypass graft surgery Stroke
2002;33:537-41
10. Frank SM, Kluger MJ, Klunkel SL. Elevated thermostatic
setpoint in postoperative patients Anesthesiology
2000;93:1426-31
11. Coda BA. Opioids In : Barash PG, Cullen BF, Stoelting
RK, eds. Clinical Anesthesia. 5th ed. Philadelphia:Lippincot
Williams&Wilkins, 2006:353-83
12. Endoh H; Taga, K,Yamakura, T, Sato, K, et al. Effects of
naloxone and morphine on acute hypoxic survival in mice Crit
Care Med 1999;27:1929-1933
13. Schultz J, Hsu AK, Gross G J Ischemic Preconditioning
and Morphine-induced Cardioprotection Involve the Delta (δ)-
Opioid Receptor in the Intact Rat Heart Journal of Molecular
and Cellular Cardiology 1997;29: 2187-2195
14. ZShu W, Cadet P, Baggerman G, et al, Human white cells
synthesize morphine: CYP2D6 modulation The Journ of
Immunol 2005; 175: 7357-7362
15. Murphy G.S, Szokol J.W, Marymont J.H, avram M.J,
Vender J.S. the Effects of morphine and fentanyl on the
inflammatory response to cardiopulmonary bypass in patients
undergoing elective coronary artery bypass graft surgery
Anesth Analg 2007;104:1334-42
131

132
XENONUL -O ABORDARE ALGEZIOLOGICĂ
O.C. Mungiu 1 , Adina Grădinaru 2 , Dana Negru 1
Abstract.
XENON – AN ALGESIOLOGIC APPROACH
There are 70 years since it was first presumed that xenon
has anaesthesic properties( fact that was confirmed
later). In this context the authors considered useful to
investigate in the literature the role of this gas in
analgesia. This paper reviews the experimental studies in
both animals and humans, refering to the role and the
1. INTRODUCERE
O dublă aniversare motivează elaborarea acestei
lucrări în acest an şi anume:
în 1939, adică acum şaptezeci de ani, Albert
B., Behnke Jr., care efectuau cercetări pentru US
Navy cu scafandri profesionişti cărora le pompa
diverse amestecuri de gaze respiratorii, a presupus
că xenonul ar putea avea calităţi anestezice (fapt
confirmat ulterior);
în 1959 Linus Pauling (dublu laureat
Nobel) a formulat teoria moleculară a anesteziei
generale în care presupunea (după calcule
minuţioase) că anestezia cu xenon s-ar datora
capacităţii acestuia de a stabiliza cristalele hidrice
(clatraţi). Autorul considera că clatraţii (care aveau
capacitatea de a încapsula gazul nobil), se formau
în aproprierea sinapselor împiedicând astfel
transmiterea sinaptică. Ulterior au fost formulate
pe baza unor cercetări de biochimie moleculară,
ipoteze mai plauzibile. (8,9).
Deşi asupra mecanismelor de producere a
anesteziei şi analgeziei mai persistă destule
necunoscute, practica a luat-o şi de data aceasta
înaintea teoriei şi după ce J.D. Lawrence a realizat
prima anestezie cu xenon la şoarece în 1946, cinci
ani mai târziu, Shart C. Cullen în 1951, a efectuat
două anestezii la om folosind „nobilul gaz”.
(9,14).
Xenon Xe
mechanisms of xenon as an anaesthesic and an
analgesic. The authors conclude that, even though xenon
is expensive, it has the necessary qualities in order to be
a very good anaesthesic and analgesic, being an
“ecological” pharmacological agent.
- gaz nobil incolor, inodor descoperit în 1898
de către englezul William Ramsay (premiul Nobel
1904) care l-a botezat xenon după cuvântul grecesc
ce înseamnă „străin;
- se găseşte în atmosferă în proporţie de o
parte la 11,5 milioane părţi aer;
- are opt electroni pe stratul exterior, fapt
pentru care a fost considerat gaz inert;
- are nouă izotopi stabili şi 40 instabili;
- deşi a fost considerat gaz inert, din 1961 sau
putut realiza săruri ca XePtF6, XeF2, XeOF4 şi
XeO3 în anumite condiţii de reacţie (Bartlett N.,
1962);
- se obţine comercial ca un produs secundar
la separarea din aer a oxigenului de azot;
- producţia mondială de xenon în 1998 era de
5-7.000 m3;
- este un gaz scump faţă de alte gaze nobile
(10 E/l) (de 50 ori mai scump decât neonul);
- utilizările sale sunt multiple: pentru
iluminat (cu flash sau lămpi), pentru uz medical
(anestezie, analgezie, imagistică medicală), în
fizica nucleară etc. (9,14);
2. REPERE FIZIO-FARMACOLOGICE
Xenonul ca şi alte gaze inerte are orbita exterioară
completă cu electroni şi în condiţii normale nu
formează legături covalente (vezi caseta). Are un
potenţial scăzut de ionizare care permite totuşi
inducerea unui dipol care poate determina
interacţiuni biologice inclusiv legarea de proteine.
1 Disciplina de Farmacologie-Algeziologie -U.M.F. „Gr.T.Popa” Iaşi, 2 Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică –
U.M.F. „Gr.T.Popa” Iaşi

(12). Astfel, xenonul se poate asocia cu lanţurile
laterale de aminoacizi din locurile active ale
enzimelor de tip serin proteinaze (inclusiv elastaze
şi cologenaze). Se consideră că aceste enzime ar
putea forma cavităţi în care un atom de xenon ar
putea fi inclus fără a se produce modificări majore
în structura proteinelor.
În legătură cu acest din urmă mecanism există
studii in vitro prin care se arată că xenonul se poate
lega de cavitatea din hemul moleculei de citocrom
P-450 monooxigenază şi poate inhiba activitatea
catalitică a mai multor enzime. (12).
Explorând literatura privitoare la mecanismele de
acţiune ale xenonului în legătură cu anestezia şi
analgezia am reţinut succint următoarele:
Canalele ionice transmembranare legate de
receptori care sunt proteine complexe conţin
regiuni hidrofobe în care s-ar fixa xenonul sau
azotul (sub formă de N2O) şi care ar interfera
astfel cu transmiterea neuronală, determinând
anestezie sau analgezie. (9);
Numeroase date recente tind să
demonstreze că xenonul ar determina anestezia
prin acţiune asupra receptorilor pentru glutamat.
Persistă însă deosebiri între diverse grupuri de
cercetare referitor la care dintre receptorii
excitatori post sinaptici pentru glutamat s-ar
produce secţiunea xenonului în principal: NMDA
(N-metil-D-aspartat), Kainat sau AMPA
(alfametilpropionicacid. (5);
Astfel grupul Crowder, prin studii
farmacogenomice la microorganisme a arătat că
efectul xenonului s-ar produce prin implicarea
receptorului AMPA, dar diferenţa de genotip faţă
de om este atât de mare încât nu se pot trage
concluzii definitive; (11,12)
Grupul Franks a demonstrat că xenonul
blochează printr-un mecanism necompetitiv
receptorii NMDA într-o cultură de neuroni din
hipocampul de şobolan; (12)
Mai mulţi autori consideră, în contradicţie
cu Weigt (12), că xenonul în condiţii fiziologice nu
ar influenţa receptorii AMPA şi Kainat; (5,11)
Alte cercetări au arătat că xenonul nu influenţează
receptorii GABA sau cei pentru glicină, dar inhibă
competitiv receptorul 5HT3A; (12,13).
Contradictorii şi dificil de interpretat sunt şi
studiile carte tratează acţiunea xenonului asupra
mesagerilor secunzi sau a neuromediatorilor în
contextul mecanismelor moleculare de producere a
anesteziei. (7,12).
3. INTERFERENŢE CU PROCESUL ALGEZIC
Deşi este stabilit rolul antinociceptiv al xenonului
la doze subanestezice, mecanismul prin care se
produce acest fenomen nu este deocamdată
complet elucidat. În literatură am găsit cercetări
efectuate atât la animal cât şi la om pe care le vom
trece în revistă în această ordine.
3.1. Studii experimentale pe animal:
La pisici cu măduva secţionată la nivel
cervical, xenonul determină deprimarea neuronilor
din cornul posterior (deci fără implicarea
sistemului inhibitor descendent; (12)
La şobolan – Ohara şi colab. confirmă
acţiunea nociceptivă şi arată că este independentă
de receptorii opioizi sau adrenergici; (1,12)
Tot la şobolan – Fukada şi colab.
demonstrează efectul analgezic al xenonului în
testul cu formalină şi consideră că acesta se
datorează inhibării receptorului NMDA; (12)
La şobolanii nou născuţi, Watanabe şi
colab. au denosntrat că xenonul reduce
amplitudinea reflexului nociceptiv cu 70% şi a
reflexului monosinaptic cu 35% comparativ cu
protoxidul de azot care a dat valori mult mai mici
(25% respectiv 15%); (2,12)
La şobolani adulţi, Benrath şi colab. au
testat în premieră xenonul sub formă de soluţie
apoasă şi emulsie lipidică pentru administrare i.v.
şi au găsit că dozele mici de xenon în soluţie
apoasă previn fenomenul de potenţare sinaptică pe
termen lung al nocicepţiei la nivel spinal. Meritul
lucrării este amplificat şi de faptul că deschide
calea aplicării xenonului în anestezie şi analgezie
fără a mai fi nevoie de echipament anestezic
sofisticat, ci doar de o pompă de injecţie. Soluţia
de xenon în emulsie lipidică este cunoscută sub
marca Lipofundin MCT® 20%. Autorii care au
folosit această formulă ulei-apă în care este
dizolvat xenonul au găsit că se produce inhibarea
receptorului NMDA şi au formulat două cauze
posibile ale acestui fenomen: a) deprimarea
fosforilării NMDA; b) interferarea lipidelor din
emulsie cu agoniştii receptorului amintit. (1)
3.2. Studii la om
- în 1995 Yagi şi colab. au cercetat efectele
analgezice şi hipnotice ale dozelor subanestezice
de xenon la voluntari umani, comparativ cu
protoxidul de azot. S-a constatat creşterea pragului
durerii la căldura radiantă la ambele gaze, efect
care nu a fost anihilat prin pretratament cu
naloxon; (15)
- în 1998 Petersen_Felix şi colab. au
efectuat un studiu asemănător la 12 voluntari, dar
au extins stimulii dureroşi investigând răspunsurile
la: reflexul nociceptiv la stimuli repetaţi; toleranţa
la durerea ischemică provocată de garou;
stimularea mecanică; stimularea la rece. Cu
excepţia ultimului stimul atât xenonul cât şi
protoxidul de azot au produs analgezie (dar cu
preţul greţii şi vomei la mai mulţi voluntari; (6,10)
- în 2004, a fost publicată o înregistrare de
invenţie cu titlul „An analgesic agent for Newborn
or fetal subjects” la Organizaţia Mondială a
Proprietăţii Intelectuale în rezumatul căreia se cere
de către autorii britanici Franks şi Maze (3)
recunoaşterea invenţiei pentru :
a. folosirea xenonului ca medicament
analgezic la nou născut sau făt;
133

. metoda de administrare a xenonului în
cantitatea necesară pentru a produce analgezia la
nou născut;
c. metoda prin care xenonul administrat
mamei să producă analgezie atât la mamă cât şi la
făt. (3)
REMARCE FINALE
Considerăm interesant a observa viteza cu care
efectele observate la animal sunt transpuse la om şi
îşi fac loc în practica medicală curentă.
Faptul că, xenonul spre deosebire de celelalte gaze
anestezice nu este poluant, neinfluenţând stratul de
BIBLIOGRAFIE
1. Benrath J., Cristina Kempf, Georgieff M., Sandühler J.:
Xenon Bloks the Induction of Synaptic Long-Term Potentiation
in Pain Pathayes in the Rat Soinal Cord in vivo; Anesth.
Pharmacology 104, 106-111, 2007.
2. Daqing Ma., Sanders R., Halder S., Maze M.: Xenon
Experts Age-independent Antinociception in Fischer Rats;
Anesthesiogy 100 (5), 1313-1318, 2004.
3. Franks N.P., Maze M.: (/x/0/2004/12749); An Analgesic
Agent for Newborn or Fetal Subjects; Patent WIPO-
WO/2004/o12749.
4. Goto T.: Is there a future for xenon anestesia ?; Canadian J.
Of Anesthesia 49, 335-338,2002.
5. Hasender R., Kratzer S., Eckle V.S., Rammes G.: Xenon
reduces NMDA and AMPA-receptor mediated Synaptic
Transmission in the Amygdala; Anesthesiology, 1009, 998-
1006, 2008.
6. Hemmings H.C., Mantz J.: Xenon and the Pharmacology
of Fear; Anesthesiology, 109, 954-955, 2008.
7. Laitio R.M., Längsjö J.W., Elina Salami Parkkola R.,
Scheinin H.: Ehe Effects of Xenon Anesthesia on the
Relationship Between Cerebral Glucose Metabolism and Blood
Flow in Healthy Subjects: A Position Emission Tomography
Study; Anesth. Analg. 108, 953-600,2009.
134
ozon, fiind în acelaşi timp un anestezic „ideal” în
sensul că este cardioprotector şi neuroprotector (şi
prin efectul analgezic şi hipnotic) a determinat
specialiştii să-l considere un agent farmacologic
util.
Chiar dacă, acum, preţul său este foarte mare
există căi de ieftinire în viitor, deoarece pe de o
parte se preconizează în anestezie recuperarea sa
din aerul expirat, iar la nivel de explorare
posibilitatea extragerii sale din apa oceanelor unde
ar fi ţinut „prizonier” de către hidraţii cristalini.
(4)..
8. Marx T., Schmidt M., Schirmer U., Reinelt N.: Xenon
Anasthesia; J.R. Soc. Med. 93, 513-517, 2000.
9. McMillan: History of Chemistry: on the Noble Gases;
Science 310, 1125, 2005.
10. Petersen_felix S., Luginbuhl M., Schider T.W., Zbinden
A.M.: Comparison of the analgesic potency of xenon and
nitrous oxide in humans evaluated by experimental pain; Br. J.
Anaesthesia 81, 742-747, 1998.
11. Plested A.J.R., Wildman S.S., Lieb W.R., Franks N.P.:
Determinants of the Sensitivity of AMPA Receptors to Xenon;
Anesthesiology 100, 347-358, 2004.
12. Preckel B., Nina Weber, Sanders R.D., Maze M., Schalack
W.: Molecular Mechanism Transducing the Anesthetic,
Analgesic, and Organ-productive Actions of Xenon:
Anesthesiology 105, 187-197,2006.
13. Salmi Elina, Laitio R., Oikonen V., Korpi Esa, Scheinin
H.: Xenon Does Not Affect Gmma-aminobutyric acid receptor
binding in Humans; Anesthetic Pharmacol. 106, 129-134, 2008.
14. http://en.wikipedia.org/wiki/Xenon.
15. Yagi M., Mashimo T., Kawaguchi T., Yoshiva I.:
Analgesic and hypnotic effects of subanaesthetic concentrations
of xenon in human volunteers: comparison with nitrous oxide;
Br. J. Anaesth. 77 (3), 435-6, 1996.

ROLUL ANATOMO-TOPOGRAFIC A PILIERILOR
DIAFRAGMATICI ÎN ANESTEZIA NERVILOR SPLANHNICI
Alina Maria Şişu*, Codruţa IleanaPetrescu*, C.C.Cebzan, M.C. Rusu*
Rezumat.
Anatomic, pilierii diafragmatici determină dacă
modul de practicare a anesteziei reprezintă bloc de plex
celiac sau anestezia nervilor splanhnici. Dacă vârful
acului se plasează posterior de pilierul diafragmatic
(retrocrural), nervii anesteziaţi sunt nervii splanhnici.
Dacă avansează anterior de pilier (transcrural), soluţia de
anestezic blochează plexul. Înţeparea la T11 corespunde
anesteziei retrocrurale. Sub T11 pilierul se inseră pe
corpurile vertebrale; la T12 sau la L1 acul poate fi dirijat
deopotrivă retrocrural sau transcrural. Ghidajul
computerizat al neurolizei nervilor splanhnici este
necesar în relaţiile elementelor neurovasculare la nivelul
diafragmei. Neuroliza splanhnicilor reprezintă un
tratament util pentru pacienţii cu durere abdominală
cronică severă, sau ca tratament secundar atunci când
leziuni întinse modifică morfologia plexului celiac,
complicând blocul percutanat al plexului celiac. În cazul
carcinoamelor intraabdominale inoperabile, anestezia
percutană a ganglionului celiac, în stadii iniţiale ale
tumorilor în care structurile neurale nu sunt încă
invadate, reprezintă o alternativă eficientă. Considerând
eventualitatea invaziei şi a modificărilor
anatomotopografice, anestezia retrocrurală a nervilor
splanhnici (cantitate adecvată de anestezic) cu difuziune
subdiafragmatică, reprezintă o alternativă validă.
Raporturile complexe şi situaţia profundă a plexului
celiac susţin intervanţiile de ablaţie a splanhnicilor în
spaţiul paravertebral toracal inferior; raportul risc –
beneficiu agreabil într-o splanhnicectomie toracoscopică
bilaterală în cazul pancreatitelor cronice.
Cuvinte cheie: pilieri diafragmatici, nervi
splanhnici, carcinom.
* U.M.F. „Victor Babeş Timişoara
Abstract.
ANATOMIC TOPOGRAPHICAL ROLE OF
THE DIAPHRAGM PILLARS (CRURA) IN THE
SPLANCHNIC NERVES ANESTHESIA
Anatomically, diaphragmatic pillars if the way of doing
anaesthesia is o coeliac plexus block or splanchnic
nerves anesthesia. If the needle tip is placed posterior of
the diaphragmatic pillars (retrocrural), the anesthetised
nerves are splanchnic nerves. When is placed anterior of
the pilliers (transcrural), the anaesthetic liquid is
blocking the plexus. Piercing T11 is doing retrocrural
anaesthesia. Under T11 pillier is inserted on the
vertebrae corpus; at T12 or L1 level needle can be
guided retrocrural or transcrural. Computed tomography
guided of splanchnic nerves neurolysys is compulsory in
neurovascular elements relationships at diaphragm level.
Splanchnic nerves neurolysys is a useful treatment for
patients who had intractable chronic abdominal pain, or
secondary treatment on the widely lesions that change
coeliac plexus morphology, complicating the
percutaneous coeliac plexus block. In inoperable intra
abdominal carcinoma the coeliac plexus percutaneous
anaesthesia in incipient tumours (neural structures non
invasive), is an efficient method. In anatomical
topographically changes it’s used retrocrural anaesthesia
of the splanchnic nerves with under diaphragm
diffusion. Complex relations and coeliac plexus situation
are in favour to cut the splanchnic nerves in the inferior
thoracic par vertebral space, with a ratio risk/benefit
very satisfactory in a bilateral torachoscopically
splanchnicectomy in the chronic pancreatitis.
Key words: diaphragmatic pillars, splanchnic nerves,
carcinoma.
135

136
IMPLICATIILE SISTEMULUI IMUN IN TERAPIA DURERII
Leon Maria, F. Mitu, Corina Dima, D. Ilisei, Bahnea Roxana
Rezumat.
Clasic, senzatia de durere sau supresia acesteia
sunt atribuite exclusiv circuitelor neuronale. Acum, acest
concept capata un nou sens prin contributia
mecanismelor imune la inhibarea durerii. In cadrul
procesului inflamator sunt generati mediatori
proanalgezici si analgezici. Cel mai bine caracterizat
sistem analgesic este cel opioid, format din
endomorfina, enkefalina, dinorfina, etc eliberate de
subpopulatiile de leucocite in conditii inflamatorii sau in
vivo prin injectarea de agent Freund, expunere la frig,
etc. Antinociceptia este abolita prin imunosupresie sau
prin blocarea migrarii leucocitelor ce contin opioizi la
locul inflamatiei. Odata cu cresterea duratei inflamatiei,
creste numarul de leucocite ce contin opioizi si astfel
eficacitatea antinociceptiei periferice endogene.
Cuvinte cheie: antinociceptie, leucocite ce
contin opioizi, PMN, inflamatie.
Clasic, senzatia de durere sau supresia acesteia au
fost atribuite exclusiv circuitelor neuronale.
Actualmente, odata cu descoperirile privind
implicarea mecanismelor imunologice in inhibarea
durerii se poate spune ca durerea nu este controlata
doar de catre SNC ci un rol important il detine si
sistemul imun. Desi numarul transmitatorilor ce
realizeaza interactiuni neuroimune este mare, cei
mai studiati raman in continuare derivatii opioizi.
(Machelska, 2002). Inhibarea durerii mediata de
opioizii derivati imuni rezulta din interactiunea
acestora cu sistemul nervos periferic. O conditie
necesara este existenta inflamatiei, acompaniata
uneori de hiperalgezie.
Receptorii opiozi sunt exprimati la nivelul
terminatiilor periferice ale neuronilor senzoriali si
sunt stimulati in conditii inflamatorii. Liganzii
endogeni sunt reprezentati de peptidele opioide, ce
sunt sintetizate in celulele imune si migreaza la
locul de inflamatie. (Stein, 1990; Przewlocki,
1992; Schafer, 1994)
Opioizii mediaza antinociceptia atat prin sistemul
Abstract. Classically, pain sensation or suppression has
been attributed exclusively to neuronal circuits. Now,
this notion presents an expanded concept about the
contribution of immune mechanisms in the inhibition of
pain (analgesia). In inflammation, both proalgesic as
well as analgesic mediators are generated. The bestcharacterized
endogenous analgesic system is the opioid
peptides. Opioid peptides such as END, ENK, dynorphin
or endomorphins are produced by leukocyte
subpopulations and peripheral opioid-mediated
antinociception in vivo can be induced by local injection
of CRF or by exposure to stress. Antinociception is
abolished by immunosuppresion or by blockage of the
migration of opioid-containing leukocytes. With the
increasing duration of inflammation, the number of
opioid-containing leukocytes, the content of opioid
peptides and the efficacy of peripheral endogenous
antinociception progressively increase.
Key words: antinociception, opioid-containing
leukocytes, PMN, inflammation
nervos central cat si prin tesutul periferic.
Leucocitele ce contin opioizi sunt recrutate la locul
inflamatiei si secreta peptide opioide care
determina o stimulare a terminatiilor nervoase
periferice senzoriale ce exprima receptori opioizi
(Stein, 2003). In absenta inflamatiei, acest gen de
leucocite nu sunt gasite in tesutul periferic
(Machelska, 1998), doar putini neuroni senzoriali
periferici exprima receptori opioizi (Mousa, 2002),
iar antinociceptia periferica nu poate fi pusa in
evidenta (Stein, 1990). In contrast, dupa
administrarea adjuvantului Freund, leucocite ce
contin opioizi sunt recrutate, iar analgezia
periferica mediata de opioizi poate fi stimulata in
cazul stresului determinat de inotul in apa rece
(Stein, 1990) sau injectarea locala de factor
eliberator de corticotropina (CRF) (Schafer, 1996).
Receptorii opioizi periferici
Cele trei tipuri de receptori opioizi (µ, si ) sunt
exprimati la nivelul neuronilor senzoriali. Acesti
receptori se gasesc si in ganglionul spinal posterior
Disciplina de Semiologie Medicala, Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr.T.Popa” Iasi,

si in terminatiile periferice ale neuronilor primari
aferenti la oameni si animale. Experimentele arata
prezenta caracteristicilor similare intre receptorii
opioizi periferici si centrali. Mai mult, masa
moleculara a receptorului periferic µ este identica
cu cea a receptorului din maduva spinarii. S-a
sugerat ca receptorii opiozi periferici sunt de
asemenea localizati in terminatiile neuronilor
simpatici postganglionari. (Rittner, 2001) Totusi,
exista cercetatori care combat cele spuse anterior si
unii care incearca sa demonstreze ca ARNm
prezent in ganglionul simpatic produce efecte
negative. In plus, investigatiile morfologice au
demonstrat clar prezenta receptorilor opioizi in
neuronii aferenti primari nemielinizati si absenta
acestor receptori in neuronii simpatici
postganglionari din piele, buza si cornee. (Stein,
1990; Schafer, 1994)
Modificari aparute in timpul inflamatiei
Inflamatia stimuleaza transportul axonal periferic
al receptorilor opioizi, care determina o crestere a
numarului de terminatii senzoriale stimulate.
Receptorii opioizi neuronali preexistenti, dar
posibil inactivi pot produce modificari in tesutul
inflamat (de exemplu: scaderea valorilor pH) si
ulterior devin activi. (Brack A, 2003) Scaderea
valorilor pH creste eficacitatea agonistilor opioizi
in vitro prin alterarea interactiunilor dintre
receptorii opioizi si proteinele G din membrana
BIBLIOGRAFIE
1. Stein C, Hassan AHS, Przewlocki R, et al. Opioids from
immunocytes interact with receptors on sensory nerves to
inhibit nociception in inflammation. Proc Natl Acad Sci USA
1990; 87: 5935–9.
2. Mousa SA, Zhang Q, Sitte N, et al. ß-Endorphin containing
memory-cells and µ-opioid receptors undergo site-directed
transport into peripheral inflamed tissue. J Neuroimmunol
2001; 115: 71–8.
3. Machelska H, Stein C. Pain control by immune-derived
opioids. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27: 533–6.
4. Rittner HL, Brack A, Machelska H, et al. Opioid peptide
expressing leukocytes-identification, recruitment and
simultaneously increasing inhibition of inflammatory pain.
Anesthesiology 2001; 95: 500–8
neuronala. Mai mult, inflamatia determina o
intrerupere a tecii perineurale care in mod normal
permite difuzia pentru substantele cu greutate
moleculara mare sau hidrofile, precum peptidele.
In plus, numarul terminatiilor aferente primare
creste in tesutul inflamat. (Przewlocki, 1992;
Mousa, 2002)
Peptidele opioide derivate imun din inflamatie
Peptidele opioide derivate imun joaca
aparent un rol important in modularea durerii
inflamatorii. Inflamatia persistenta este stimulul
patofiziologic in vivo pentru sistemul imun si
reprezinta o conditie necesara pentru realizarea
studiilor in vitro. (Lorenzetti, 2002) Astfel,
peptidele opioide sunt procesate si apoi se gasesc
in circulatie sau rezidente in celulele din tesutul
lezat. Alti loci periferici ce produc peptide opioide
reprezinta glanda suprarenala, pituitara sau
neuronii aferenti primari. Totusi, peptidele opioide
nu se considera a fi o sursa de analgezie opioida.
(Watkins, Maier, 2002; Rittner, 2003).
Analgezia opioida endogena periferica este o
relevanta clinica. Un numar mare de studii
preclinice pe animale si descoperirea unor tipuri de
celule, atat la oameni cat si la animale, arata ca
opioizii direct sau indirect afecteaza apararea
organismului prin actinuea lor asupra sistemului
imun..
5. Przewlocki R, Hassan AHS, Lason W, et al. Gene
expression and localization of opioid peptides in immune cells
of inflamed tissue: functional role in antinociception.
Neuroscience 1992; 48: 491–500
6. Schäfer M, Mousa SA, Zhang Q, et al. Expression of
corticotropin-releasing factor in inflamed tissue is required for
intrinsic peripheral opioid analgesia. Proc Natl Acad Sci USA
1996; 93: 6096–100
7. Stein C, Machelska H, Binder W, et al. Peripheral opioid
analgesia. Curr Opin Pharmacol 2001; 1: 62–5
8. Lorenzetti B.B., Veiga F.H., Canetti C.A., Poole S., Cunha
F.Q. and Ferreira S.H., 2002. CINC-1 mediates the sympathetic
component of inflammatory mechanical hypersensitivitiy in
rats. Eur Cytokine Netw 13, pp. 456–461
137

138
EVALUAREA CANTITATIVA A INTERACŢIUNII LOPERAMID-
PIROXICAM PRIN METODA DREPTEI ADITIVE COMPUSE
Veronica Bild 1,2 , Delia Bulea 1 , Adina Grădinaru 1 , Alina Dragu-Mazâlu 1 , Alexandra
Şunguru 1 , Mircea DG Pavelescu 1,2
Rezumat. Introducere Cercetările din această
lucrare reprezinta parte integranta a unor studii mai
ample de evaluare experimentală, cantitativă
(farmacometrie) a acţiunii antinociceptive a unor
combinaţii medicamentoase.
Material şi metoda: Am studiat acţiunea
antinociceptivă a combinaţiei loperamid-piroxicam prin
testul răspunsului constrictiv abdominal indus prin
zymosan la şoarece. Am utilizat loturi de cate 6 şoareci
Swiss masculi, cu greutatea 25-30 g care au primit pe
cale orală loperamid, piroxicam si combinaţii in
proporţie fixă între cele două substanţe. Evaluarea
răspunsului a fost de tip cuantal.
Rezultate: In urma determinărilor a rezultat:
DE50 loperamid 7,28± 1,57mg/kg/corp, DE50
piroxicam 2,459 ± 0,56 mg/kg/corp, Zadd = 4,86 ±
0,83mg/kg/corp, Zmix = 1,00 ± 0,18 mg/kg/corp (p<
0,01).
Concluzii: Parametrii statistici cantitativi ai
analizei de regresie au pus în evidenţă o acţiune
sinergica intre cele două substanţe, comportament
similar codeinei in asociere cu piroxicamul (date
neprezentate) pentru acelaşi model experimental,
diferenţa constând în valoarea demonstrată experimental
a indexului de interacţiune, aspect care ar putea fi corelat
cu implicaţiile opioizilor (cu mecansim central şi
periferic) asupra nociceptiei de origine inflamatoare.
Abstract.
QUANTITATIVE EVALUATION OF THE
INTERACTION LOPERAMIDE-PIROXICAM USING
THE COMPOSITE ADDITIVE METHOD.
Introduction. The investigations currently
presented are part of a larger study for experimental
quantitative evaluation (pharmacometry) of
antinociceptive actions of several drug combinations.
Materials and method: The antinociceptive
action of the loperamide-piroxicam combination was
evaluated usig the test of the constrictive abdominal
response induced by zymosan in mice. We used groups
of 6 male Swiss mice, weighing 25-30 g, which were
administrated orally loperamide, piroxicam and fixedration
combinations of these two drugs. The response
evaluation was quantal.
Results: Following the determinations were
obtained: ED50 for loperamide 7,28±1,57 mg/kg/bw,
ED50 for piroxicam 2,459 ± 0,56 mg/kg/bw, Zadd =
4,86 ± 0,83 mg/kg/bw, Zmix = 1,00 ± 0,18 mg/kg/bw
(p< 0,01).
Discussion: the quantitative statistical parameters
of the regression analysis demonstrated a synergic action
between those two substances, a behavior which was
similar to codeine in combination with piroxicam
(unpublished data) for the same experimental model.
The difference was found in the experimentallydemonstrated
value of the interaction index, aspect
which might be correlated with the opiate involvement
(with central and peripheral mechanism) on the
inflammatory nociception.
1 Farmacologie şi Farmacie clinica, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr T. Popa” Iaşi,
2 Centrul de Studiu si Terapie a Durerii, Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr T. Popa” Iaşi

DUREREA SI REZILIENTA LA COPILUL INTERNAT STUDIU
RETROSPECTIV 2008
Rezumat.
Introducere: Durerea la copil este foarte dificil de
masurat si evaluat , in contextul integrarii ei in patologia
complexa intalnita la copil precum si a cortegiului de
simptome psihice care o insotesc sau dimpotriva o
acopera.
Obiectiv: Ne-am propus sa evidentiem intensitatea si
gradul de invaliditate pe care-l da copilului durerea si
totodata am dorit sa corelam necesitatea tipului de
interventie cu severitatea durerii.
Material si metode: Am aplicat lotului de copii internati
pe 2008 o scala numerica de apreciere a durerii la
inceputul tratamentului, si am apreciat durerea si sub
aspectul comportamental si a altor comorbiditati
neuropsihice asociate.
Rezultate; Tipurile de durere cel mai des intalnite la
copilul mic si scolar a fost cefaleea sau migrena iar la
adolescenti cefaleea, migrena si durerile musculare. Am
gasit doua varfuri de intensitate cei mai multi apreciind
durerile ca fiind de gradul 3 sau 7 pe o scala de la 1-10 .
ca si comportamente asociate intalnite mai frecventa m
gasit iritabilitate agitatie, iar anxietatea era adesea un
simptom insotitor.Durerile au fost cupate cu analgezice
neopioide in diverse asocieri cu durata tratamentului
intre cateva zile si 1-2 saptamani.
Concluzii:Masurarea corecta a durerii precum si
evaluarea ei cat mai precisa duc la un tratament mai bun
dar si la o reducere drastica a costurilor resurselor
medicale si nemedicale pentru a o combate. Apare
necesitatea unor ghiduri clinice pertinenete si unanime
in practica pediatrica pentru combaterea durerii.
Eva-Maria Cojocaru*
* medic primar neurologie pediatrica Spitalul de Copii “Sfantul Nicolae” Barlad
Abstract.
PAIN AND RESILIENCE AT IN-PATIENTS –
RETROSPECTIV STUDY 2008.
Introduction:The pain in children is difiicult to measure
and evaluate and to include in children’s pathology and
also because the psychiatric symptoms that are associate
to pain or cover her.
Objectives:We wanted to see the degree of pain and the
invalidity of the child which pain generated and wanted
to see which kind of measures must be made correlated
to the severity of pain.
Matherial and methods:We gave to the in- pacient
treated in the year 2008 a numeric rating scale for pain
at the beginning of the treatment.and appreciated pain
under the behavioral aspect and of the associated
comorbidities.
Results:The most frecvent type of pains in the little
children were headache whereas in the adolescents it
was the headache, migrene and scheletal muscle pain.the
most frecvent degree of pain was 3 or 7 at a rating scale
from 1-10, associated behavior was irritability, agitation
and anxiety was an often met associated symptom.the
pain was treated with nonopioid agents in different
asociationsand the period of treatment was some days to
1-2 week. Conclusions:the correct measurement of pain
and a better evaluation makes the treatment more
efficient but reduces also the medical and nonmedical
costs to fight with pain.It is necessary to have always
complete clinical guides all over our country for the
protocols of treating pain in children.
139

140
INSTRUMENTE DE EVALUARE A DURERII ÎN CANCER:
EVALUARE ÎN DINAMICĂ
Marinca M., Marinca A, Anton I, Popescu S, Miron L., Mungiu OC.
Rezumat Evaluarea clinică a unui pacient cu
durere cronică este un proces dinamic cu un număr
de obiective specifice, care trebuie să conducă la
implementarea şi optimizarea continuă a unui plan
complet, dar şi individualizat, de tratament al
durerii în cancer. Totuşi, un prim pas extrem de
important este recunoaşterea, faţă de pacient, a
faptului că durerea este reală, şi că este necesară
colaborarea între acesta şi medic pentru tratarea
durerii şi ameliorarea calităţii vieţii. Durerea este
un simptom important în oncologie. 30-40% dintre
pacienţii cu cancer prezintă acest simptom la
diagnostic, 40-70% pe parcursul tratamentului
oncologic activ şi 70 până la 90% în timpul fazei
paliative a acestuia. Frecvenţa de apariţie a durerii
depinde de tipul tumoral şi variază între 5% la
pacienţii cu leucemie şi 52% la cei cu neoplasme
bronho-pulmonare. Durerea poate fi determinată
de invazia tumorală directă sau diferite metode
terapeutice, sau poate apărea independent de
cancer sau tratamentul acestuia. Mai mult,
pacienţii cu cancer pot să prezinte durere acută sau
cronică şi datorită unor afecţiuni concomitente sau
preexistente, fără legătură cu diagnosticul primar.
Evaluarea durerii neoplazice rămâne o problemă,
având în vedere faptul că o strategie inadecvată are
ca rezultat tratarea incorectă a durerii. În practica
clinică, evaluarea regulată şi exactă a durerii
rămâne baza acordării unui tratament eficace. În
ciuda disponibilităţii unor metode de evaluare
eficiente, şi a obligativităţii utilizării acestora din
punct de vedere medical şi legal, nu se cunoaşte cu
certitudine cât de corectă şi extensivă este
evaluarea durerii în diverse instituţii care au ca
obiectiv tratamentul pacienţilor oncologici.
Examinarea iniţială ar trebui să includă o autoevaluare
a intensităţii durerii, pe scale numerice,
verbale sau vizuale, iar efectuarea seriată a acestei
evaluări, prin metode standard, validate, este
esenţială pentru a aprecia eficacitatea
UMF Gr.T.Popa Iasi
tratamentului. Un istoric complet al durerii trebuie
să includă descrierea pacientului privind sediul,
caracteristicile durerii, factorii care o agravează
şi/sau ameliorează, modelul temporal de apariţie,
momentul de debut, semnele şi simptomele
asociate, interferenţa cu activitatea cotidiană,
efectul psihologic şi asupra tratamentului antalgic
anterior sau actual. Investigaţiile imagistice şi/sau
de laborator pot fi necesare pentru a susţine sau
infirma variantele de diagnostic sugerate de istoric
şi examenul obiectiv. Impactul durerii şi al altor
simptome asupra statusului funcţional trebuie
cunoscut, pentru a putea fi stabilite obiectivele
tratamentului. Suferinţa pacientului poate fi
atribuită unor factori multipli, pe lângă acuzele
fizice. Clinicianul trebuie să se intereseze şi de
factori cu impact psihologic cum ar fi dificultăţile
financiare, pierderea independenţei, problemele
familiale, izolare socială, şi teama de moarte.
Frecvent, pacienţii cu cancer îndeplinesc criteriile
de diagnostic psihiatric pentru tulburări adaptative,
anxietate şi/sau depresie, sau chiar tulburări
psihotice. O evaluare complexă este esenţială
pentru un management eficient al durerii
oncologice pe termen scurt şi lung, auto-evaluarea
pacientului fiind cea mai importantă sursă de
informaţii în acest scop. În prezent sunt disponibile
numeroase instrumente utile pentru caracterizarea
durerii, şi eventual a factorilor asociaţi acesteia, ce
pot fi folosite pentru a completa istoricul şi
examinarea fizică. În acest studiu, am examinat
fezabilitatea, reproductibilitatea şi relevanţa unui
astfel de chestionar pe un lot de 112 pacienţi
internaţi în Clinica de Oncologie a Spitalului
Clinic Judeţean de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Rezultatele studiului au demonstrat că acest
chestionar, deşi nu acoperă toate aspectele legate
de durere şi impactul acesteia, este suficient de
extensiv în aceste privinţe. Scorul final obţinut a
dus la concluzii similare cu celelalte metode de

evaluare utilizate pentru marea majoritate a
pacienţilor, şi a fost bine corelat cu tratamentul
ales şi eficacitatea analgezică. Sunt necesare studii
suplimentare, pe un număr superior de pacienţi,
pentru a estima dacă acest instrument ar trebui
validat şi utilizat în mod curent în evaluarea clinică
a durerii oncologice..
Abstract:
CANCER PAIN ASSESSMENT TOOL:
EVALUATION REVISITED
The clinical assessment of a patient with chronic
pain is a dynamic process with several specific
goals, which ultimately lead to the implementation
and ongoing refinement of a comprehensive, yet
targeted management plan. A critical first step,
however, is to acknowledge to the patient that you
believe the pain is real, and that you will work
with him/her to reduce the pain and improve
his/her quality of life. Pain is an important
symptom in oncology. Thirty to forty percent of
cancer patients present this symptom at diagnosis,
40-70% during treatment and 70-90% during the
palliative care phase. The prevalence of pain
depends on tumor type and varies from 5% in
patients with leukemia to 52% in patients with
lung cancer. Pain results from direct tumor
infiltration and various cancer treatments, or can
occur unrelated to the cancer and cancer therapy.
Moreover, patients with cancer may experience
acute or chronic pain related also to unrelated,
even preexisting disorders. Assessment of cancer
pain remains a problem, seeing that inadequate
assessment strategies result in inadequate pain
management. In clinical practice, regular and
accurate evaluation of pain is the foundation of
effective treatment. Despite the availability of
reliable methods of assessment and mandate for
their use as a matter of health care policy, it is still
uncertain how effectively and consistency is
cancer pain assessed in various practice settings.
The initial evaluation should include selfassessment
of the pain intensity, using a numerical,
verbal, or pictorial scale. Assessment of cancer
pain intensity serially, using a standard, validated
measure, is essential to judge the efficacy of
treatment. A careful history of the patient’s pain
complaint should include the patient’s description
of the site of pain, quality of pain, exacerbating
and relieving factors, temporal pattern, exact onset,
associated symptoms and signs, interference with
activities of daily living, effect on patient’s
psychological and response to previous and current
analgesic therapies. Laboratory and radiographic
evaluation might be necessary to support or refute
specific diagnostic possibilities that arise from the
history and physical examination. The impact of
pain and other symptoms on functional status must
be understood to establish treatment goals.
Suffering may be attributable to many factors,
besides physical complaints. The clinician should
ask about such psychological factors as financial
worries, loss of independence, family problems,
social isolation, and fear of death. Often, cancer
patients meet diagnostic criteria for the psychiatric
diagnosis of adjustment disorder with anxiety
and/or depressed mood, or even psychosis.
Thorough assessment is essential to the effective
short- and long-term management of cancer pain,
and patient self-report is the most important source
of information in this endeavor. Numerous
assessment tools to characterize the pain, as well
as possible contributing factors, are available and
can be used to complement the history and
physical examination. In this single-centre study,
we have examined the feasibility, reproducibility
and relevance of such a questionnaire in 112
patients treated in the Oncology Dept. of the St.
Spiridon Clinical Emergency County Hospital Iasi.
We found that the questionnaire, although unlikely
to cover all aspects of pain, is quite comprehensive
as to evaluation of its main issues and effects on
the patient’s quality of life. The final score
obtained was similar to the conclusions of other
methods of evaluation for most patients, and was
well correlated with choice of treatment and
analgesic efficacy in the selected subjects.
Additional studies, on larger numbers of patients,
are necessary to estimate whether it should be
validated and used on a current basis in the clinical
assessment of cancer pain.
141

142
DUREREA ŞI PARADOXUL LIBERTĂŢII
Abstract. Unlike the psychic of the animals, the
fundamental feature of the human psychic is the
expression of the free-will.
Pain – a warning system – appears as an
unpleasant sensation manifested against the individual’s
will.
Through this limitation of the free will, through
the capacity of fixing attention involuntarily on a certain
Durerea unul din cele mai frecvente simptome pe
care le cunoaşte patologia umană este de fapt o
senzaţie. În ultima vreme durerea se conturează ca
o entitate specifică privită separat de patologia
cauzală ca o afecţiune a sistemului nervos central
care trebuie tratată agresiv indiferent de evoluţia
bolii care a provocat-o (Alan Busbaum).
- De ce tratăm durerea în mod prioritar ?
Răspunsul poate fi dat de oricine a experimentat
durerea măcar o dată. Ea este resimţită ca o
senzaţie dezagreabilă care trebuie eliminată,
nenumărate fiind exemplele când durerea poate
ucide (Leibeskind J C.,1991), fiind şocogenă în
anumite condiţii. Dincolo de percepţia senzaţiei
individul poate sesiza că atenţia îi este atrasă de
mişcarea minţii într-un punct anume al
organismului. Fixarea aceasta se produce
împotriva voinţei individului, este o limitare a
manifestării liberalităţii, este un afront adus
liberului arbitru.
Durerea în fond este un sistem de semnalizare
pentru individ dar din prisma liberalităţii este o
limitare. Cum liberul arbitru este o caracteristică
definitorie a psihicului uman iar durerea nu este
decât o limitare a voinţei libere trebuie să admitem
că durerea ascunde în ea esenţa acestei liberalităţi,
altminteri liberul arbitru nu mai este o
caracteristică definitorie a naturii umane. Acesta
este rezultatul unei probleme de logică matematică
soluţionată prin reducere la absurd.
Este o deducţie logică care se cere a fi
argumentată. Putem spune astfel că supunerea
involuntară a minţii este o expresie a liberalităţii? -
Evident nu.
Spitalul Municipal Paşcani
Filipov S. Ustinia
place of the body, through the non-acceptance state it
produces, pain is one of the sensations that determines
the limitation of the free-will.
The transition from the non-acceptance state it
produces initially to the voluntary acceptance state is
one of man’s efforts of transcending an unpleasant
situation, including this transition in the positive
trajectory of its existence.
Din prisma sistemului de semnalizare a supravieţui
pentru natură este mai important decît a fi liber.
Dar ce însemnă a fi liber?
Din întreaga paletă de senzaţii pe care
neuromatrixul este setat să o codifice să avem
posibilitatea de a o alge pe aceea care o
considerăm că ne reprezintă interesul existenţial.
Îndeplineşte durerea asemenea calităţi?
- Nu! Atunci durerea violează principiul
liberalităţii umane pe care însăşi natura i l-a oferit?
S-ar putea spune da!
Durerea este neplăcută, ea nu este aleasă în mod
liber acestea cu excepţia algolagniei. Pentru a
indeplini principiul liberalităţii ea trebuie să fie
acceptată în mod liber, păstrată în mod liber,
anulată în mod liber. Ea nu îndeplineşte aceste
criterii.
Umanitatea a calificat-o, o consideră o patologie a
sistemului nervos central şi o tratează, separat
direct şi agresiv. Acesta este locul ei actual şi locul
pe care societatea actuală îl oferă celor ce
atentează la ideea de libertate.
Mâna pe care farmacologia o întinde omului este
mare dar totuşi insuficientă pentru a rezolva
problema.
Şi totuşi gândirea logică susţine că durerea
ascunde un paradox tocmai ca omul să rămână
singura fiinţă din natură capabilă de liberalitate.
În ce priveşte animalele, durerea se manifestă ca o
senzaţie neplăcută care trezeşte reacţii reflexe de
autoapărare. Se instalează reflex o stare de
inacceptare, de luptă cu cauzatorul durerii reacţii
care se înscriu în instinstul de consrvare al speciei.
În momentul cînd factorii de apărare sunt depăşiţi

iar stimulul persistă se instalează suferinţa care
este o experienţă negativă pentru psihicul
respectiv. Până la un punct fenomenele sunt
identice şi la om numai că neaccepterea durerii
determină durere prin apariţia componentelor
specifice afectivă şi emoţională (Gracely R.H.
1984, 1995). Aceste componente specific umane
derivă din abordarea durerii din perspectiva
liberului arbitru.
Lupta cu durerea la nivel uman se poate da pe
tărâmul acceptării şi inacceptării. Doar omul poate
da durerii această dimensiune transcedentală.
Aceptarea s-au neacceptarea durerii poate duce la
o tipizare a acţiunilor umane cu consecinţe
fizicopsihice diferite.
Acceptarea şi neacceptarea se transcrie în modul
cum se coordonează acţiunile pentru a înlătura
durerea. Psihicul care nu acceptă îşi transmite toate
semnalele pentru a mobiliza organismul de luptă,
apare revolta interioară cu toate consecinţele ei
care duce la alegerea metodelor celor mai eficiente
pentru înlăturarea ei. Dar cum mijloacele
terapeutice sunt limitate un anumit procent de
pacienţi sunt descoperiţi în faţa durerii. Acest
procent cunoaşte suferinţa psihică dată de
neputinţa în faţa durerii. La acest procent trecerea
de la acceptare la neacceptare este silită de
epuizarea mijloacelor terapeutice.
BIBLIOGRAFIE
• Gracely R. H, Subjective quantification of pain perception
in: Bromm B.(ed.) Neurophysiological Correlates of Pain,
Elsevier, Amsterdam, 1984.
• Gracely RH, Studies of pain in normal man in:Wall P.D.,
Melzac R. (eds.) Handbook of Pain, New York, 1995.
• Kolb B. et al., An Introduction to Brain and Behavoir,
Worth,552-526, 2001.
Acceptarea durerii este un fenomen frecvent la
pacienţii cronici. Durerea lor se înscrie în
traiectoria vieţii lor încît unii reuşesc să o înţeleagă
şi să se identifice cu ea. Acceptarea durerii nu
reprezintă o dezertare de la condiţia de luptător ci
este ea însăşi o strategie de eliminare a
componentelor afectivă şi emoţională a durerii şi
în anumite condiţii şi a componentei senzoriale.
Aceste aspecte sunt utilizate în tendinţele actuale
de terapie a durerii la cronici încît se acordă o
atenţie deosebită evaluării confortului psihic
paralel cu evaluarea scalelor de durere (D.W
Swanson 2002, Kolb B. 2001).
Eliminarea tendinţelor de neaceptare a durerii
poartă în sine paradoxul libertăţii în durere. Pentru
a da o înţelegere acestui aspect fac doar o singură
referire, aceea legată de psihismul pe care îl induce
într-un anume spaţiu metafizic mesajul ciobanului
mioritic.
Subiect înalt de meditaţie artistică şi filozofică,
acceptarea liberă a durerii face din acest personaj
un erou la care transhumanţa nu este doar o trecere
de la şes la vîrful muntelui ci o trecere de la modul
comun de înţelegere a durerii la unul transcedental
de înţelegere a ei, transfigurînd-o pînă la acel nivel
în care durerea nu mai reprezintă un atentat la
libertatea individului.
• Leibenskind J. C., Pain can kill, Pain vol. 44, 3-4, 1991.
• Mungiu OC, Algeziologie Generală, Editura Dan, Iaşi,
2007.
• Mungiu OC, Tratat de algeziologie, Editura Polirom, 2002.
• Swanson D Mayo, Clinic on Chronic Pain, 1999 Mayo
Foundation for Medical Education and Research.
143

144
DUREREA CRONICA CARDIACA LA COPIL
Constantin Iordache 1 , Alina Luca 1 , Stefana Maria Moisa 2
Rezumat. Durerea toracica de cauza cardiaca la
copil poate avea cu unele complicatii serioase asupra
stilului de viata, cresterii si statusului psihologic al
pacientului. O problema frecventa este aceea de a
distinge intre durerea toracica de cauza cardiaca si cea
non-cardiaca.
Durerea cardiaca cronica la copil se poate
datora uneia din urmatoarele entitati patologice:
cardiomiopatie dilatativa, hipertrofica sau restrictiva,
efuziunea pericardica maligna, pericardita constrictiva.
Durerea toracica de cauza cardiaca la copil poate fi
severa, debilitanta, cu unele complicatii serioase
asupra stilului de viata, cresterii si statusului
psihologic al pacientului. Exista un paralelism slab
intre severitatea durerii toracice si gravitatea
cauzei. De aceea, o problema frecventa este aceea
de a distinge intre durerea toracica de cauza
cardiaca si cea non-cardiaca.
Durerea cardiaca cronica la copil se poate
datora uneia din urmatoarele entitati patologice:
cardiomiopatie dilatativa, hipertrofica sau
restrictiva, efuziunea pericardica maligna,
pericardita constrictiva, infarctul miocardic acut.
1. Cardiomiopatia dilatativa se refera la
insuficienta cardiaca congestiva secundara dilatarii
cavitatilor cardiace si disfunctiei sistolice. (1)
Boala este mai frecventa la sexul masculin.
Debutul este de obicei insidios, cu durere cardiaca
cronica, tuse, inapetenta, iritabilitate, dispnee,
transpiratii, farigabilitate, oligurie, palpitatii,
ortopnee, hemoptizie, dureri abdominale, sincopa.
Wheezingul poate fi un semn de insuficienta
cardiaca congestiva la sugar.
Clinic: tahipnee, tahicardie cu puls periferic
slab, extremitati reci, hepatomegalie, edeme, puls
jugular, crepitante bazale fine, ritm de galop,
zgomot 2 accentuat in focarul pulmonarei, sufluri
de insuficienta mitrala sau tricuspida.
Cei trei factori majori implicati in producerea bolii
sunt miocardita virala, autoimunitatea si
Abstract. Thoracic pain of cardiac origin in children can
have severe implications on the lifestyle, growth and
psychological status. A frequent problem in paediatric
practice is distinguishing between cardiac and noncardiac
thoracic pain. Chronic cardiac pain in children
can be caused by one of the following entities: dilated,
hypertrophic or restrictive cardiomyopathy, malignant
pericardial effusion or constrictive pericarditis.
predispozitia genetica. Un loc special il ocupa
cazurile de cardiomiopatie dilatativa aparuta prin
toxicitatea antraciclinelor, folosite in tratarea
malignitatilor copilului.
Paraclinic: testele inflamatorii sunt pozitive in
prezenta unei miocardite subiacente, fractiunea
MM a creatin-fosfokinazei poate fi crescuta,
nivelul carnitinei serice este scazut daca boala se
datoreaza deficientei de carnitina; pacientul poate
asocia alcaloza respiratorie usoara si hipoxemie
usoara.
Studii imagistice: cardiomegalie cu proieminenta
apexului si a arterei pulmonare, congestie venoasa
pulmonara. Ecocardiografie- dilatare marcata a
ventriculului stang cu hipokinezie globala, cu
scaderea fractiei de scurtare, subtierea peretilor
ventriculului stang si grade variate de insuficienta
mitrala. Se pot efectua si studii cu radionuclizi
(thaliu si galiu). Modificarile ECG sunt
nespecifice: tahicardie sinusala, hipertrofia atriului
stang, modificari ale axei electrice a cordului.
Tratament: echilibrare acido-bazica si hidroelectrolitica,
administrare de oxigen, tratamentul
anemiei, perfuzii cu substante vasoactive,
administrare de carnitina si coenzima Q10,
asigurarea echilibrului intre hormonul de crestere
si IGF-1, transplant cardiac sau interventii
chirurgicale paliative: rezecarea unui segment din
muschiul ventricular hipertrofiat, repararea valvei
mitrale, mecanisme implantabile de suport cardiac,
1 Clinica I Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgente Copii “Sf. Maria”, Iasi, 2 Medic rezident Pediatrie, Doctorand in Stiinte
Medicale U.M.F. “Gr. T. Popa”, Iasi

terapia de resincronizare cardiaca.
Diagnostic diferential: origine anormala a arterei
coronare stangi din artera pulmonara, stenoza
valvulara aortica, coarctatie de aorta, deficienta de
carnitina, infarct miocardic, miocardita.
2. Cardiomiopatia hipertrofica
Este o boala primara cardiaca datorata unor defecte
genetice ale proteinelor sarcomerice din
cardiomiocit. Markerul acestei boli este hipertrofia
miocardica, aceasta aparand in absenta unei cauze
obiective. (2) Septul interventricular este deseori
afectat, ducand la obstructie in calea de ejectie a
ventriculului stang.
Pacientii acuza durere cronica cardiaca, palpitatii,
sincope repetitive, dispnee paroxistica nocturna cu
ortopnee, ameteli. La examenul fizic intalnim:
dedublarea zgomotului II, soc apexian deplasat
lateral, impuls apical dublu sau triplu, suflu sistolic
crescendo-descrescendo, puls venos jugular.
Paraclinic: testarea unor markeri genetici,
radiografie toracica (silueta cardiaca poate fi de la
normala la mult crescuta, hipertrofie atriala
stanga), ecocardiografie (ingrosarea septului
interventricular, miscarea sistolica anterioara a
valvei mitrale anterioare semneaza diagnosticul),
imagistica prin rezonanta magnetica (detecteaza
ariile de fibroza), ECG (anomalii ale segmentului
ST-T, bradicardie sinusala, modificari ale axei
electrice, rar- unda Q proieminenta in derivatiile
precordiale anterioare).
Tratament- miomectomie ventriculara stanga,
implantare de pacemaker, ablatie septala pe
cateter, implantare de cardiovertere-defibrilatoare.
Diagnostic diferential: stenoza subaortica,
cardiomiopatia restrictiva, boala Fabry, boli de
stocare a glicogenului, hipertensiune neonatala.
3. Cardiomiopatia restrictiva
Este o boala rara la copil, caracterizata prin
umplere sau complianta diastolica anormala, cu
scaderea volumului diastolic ventricular. (3)
Cauze: familiala, amiloidoza, sarcoidoza, boli de
stocare a glicogenului, cancere metastatice,
iradierea, terapia cu antracicline.
Clinic: durere cronica cardiaca, sincopa, dispnee
paroxistica nocturna, ortopnee, edeme periferice,
ascita, astenie. Examenul fizic evidentiaza
congestie venoasa pulmonara, tahipnee, sufluri
cardiace organice, ritm de galop, hepatomegalie,
distensie jugulara, semn Kussmaul pozitiv, edeme,
ascita, aritmii (fibrilatie sau flutter atrial, tahicardie
ventriculara).
Paraclinic: radiografie toracica (cardiomegalie,
congestie venoasa pulmonara), ecocardiografie
(hipertrofie atriala stanga, hipertrofie ventriculara,
disfunctii ale valvelor atrioventriculare, trombi
atriali, poate face diferentierea de pericardita
constrictiva), ECG (modificari ale segmentului ST
si undei T, microvoltaj, aritmii, tulburari de
conducere).
Tratament: administrare de diuretice pentru a
reduce congestia venoasa pulmonara,
anticoagulante datorita riscului emboligen; nu se
administreaza inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei din cauza scaderii tensiunii arteriale
sistemice, fara cresterea debitului cardiac.
Tratament chirurgical- transplant cardiac.
Diagnostic diferential: pericardita constrictiva
4. Efuziunea pericardica maligna
Implicarea pericardica in evolutia diferitelor tipuri
de malignitati este frecventa. (4)
Clinic: durere cronica cardiaca, uneori cu iradiere
in umar, dispnee, tuse care variaza cu pozitia,
ortopnee. Examenul clinic evidentiaza cresterea
presiunii venoase centrale, hepatomegalie, edeme,
ascita, edem pulmonar, asurzirea zgomotelor
cardiace, frecatura pericardica, semn Ewart
pozitiv, puls alternant.
Cauze: neoplasme primare (mezoteliom pericardic,
fibrosarcom, angiosarcom, liposarcom, limfom,
teratom pericardic malign, rabdomiosarcom,
sarcom Kaposi) si boli metastatice sau infiltrative
(limfom malign non-Hodgkin, neuroblastom,
sarcom, nefroblastom, adenocarcinom,
mezoteliom, leiomiosarcom, liposarcom, limfom
Burkitt).
Paraclinic: este utila efectuarea hemoleucogramei,
testelor inflamatorii, dozarea alfa-fetoproteinei si
antigenului CA125, studii de imunocitochimie si
genetica moleculara . ECG: microvoltaj,
supredenivelarea segmentului ST, unde T negative,
aritmii, blocuri de conducere, alternanta electrica.
Studii imagistice: radiografie toracica-
cardiomegalie, efuziuni pericardice si pleurale,
rareori calcificari pericardice. Ecocardiografie-
evidentierea fluidului pericardic, scaderea umplerii
diastolice venticulare. Examen CT- evidentiaza
masele tumorale pericardice daca acestea exista.
Alte proceduri: pericardiocenteza, pericadoscopia,
biposia pericardica.
Tratament: administrare intrapericardica de
cisplatin, tratamentul bolii subiacente,
pericardotomie.
Diagnostic diferential: chist bronhogen, sindromul
hemolitic-uremic, boala Kawasaki, pericardita
virala, sindromul postpericardotomie.
5. Pericardita constrictiva
Aceasta boala este extrem de rara la copil si
implica ingrosarea, inflamarea si fuzionarea
foitelor pericardice, ducand la simptome de
insuficienta cardiaca constrictiva. (5)
Clinic: dureri precordiale, dispnee, ortopnee,
fatigabilitate, febra, tahicardie, palpitatii,
diaforeza. Examenul clinic evidentiaza distensia
jugularelor, semn Kussmaul pozitiv, reflux
hepatojugular, hepatomegalie, ascita, puls
paradoxal (rar), edeme periferice.
145

Cauze: tuberculoza, boli reumatismale, sarcoidoza,
iradierea mediastinala, trauma (hemopericardul),
sindromul postpericardiotomie, uremia,
neoplaziile, pericardita infectioasa, cause
metabolice si genetice.
Paraclinic: efectuarea hemoleucogramei, dozarea
electrolitilor, creatininei, reactantilor de faza acuta,
peptidului natriuretic tip B, monitorizarea testelor
functionale hepatice.
Studii imagistice: radiografia toracica- calcificari
pericardice; ecocardiografie- ingrosarea foitelor
pericardice, efuziuni pericardice, diminuarea
volumelor intraventriculare, diskinezia septului
interventricular; se vor realiza examinari Doppler
seriate. Examenul CT si IRM aduc date
suplimentare despre ingrosarea pericardica. ECG-
modificari nespecifice ST-T, aritmii, microvoltaj.
Tratament: pericardiectomia.
Diagnostic diferential: tumori cardiace, pericardita
bacteriana si virala, cardiomiopatia dilatativa si
restrictiva, endocardita, fibroelastoza endocardica,
miocardita, sindromul Eisenmenger,
tromboembolismul, trauma toracica.
6. Infarctul miocardic acut
Infarctul miocardic reprezintă o zonă de necroză
miocardică, de natură ischemică care depăşeşte o
suprafaţă de 2 cm². Cauzele cele mai comune
rămân : asfixia perinatală la nou-născut, anomaliile
congenitale ale arterelor coronare, mai ales
anomaliile de emergenţă ale arterei coronare stângi
la nivelul arterei pulmonare. Evenimentul terminal
este adesea aritmia cardiacă, fie tahicardie
BIBLIOGRAFIE
1. P. Venugopalan. Cardiomyopathy, Dilated. Emedicine
Pediatrics, 2008
2. C. Berul, C. Miyake. Cardiomyopathy, Hypertrophic.
Emedicine Pediatrics, 2008
146
ventriculară care duce la fibrilaţie ventriculară, fie
bradicardie extrema.
Examenul fizic: : precordium hiperdinamic, soc
apexian deplasat, suflu holosistolic de insuficienta
mitrala sau tricuspidiana, sunet puternic de
închidere pulmonară (hipertensiune pulmonară),
suflu diastolic de insuficienţă aortică/ pulmonară,
zgomot diastolic de debit mitral/tricuspid crescut.
EKG: unda Q patologica, supredenivelarea
segmentului ST. Ecocardiografia identifica zona
akinetica si intinderea acesteia. Markeri
biochimici- troponinele cardiace, peptid natriuretic
tip B, cresterea IL-6 si a testelor inflamatorii.
Cateterismul cardiac si angiografia aduc precizari
asupra malformatiei subiacente.
Tratament: agenti anti-ischemici, agenti
antiplachetari, terapia antitrombotica, terapia
fibrinolitica, revascularizatia coronara.
CONCLUZII:
Infarctul miocardic la copil este o patologie rara,
cu mortalitate variabila in functie de etiologia
ischemiei miocardice, momentul diagnosticului şi
de disponibilitatea intervenţiilor terapeutice.
Cardiomiopatia dilatativa, hipertrofica sau
restrictiva, pericardita constrictiva si efuziunea
pleurala maligna sunt boli grave, cu resurse
terapeutice medicale sarace, care beneficiaza in
principal de tratament chirurgical; toate aceste
entitati patologice au in comun durerea cardiaca
cronica, care atrage dupa sine depresie, anxietate,
astenie si izolare..
3. R. Shaddy. Cardiomyopathy, Restrictive. Emedicine
Pediatrics, 2008
4. P. Venugopalan. Pericardial Effusion, Malignant.
Emedicine Pediatrics, 2008
5. B. Soriano. Pericarditis, Constrictive. Emedicine
Pediatrics, 2008

DURERILE ABDOMINALE RECURENTE ŞI BOALA CELIACĂ LA
COPIL
Laura Trandafir*, Georgeta Diaconu*, Eugen Cîrdei, Ioana Grigore*
Abstract. Background: The clinical presentation
of celiac disease - a life-long gluten intolerance - may be
characterized by chronic abdominal pain. The objective
of this study was to determine if children with recurrent
abdominal pain had a higher prevalence of
antitransglutaminase antibodies (a serologic marker of
celiac disease). Methods:The authors achieved a
retrospective study of 754 children who was admitted in
the III-rd Clinic of Pediatrics between January 2007-
January 2009 for recurrent abdominal pain. Serum
samples were drawn and antitransglutaminase antibodies
were measured. Demographic data included age, gender,
height, and weight. Results: Only 14 of the 754 samples
Criteriul de diagnostic a durerilor
abdominale recurente (DAR) la copil este
reprezentat de cel puţin trei episoade de dureri
abdominale severe care afectează activitatea
zilnică a copiilor timp de cel puţin 3 luni (1). Deşi
spectrul etiologic al DAR este extrem de polimorf,
totusi, mecanismele fiziopatologice sunt incomplet
elucidate.
Boala celiaca (BC) sau intoleranţa pe viaţă
la gluten se manifestă prin diverse forme de boală
– clasica, atipică, silenţioasă sau latentă. Utilizarea
markerilor serologici (anticorpi antigliadină,
antiendomisium, antitransglutaminază) permite
identificarea formelor atipice ale bolii, manifestate
prin talie mică, dureri abdominale recurente,
tulburări de comportament, constipaţie, fiind
frecvent întâlnită la pacienţii cu BC diagnosticaţi
peste vârsta de 2 ani.
Obiectivul acestui studiu a fost de a stabili
prevalenta BC la copiii cu DAR şi de a monitoriza
evoluţia clinică după iniţierea regimului fără gluten
(RFG).
MATERIAL SI METODĂ
Lotul de studiu a cuprins un număr de 754
pacienţi interanţi în Clinica III Pediatrie a
Spitalului de copii Sfânta Maria Iaşi în
perioada ianuarie 2007 – ianuarie 2009
* Clinica III Pediatrie, UMF “Gr. T. Popa” Iaşi
(1.9%) were positive for antitransglutaminase antibody.
Patients with positive value of IgA ATGA titre
underwent small intestinal biopsy as a “gold standard”
for the diagnosis of CD. The prevalence of celiac disease
in children with chronic abdominal pain was the
1,78%.Conclusions: The authors concluded that the
chronic abdominal pain may be the only manifestation
of celiac disease. The serological markers of celiac
disease should be introduced in the first step of the
diagnostic workup of recurrent abdominal pain in
pediatric patients. Key Words: chronic abdominal pain,
celiac disease, antitransglutaminase antibody.
cu diagnosticul de sindrom dureros abdominal
cronic. Copiii cu semne şi simptome sugestive
pentru afecţiuni organice, cum ar fi durerile
abdominale însoţite de febră şi vărsături,
hematemeză sau melenă, disurie sau polakiurie au
fost excluşi din studiu.
Protocolul de investigaţii a cuprins
investigarea funcţiei hepato-biliare, pancreatice,
examenul coproparazitologic, precum şi efectuarea
echografiei abdominale. Anticorpii anti-
Helicobacter Pylori s-au determinat la pacienţii cu
dureri abdominale epigastrice. La toţi pacienţii sau
efectuat anticorpii antitransglutaminază
(AATG) tip IgA. Biopsia intestinală s-a practicat la
copiii cu AATG > 20 UI/ml, permiţînd stabilirea
diagnosticului de BC pe baza examenului
anatomopatologic. Toţi pacienţii diagnosticaţi cu
BC au primit regim fără gluten.
REZULTATE
Titrul AATG a fost patologic in 14 cazuri,
biopsia intestinală practicîndu-se în 8 cazuri. Toti
pacientii care au avut ATGT prezenti au prezentat
si leziuni specifice BC de diferite grade conform
clasificarii Marsh la examenul anatomopatologic.
Prevalenţa BC în lotul studiat a fost de 1,78%.
Vârsta pacienţilor a fost cuprinsă între 2 ani
şi 15 ani (vârsta medie 5,7 ani).
Repartiţia pe sexe a evidenţiat că 57,57% au
fost de sex feminin şi 42,03% de sex masculin.
147

Se remarcă o corelaţie strânsă între sexul
copiilor şi BC. Astfel, putem spune că BC este
întâlnită mai frecvent la sexul feminin (grafic
nr.2).
Manifestările clinice asociate DAR la copiii
diagnosticaţi cu BC au fost: anorexia, deficitul
ponderal, tetania hipocalcemică, tulburările de
comportament (grafic nr.3)
Durerile abdominale recurente s-au remis
după 3 luni de RFG în 6 cazuri. Persistenţa DAR
după minim 6 luni de RFG în 3 cazuri a impus
repetarea biopsiei intestinale de control. Astfel, s-a
constatat prezenţa gastritei cronice cu Helicobacter
pylori într-un caz, ceea ce a necesitat tratament cu
inhibitor de pompă (Omez) asociat Klacid şi
Amoxicilină, evoluţia ulterioară fiind favorabilă.
În două cazuri s-a constatat menţinerea leziunilor
de atrofie vilozitară, reluarea anamnezei
evidenţiind nerespectarea RFG.
Forma atipică (manifestată prin talie mică,
dureri abdominale recurente, tulburări de
comportament, constipaţie) a predominat la copilul
mare.
DISCUŢII
Boala celiacă este o enteropatie gluten
sensibila manifestată la indivizii cu susceptibilitate
genetică in urmaexpunerii la glutenul din grau, orz,
secară şi, uneori, ovăz. Diagnosticul este susţinul
de examenul anatomopatologic al fragmentului de
mucoasă intestinală care evidenţiază atrofia
vilozităţilor intestinale, hiperplazia criptelor şi
creşterea numărului limfocitelor intraepiteliale în
lamina propria (2).
148
Forma clasică de manifestare a bolii celiace
include diareea cronică, malnutriţia, meteorismul
abdominal datorate maldigestiei si malabsorbtiei
intestinale (3). Forma atipică a bolii celiace
cuprinde un spectru larg de manifestari
reprezentate de talia mica, durerile abdominale
recurente, constipaţia, tulburşrile de
comportament, anemia refractară la tratamentul cu
fier, hipertransaminazemia.
Utilizarea anticorpilor antitransglutaminaza
tip IgA şi IgG este o metoda non-invazivă de
screening a pacienţilor cu manifestări atipice de
boală celiacă. În studiul realizat de Asociatia
Canadiană de Celiakie, s-a demonstrat ca mai putin
de 75% din copii prezentau în momentul
diagnosticării semne şi simptome clasice ale bolii
celiace (4). De asemenea, aproape 60% din copii
au consultat înainte de stabilirea diagnosticului de
boală celiacă doi sau trei medici, diagnosticele
iniţiale fiind de gastroenterită sau alergie
alimentară. La copiii cu vârsta peste 2 ani
sensibilitatea anticorpilor antitransglutaminază a
fost de 98%, iar specificitatea de 96% (4).
Tratamentul bolii celiace este reprezentat de
regimul fără gluten care trebuie menţinut pe viaţă,
iar diagnosticarea precoce a bolii previne
complicaţiile bolii, reprezentate de falimentul
creşterii, anemia, osteopenia, limfomul intestinal.
CONCLUZII
Importanţa determinării anticorpilor
antitransglutaminază la toţi copiii cu dureri
abdominale recurente cu vârsta mai mare de 2 ani
în vederea diagnosticării precoce a boliii celiace şi
a instituirii precoce a regimului fără gluten..

BIBLIOGRAFIE
1. Scharff L. Recurrent abdominal pain in children: a review
of psychological factors and treatment. Clin Psychol Rev
2007;21:145Y66.
2. Chartrand LJ, Agulnik J, Vanounou T, et al. Effectiveness
of antigliadin antibodies as a screening test for celiac
disease in children. Can Med Assoc J. 1997;157:527–33.
3. Maki M, Collin P. Coeliac disease. Lancet.
1997;349:1755–9
4. Davidson AG, Hassall EG.Screening for celiac disease Can
Med Assoc J.2004;157:547–8.
149

150
MIGRENA OFTALMOPLEGICĂ – STUDIU CLINIC
Georgeta Diaconu 1 , Ioana Grigore 1 , Marin Burlea 2 , Laura Trandafir 1
Rezumat.
Migrena oftalmoplegică este o afecţiune rară în
care cefaleea se asociază cu oftalmoplegie şi paralizia
nervilor cranieni III, IV, VI şi care debutează frecvent la
copil sau adolescent. Autorii prezintă cazul unui copil de
8 ani şi 3 luni care iniţial, la vârsta de 4 ani, a prezentat
diplopie, anomalii pupilare şi ptoză palpebrală stângă
fiind diagnosticat cu nevrită de oculomotor stâng.
Ulterior a prezentat crize de cefalee recurente însoţite de
pareză de oculomotori, diagnosticul fiind de migrenă
oftalmoplegică. Prognosticul a fost bun sub tratament cu
steroizi şi flunarizină. Migrena oftalmoplegică poate
avea debut precoce, iar prognosticul este în general
favorabil, simptomatologia acută se poate remite
spontan sau după corticoterapie, iar tratamentul
profilactic cu β blocante sau blocante ale canalelor de
calciu este în general eficient. Cuvinte cheie: migrenă,
oftalmoplegie, copil.
INTRODUCERE
Termenul de migrenă oftalmoplegică (MO)
a fost introdus pentru prima dată de Charcot în
1890 (Ravishaukar, 2008). Migrena oftalmoplegică
se caracterizează prin crize repetate de cefalee
asociate cu paralizia unuia sau mai multor nervi
oculomotori (Farage, 2005). Această afecţiune a
fost inclusă pentru prima dată în 1988, în
Headache Classification of the International
Headache Society ca fiind o variantă de migrenă
(Manzoni, 1995). Criteriile de diagnostic pentru
MO propuse de International Headache Society la
momentul respectiv erau reprezentate de existenţa
a cel puţin două atacuri de cefalee însoţită de
paralizia unuia sau mai multor nervi oculomotori şi
excluderea neuroradiologică a leziunilor
paraselare. Studiile recente privind manifestările
clinice şi modificările înregistrate la rezonanţa
magnetică nucleară (IRM) au demonstrat că MO
reprezintă mai mult o afecţiune
inflamatorie/demielinizantă (Levin 2004,
Ravishaukar 2008). Astfel, International Headache
Classification revizuită în 2004 reîncadrează MO
în grupul nevralgiilor (Levin 2004).
Abstract. Ophthalmoplegic migraine is a rare syndrome
in which headache is associated with ophthalmoplegia
and III, IV, VI cranial nerves palsy and it occurs most
frequently in childhood and teenagers. The authors
present the case of a 8,3-year-old child who at 4 year old
presented diplopia, pupillary abnormalities and left
ptosis; the diagnosis was left oculomotor nevritis. In
evolution she presented recurrent episode of headache
accompanied of oculomotor paresis, the diagnosis was
ophthalmoplegic migraine. Prognosis was good after
steroid and flunarizin treatment. Ophthalmoplegic
migraine can onset early and the prognosis is generally
favorable, the acute phases can resolved spontaneously
or after corticoterapy and prophylactic medications such
as β blockers and calcium channel blockers can be
useful. Key words: migraine, ophthalmoplegia, child.
CAZ CLINIC
TL, de sex feminin, în vârstă de 8 ani 3
luni, cu dezvoltare somatică şi neuropsihomotorie
normală pe etape de vârstă, ajunge în observaţia
noastră, pentru prima dată la 4 ani 5 luni când în
cursul unui episod de rinofaringită, prezintă
diplopie stângă. Pacienta avea anamneză familială
pozitivă pentru migrenă. Examenul neurologic
obiectiv a evidenţiat ptoză palpebrală completă,
midriază, limitarea mişcărilor de adducţie a
ochiului stâng, reflexe pupilare normale. Bilanţul
hematologic şi biochimic sanguin s-a încadrat în
parametri normali. Examenul CT-scan craniocerebral
nu a relevat modificări patologice.
Investigaţiile clinice şi paraclinice au exlus alte
cauze de oftalmoplegie (malformaţii
arteriovenoase, miastenia gravis ocularã, miopatii
oculare, procese inflamatorii ale sinusului
cavernos). Pacienta a fost diagnosticată cu nevrită
de oculomotor stâng pentru care a primit tratament
cu Prednison 2 mg/kg/zi şi Milgamma, obţinânduse
remiterea simptomatologiei.
Ulterior, bolnava a prezentat, în condiţii de stres
fizic şi emoţional, episoade de cefalee localizată
1 Clinica a III-a Pediatrie, 2 Clinica a V-a Pediatrie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Facultatea de
Medicină

fronto-temporal stâng cu debut nocturn, însoţite de
vărsături repetate şi inconstant de diplopie, ptoză
palpebrală completă cu limitarea mişcărilor de
adducţie şi midriază stângă, cu durată de 12-24
ore. Deficitul motor persista 1-3 zile şi dispărea
fără tratament. Frecvenţa atacurilor a fost de 2-
4/an.
La vârsta de 6 ani şi 9 luni pacienta revine în
clinică pentru un episod de cefalee cu
caracteristicele descrise anterior. Examenul fizic
general a fost normal. Examenul neurologic
obiectiv a relevat ptoză palpebrală cu limitarea
mişcărilor de adducţie şi midriază stângă.
Investigaţiile hemato-biochimice de rutină au fost
în limite normale. Traseul EEG spontan şi activat
nu a înregistrat grafoelemente patologice. IRM
cerebral fără substanţă de contrast a fost normal.
La examenul oftalmologic - FO nu s-au observat
modificări. Examenul lichidului cefalorahidian a
fost normal. Diagnosticul a fost de migrenă
oftlamoplegică cu debut precoce şi s-a instituit
tratament cu corticosteroizi în faza acută,
obţinându-se remiterea deficitului motor. În
continuare pacienta a urmat tratament cu
flunarizină 2,5 mg/zi (seara) care a fost eficace,
bolnava fiind fără crize de oftalmoplegie timp de
18 luni.
DISCUŢII
Migrena oftalmoplegică este un sindrom
rar, semnalat frecvent la copil şi adolescent, dar au
fost raportate cazuri şi la vârsta adultă (Levin,
2004). Unii autori consideră că vărsta medie de
debut a MO este de 10 ani, dar au fost citate cazuri
cu debut la vârste mici (Farage, 2005). În cazul
prezentat diagnosticul a fost de migrenă
oftalmoplegică cu debut precoce pe baza
simptomatologiei periodice recidivante,
caracterizată prin succesiune clinică între cefalee şi
oftalmoplegie şi anamnezei familiale pozitive
pentru migrenă.
Criteriile iniţiale de diagnostic ale MO, propuse de
International Headache Society în 1988, excludeau
prezenţa leziunilor paraselare neuroimagistic. În
prezent, la copiii cu MO s-au observat anomalii
cerebrale la IRM cu substanţă de contrast, ceea ce
a determinat modificarea încadrării acestei
BIBLIOGRAFIE
Ravishankar K. Ophthalmoplegic migraine: still a diagnostic
dilemma? Curr Pain Headache Rep. 2008 Aug;12(4):285-91.
2. Farage L, Castro MA, Macedo TA, Borges PC, Souza LP,
Freitas LO. Ophthalmoplegic migraine: MRI findings. Case
report Arq Neuropsiquiatr. 2005 Mar;63(1):173-5.
3. Manzoni GC. Classification of primary headache and
International Headache Society diagnostic criteria 1988: critical
review Ital J Neurol Sci. 1995 Nov;16(8 Suppl):9-14.
afecţiuni cu o mai bună înţelegere a etiologiei şi
stabilirea unui tratament adecvat (Ravishankar,
2008). O’Hara (2001) raportează prezenţa la IRM
a modificărilor de tip inflamator în segmentul
intrapeduncular al nervului oculomotor la doi copii
diagnosticaţi cu MO. Farage (2005) consideră că
prezenţa acestor anomalii imagistice impun
diagnosticul diferenţial cu afecţiuni neoplazice
(limfom sau leucemie), infecţioase (SIDA, sifilis),
procese inflamatorii (sarcoidoză, sindromul
Tolosa-Hunt) şi vasculare. La bolnava urmărită de
noi nu s-au înregistrat modificări la examenul
neuroimagistic, dar IRM a fost realizat fără
substanţă de contrast.
Prognosticul MO este bun deoarece în general
simptomele se remit, dar, după episoade
numeroase poate persista un grad variabil de dificit
motor (Levin, 2004). Tratamentul profilactic şi al
fazei acute este încă controversat. Pentru faza
acută unii autori susţin efectul benefic al
corticoterapiei (O’Hara 2001, Orssaud 2007), iar
pentru profilaxie s-a propus administrarea de β
blocante şi blocante ale canalelor de calciu (Levin,
2004). În cazul nostru tratamentul fazei acute cu
steroizi şi profilactic cu Flunarizină, antagonist de
calciu din clasa a IV-a, deja utilizat cu succes în
prevenţia hemicraniilor s-a demonstrat eficace,
bolnava fiind fară atacuri de oftalmoplegie de 18
luni. Orssaud (2007) consideră că pacienţii cu MO
trebuie urmăriţi pentru o perioadă minimă de 2 ani
pentru a avea siguranţa stabilirii corecte a
etiologiei.
CONCLUZII
Migrena oftalmoplegică debutează în
general la copilul mare şi adolescent, dar poate
avea şi debut precoce. Mecanismele
fiziopatologice sunt încă neclare, dar observaţiile
recente privind semnele clinice şi modificările
înregistrate la IRM au condus la ipoteza că MO
este mai curând o neuropatie inflamatorie a
nervilor cranieni decât o formă de migrenă
complicată. Prognosticul este în general favorabil,
simptomatologia acută se poate remite spontan sau
după corticoterapie, iar tratamentul profilactic cu β
blocante sau blocante ale canalelor de calciu este
în general eficient.
4. Levin M, Ward TN. Ophthalmoplegic migraine. Curr Pain
Headache Rep. 2004 Aug;8(4):306-9.
5. O'Hara MA, Anderson RT, Brown D. Magnetic resonance
imaging in ophthalmoplegic migraine of children. J AAPOS.
2001 Oct;5(5):307-10.
6. Orssaud C, Roche O, El Dirani H, Allali J, Dufier JL. Painful
ophthalmoplegia in children: Tolosa-Hunt syndrome or
ophthalmoplegic migraine? Arch Pediatr. 2007 Aug;14(8):996-
9.
151

DURERILE ABDOMINALE RECURENTE PSIHOGENE LA COPIL
ŞI ADOLESCENT ÎN PRACTICA DE AMBULATOR
152
Doina Felea 1 , Adriana Cosmescu 1 , Marta Căruntu 2 , Ana Maria Slănină 1 , Liliana
Barbacariu 1 , Antoaneta Petroaie 1 , Otilia Novac 1
Abstract. RECURRENT PSYCHOGENIC
ABDOMINAL PAIN IN CHILDREN AND
TEENAGERS IN THE AMBULATORY PRACTICE
Recurrent abdominal pain (RAP) represents one of the
most frequent causes of presentation in childhood and
teen age.
The purpose of the study was to: ● establish the
prevalence of the recurrent abdominal pain from the
total of consultations: ●to establish the etiology profile
of these cases; ● to establish the prevalence of
psychogenic abdominal pain in this group.
Material and method We realized a retrospective study
on a group of 7200 children and teenagers aged 1 – 18
years that presented for medical consult in the
Outpatient Clinic of the „Sf. Spiridon” Hospital of Iaşi
(pediatrics and pediatric neurology settings) between
2006 – 2008.
Results Recurrent abdominal pain represented 11% (792
cases) of the total consultations. In 55% (435 cases), an
organic cause could have been established (recurrent
Durerile abdominale recurente (DAR) sunt foarte
frecvent întâlnite în practica pediatrică
reprezentând după unii autori 10% din cauzele de
consult pediatric (1).
Frecvenţa crescută a durerilor abdominale
recurente la copil în foarte multe afecţiuni
digestive şi extradigestive se explică prin existenţa
unor particularităţi ale sistemului nervos central la
vârsta copilăriei.
Pe de o parte există o hiperexcitabilitate
neurovegetativă predominent vagală cu reacţii
frecvente în sfera tractului digestiv, pe de altă parte
modul de reacţie global emoţional, psihomotor ce
apare la copii s-ar explica prin existenţa unei
reduceri a inhibiţiei corticale conştiente la o
excitaţie vagală.
Aceste particularităţi de reacţie neurovegetativă la
copil ar explica lipsa corespondenţei pozitive între
gradul de „agresivitate” a stimulului şi intensitatea
răspunsului.
organic abdominal pain); 30% (237 cases) have been
diagnosed with dysfunctional abdominal pain (no
organic lesions, but functional symptoms related to the
lifestyle); 15% (120 cases) have been diagnosed as
recurrent psychogenic abdominal pain (correlated to the
social, school and family stress, etc.). Female sex has
been represented in 82 cases (68%), male sex in 38 cases
(32%); most of the cases came from urban settings (66%
of cases). The group structure accordingly to the age
shows a high frequency in the 14 – 18 yrs old subgroup
(45% of cases), followed by the subgroup aged 10 – 14
yrs (35% of cases) and 3 – 10 yrs old group (15% of
cases). Personal history, pediatric clinical assessment,
neuropsychiatry and neurological exam (and/or
psychological assessment showed the involvement of
psycho-traumatic factors in the apparition of RAP, as
well as the existence of certain psycho-emotional
personality traits in these patients (anxious, shy children,
overachievers, emotionally unstable, with a high degree
of vagal excitability).
Din anul 1958 s-a folosit pentru DAR în literatura
pediatrică clasificarea bivariantă elaborată de
Apley conform căreia durerile abdominale
recurente de cauză organică reprezintă 5 – 10%,
restul 90 – 95% fiind de etiologie psihogenă (1).
Din 1983 modelul trivariant al clasificării elaborat
de Borr şi Feurstein – domină literatura de
specialitate. Conform acestei clasificări durerile
abdominale recurente organice reprezintă 40 –
50%, durerile abdominale recurente disfuncţionale
reprezintă 32 – 49%, iar durerile abdominale
recurente psihogene reprezintă 11 – 18%.
Un al III-lea model conceptual a fost propus de
Levine şi Rappaport în 1984, acest model
subliniind originea multifactorială şi modularea
severităţii DAR la copil.
Sunt implicaţi: predispoziţia somatică, stilul de
viaţă, temperamentul, evenimentele stresante din
viaţa copilului.
În prezent se acceptă că bolile fizice au dimensiuni
1 Disciplina Medicină de Familie-copii, 2 Medic rezident Medicina de Familie-copii, UMF Iaşi

psihologice, dar şi bolile psihice au dimensiuni
fizice.
Durerile abdominale recurente psihogene fac parte
din grupa „tulburărilor somatoforme” (2).
Manualul de diagnostic şi statistică a tulburărilor
mentale (DSM IV) foloseşte termenul de
„somatoforme” pentru un grup de tulburări
caracterizate prin prezenţa unor simptome
somatice ce nu pot fi explicate de o condiţie
neurologică sau medicală generală, de consumul
unei substanţe sau de altă tulburare mentală. (3).
Simptomele somatice reprezintă manifestarea
principală a tulburărilor somatoforme. Ele sunt
considerate ca rezultat a unor conflicte
psihologice, stresante, a unor situaţii
psihotraumatizante.
Criteriile stabilite de Apley (1979) citate de V.
Popescu (1) pentru diagnosticul DAR psihogene
sunt valabile şi în prezent: 3 sau mai multe
episoade dureroase abdominale care evoluează în
absenţa unei cauze organice demonstrabile timp de
minimum 3 luni.
MATERIAL ŞI METODĂ
A fost efectuat un studiu retrospectiv pe un lot de
7200 cazuri în vârstă de 1 – 18 ani consultate în
cabinetele de Pediatrie şi Neuropsihiatrie
pediatrică în perioada 2006 – 2008.
Au fost selectate cazurile diagnosticate cu „dureri
abdominale recurente” şi dintre acestea pe baza
unei anamneze amănunţite, examen clinic general,
examene paraclinice corespunzătoare şi în special
pe baza examenului neuropsihiatric şi/sau
psihologic au fost selectate cazurile prezentând
„dureri abdominale recurente psihogene”.
REZULTATE
Durerile abdominale recurente au reprezentat 11%
(792 cazuri) din totalul de 7200 consultaţii
efectuate în perioada 2006 – 2008 în cabinetele de
Pediatrie şi Neuropsihiatrie Pediatrică ale
Ambulatorului de specialitate „Sf. Spiridon” Iaşi.
Dintre acestea 435 cazuri (55%) au fost
diagnosticate cu dureri abdominale recurente
organice; 237 cazuri (30%) dureri abdominale
recurente funcţionale şi 120 cazuri (15%) dureri
abdominale recurente psihogene.
Deci prevalenţa durerilor abdominale psihogene a
fost de 15% din totalul cazurilor diagnosticate cu
dureri abdominale recurente. Literatura prezintă o
prevalenţă foarte variată a acestui tip de dureri
abdominale: Apley (citat de 1) dă o prevalenţă de
90 – 95%; Ryzko (citat de 1) raportează o
prevalenţă de 18%; Nizankowska (1994) (1) dă o
prevalenţă de 11%; Victoria Hurduc (1998) (citat
de 1) dă o prevalenţă de 14,4%.
Sexul feminin a reprezentat 68% (82 cazuri) din lot
iar sexul masculin 32% (38 cazuri) – distribuţie
raportată de majoritatea autorilor (1) deşi unii
autori (4) consideră sexul masculin mai vulnerabil
la acţiunea factorilor psihotraumatizanţi, factori ce
ocupă un loc primordial în etiopatogenia acestui
tip de dureri abdominale.
Majoritatea cazurilor – 66% au provenit din
mediul urban faţă de 34% din mediul rural; una din
motivaţiile acestei distribuţii fiind adresabilitatea
la un consult de specialitate mai mare în mediul
urban.
Repartiţia pe vârste a cazurilor studiate a evidenţiat
o frecvenţă mai mare a acestui tip de dureri
abdominale la vârsta de 14 – 18 ani (45%), urmată
de vârsta de 10 – 14 ani (35%) şi 3 – 10 ani (15%);
sub vârsta de 3 ani au fost identificate numai 4,8%
cazuri.
Etapele parcurse pentru diagnosticul acestor cazuri
cu dureri abdominale recurente psihogene au fost
cele cunoscute.
Anamneza evocatoare a unor conflicte
sociofamiliale alături de examenul clinic şi
investigaţiile paraclinice normale au orientat
diagnosticul prezumptiv spre dureri abdominale
recurente psihogene.
Anamneza şi examenul clinic au evidenţiat multe
din elementele caracteristice durerilor abdominale
recurente psihogene: dezvoltare staturo-ponderală
normală, caracterul diurn al durerii, localizarea
epigastrică şi/sau periombilicală fără iradiere,
caracterul continuu sau colicativ al durerii,
legătura acestor manifestări cu anumite
evenimente stresante (şcolare, familiale, sociale);
existenţa în familie a unor cazuri diagnosticate cu
diferite afecţiuni psihice (depresie, anxietate) (1).
Investigaţiile paraclinice au fost recomandate în
contextul clinico-anamnestic. Când diagnosticul
prezumtiv a fost orientat către etiologia organică
sau/şi disfuncţională s-a continuat investigaţiile în
această direcţie pentru precizarea diagnosticului.
Examenul somatic nu a putut obiectiva întotdeauna
din punct de vedere clinic existenţa organicităţii
simptomelor. În unele cazuri s-au depistat unele
cauze organice dar ele nu au putut explica în
totalitate boala şi nici gravitatea ei. Examenele
paraclinice în aceste situaţii nu reuşesc să susţină o
cauză organică de boală şi medicii pediatri,
neuropsihiatri, psihologii consideră că examenul
psihiatric şi/sau psihologic al acestor copii nu
trebuie făcut la finalul investigaţiilor pentru că
poate fi perceput de copii şi familie ca o
„înfrângere” în actul medical – „nu am găsit nimic
la copilul dumneavoastră” – ar trebui consultat un
psihiatru (4).
Examenul psihiatric şi/sau psihologic va fi
recomandat atât în contextul diagnosticului
prezumtiv de dureri abdominale organice şi/sau
disfuncţionale cât şi a celor psihogene întrucât
etiologiile pot fi intricate.
Studiul efectuat demonstrează încă o dată că
diagnosticul unei tulburări de somatizare – în cazul
nostru durerile abdominale recurente psihogene
este dificil întrucât trebuie excluse toate cauzele
organice ce pot determina simptomele respective.
În acelaşi timp trebuie avute în atenţie şi bolile
153

psihice ce pot prezenta simptome somatice
(tulburări anxioase, tulburări afective, schizofrenia,
simularea).
În apariţia durerilor abdominale recurente
psihogene sunt implicaţi o serie de factori
psihotraumatizanţi. Dintre aceştia cităm: părinţi
violenţi, conjugopatii, pedepse severe, gelozia faţă
de fraţi, surori, plasarea intempestivă sau nedorită
în colectivitate, insuccese, frustrări, schimbarea
regimului de viaţă, inconsecvenţe educative,
suprasolicitarea intelectuală. Aceşti factori
psihotraumatizanţi ameninţă echilibrul psihic,
dezvoltarea normală, adaptarea, afirmarea şi chiar
viaţa individului. Ei determină tulburări care clasic
purtau numele de psihogenii (4, 5). Acestea
constau nu numai în tulburări psihice ci şi în
manifestări somatice, neurologice, senzoriale şi
neurovegetative. Aceste manifestări se situează
BIBLIOGRAFIE
1. Valeriu Popescu. Algoritm diagnostic şi terapeutic în
Pediatrie vol.II, Bucureşti: Ed. Medicală Amaltea, 2003.
2. Tiberiu Mircea. Tratat de Psihiatrie Developmentală a
Copilului şi Adolescentului vol.III, Timişoara: Ed. Artpress,
2008.
3. XXX. Manual de diagnostic şi statistică a tulburărilor
mentale, 2000.
154
uneori pe primul loc în tabloul clinic estompând
tulburările psihice.
Personalitatea copiilor cu dureri abdominale
recurente psihogene este dominată de:
hiperexcitabilitate vagală (dovedită cel mai
frecvent (90%) de modificări pe EEG de tip iritativ
difuz şi rare unde θ); iritabilitate, labilitate
emoţională, emotivitate, anxietate, timiditate,
hiperconştiinciozitate.
CONCLUZII
1. Diagnosticul de dureri abdominale
recurente psihogene trebuie să fie un diagnostic
pozitiv şi nu un diagnostic de excludere
2. durerile abdominale recurente psihogene
apar în contextul existenţei unor factori
psihotraumatizanţi familiali, şcolari, sociali, etc.
asociaţi existenţei unor trăsături de personalitate
caracteristică..
4. Milea Ştefan. Profilaxia primară a tulburărilor psihice la
copil şi adolescent vol. II. Bucureşti: Ed. Ştiinţele Medicale,
2006.
5. B. Luban – Plozza, W. Pöldinger. Boli psihosomatice în
practica medicală, Bucureşti: Ed. Medicală, 2000.

APORTUL TERMOGRFIEI ÎN MONITORIZAREA ARTRITEI
JUVENILE
Laura Ailioaie 1,2,3 , C. Ailioaie 2,3 , A.D. Chiran 2,3 , Evelina Moraru 2 , O.C. Mungiu 2
Abstract.
CONTRIBUTION OF THERMOGRAPHY IN
JUVENILE ARTHRITIS MONITORING
Juvenile idiopathic arthritis is a group of heterogeneous
chronic inflammatory conditions of joints. A number of
imaging technologies have been applied in an effort to
improve the assessment of arthritis activity, for taking
the best outcome measures and preventing the loss of
function. However, all of the current technologies have
their own limitations. Thermography proved to be a very
sensitive method in the early detection of the cardinal
signs of the disease activity in arthritis (swelling and
warmth), which can reliably quantify the joint volume,
shape, and thermal patterns by using thermal digital
INTRODUCERE
Medicina a progresat foarte mult prin introducerea
şi dezvoltarea metodelor imagistice de investigaţie.
Acestea se referă la tehnici şi procese utilizate
pentru a crea imagini ale corpului uman (sau părţi
ale acestuia) în scopuri clinice (proceduri medicale
pentru a releva, examina şi diagnostica elementele
patologice de boală), sau în scop ştiinţific (inclusiv
studiul anatomiei şi fiziologiei normale a
organismului).
Ca disciplină în sensul ei cel mai larg, imagistica
medicală face parte integrantă din imagistica
biologică şi include: radiografia convenţională,
fluoroscopia, CT scan, ultrasonografia, imagistica
prin rezonanţă magnetică nucleară, medicina
nucleară, endoscopia, termografia medicală,
fotografia şi microscopia [1].
Tehnicile de imagistică permit obţinerea unor
informaţii precise privind modificările de structură
şi/sau funcţie a organelor interne, în urma
interacţiunii cu un agent fizic care îşi modifică
caracteristicile la explorarea organului investigat.
Metodele sunt cu atât mai puţin invazive cu cât se
utilizează factori fizici cu energie cât mai mică, dar
care să interacţioneze cât mai specific cu ţesuturile,
imaging devices. Thermography is a totally non-invasive
clinical imaging procedure, which shows physiological
changes and metabolic processes, is very affordable,
uses no radiation, is painless, and there is no contact
with the body. The measurement of absolute
temperatures on the surface of the human body allows
this technique to be used for the diagnosis and
monitoring the course of the disease. Inflamed joints
show distinctly higher absolute temperatures than
normal ones. It is thus possible to establish a diagnosis
of arthritis with an accuracy of more than 90%, and to
follow the course of the disease more exactly,
corresponding with changes in symptoms and physical
exam findings.
pentru diferenţierea informaţiilor rezultate, adică
să confere o mare acurateţe metodei.
Pentru o rezoluţie spaţială mai bună, se impune
folosirea unor detectoare cât mai sensibile, care să
poată explora regiuni cât mai mici şi mai bine
delimitate ale organismului.
Acestea aspecte sunt esenţiale pentru stabilirea
unui diagnostic corect şi a tratamentului adecvat în
multiple boli.
TERMOGRAFIA ÎN INFRAROŞU
Termografia în infraroşu, imagistica termică,
imagistica termografică sau video termică,
cunoscută şi ca imagistică termică digitală în
domeniul infraroşu (DITI) utilizează radiaţiile
electromagnetice infraroşii ca sursă de informaţie
şi detectează diferenţele termice din organism care
pot indica prezenţa unor boli sau leziuni fizice,
fiind complet neinvazivă.
Poate evidenţia bolile mult înainte de a se
manifesta clinic, pentru că înregistrează radiaţiile
infraroşii emise de suprafaţa corpului uman,
dependente de temperatura tisulară a structurilor
investigate şi permite instituirea unui tratament
precoce, mai uşor şi mai puţin costisitor!
1 Universitatea “Al. I. Cuza“, Dept. de Fizică Medicală, Iaşi, România, 2 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T.
Popa“, Clinica Pediatrie II, Iaşi, România, 3 Laser Clinic, Iaşi, România
155

Imaginile, cunoscute ca termograme, pot fi luate
pentru tot corpul sau numai pentru anumite zone
specifice. Aceste scanări pot fi utilizate ca parte
integrantă din investigaţiile de screening anual a
stării de sănătate, sau pentru o anumită problemă
clinică particulară.
Se cunoaşte că în conformitate cu legea de radiaţie
a corpului negru, toate obiectele emit radiaţie în
funcţie de temperatura lor, termografia permiţând
să ”vizualizăm” mediul înconjurător fără o
iluminare din exterior. Cantitatea de radiaţie emisă
de un obiect creşte cu temperatura, iar metoda
permite vizualizarea variaţiilor de temperatură (şi
de aici, denumirea). Camerele termografice
detectează radiaţiii din domeniul infraroşu al
spectrului electromagnetic (aproximativ 900–
14.000 nanometri sau 9–14 micrometri).
Temperatura tisulară este determinată de
activitatea locală (metabolică, circulatorie).
Determinarea diferenţelor de temperatură între
diferite regiuni, cât şi a modificărilor de
temperatură, în timp, în acelaşi loc permite
semnalarea modificărilor de structură şi/sau funcţie
a diverselor organe chiar şi înainte de declanşarea
bolii; spre exemplu, la cancerul de sân, metoda
poate detecta alimentarea cu sânge a tumorii, din
cele mai timpurii stadii.
Termografia este o metodă modernă care permite
diagnosticarea multor boli: cancere, infecţii,
afecţiuni tiroidiene, boli autoimune, boli vasculare,
patologii ORL, disfuncţii pulmonare, artrite etc.
Este o metodă sigură, nu presupune iradiere din
exterior, este netoxică şi nu implică administrarea
nici a unei substanţe de contrast. Se fac doar
fotografii, dar cu valoare medicală deosebită [2].
Termografia digitală în infraroşu utilizează nu
numai camere în infraroşu extrem de sensibile
pentru vizualizarea şi măsurarea energiei termice,
dar şi computere sofisticate pentru a detecta,
analiza şi produce imaginile de diagnosticare de
înaltă rezoluţie a acestor variaţii de temperatură.
Poate fi folosită cu succes în diagnosticarea
diferitelor forme de artrită la copil şi adolescent,
deoarece este total neinvazivă şi presupune costuri
relativ mici.
TERMOGRAFIA ÎN MONITORIZAREA
ARTRITEI JUVENILE
Cea mai bună utilizare este în conexiune şi cu alte
metode de diagnosticare şi investigaţie. Poate fi
folosită pentru diagnostic şi prognostic în artrita
juvenilă idiopatică, cât şi pentru monitorizarea
progresului terapiei [3].
Imaginile digitale sunt stocate într-un calculator şi
pot fi trimise electronic la un termografist, medic
specializat în vederea interpretării şi emiterii
concluziilor. Termogramele pot fi printate color şi
copii ale acestora pot fi trimise ca document
medical clinicianului în vederea interpretării în
contextul siptomelor prezentate de pacient [4].
156
Fiind neinvazivă, nedureroasă, fără contact direct
cu corpul şi neutilizând radiaţii distructive, se
foloseşte cu succes în pediatrie, fiind agreată de
micul pacient.
Cât bolnavul se dezbracă şi se acomodează cu
temperatura mediului ambiant, medicul
termografist completează datele de anamneză şi îl
pregăteşte pentru acest test rapid şi uşor.
Examenul standard al unei singure regiuni de
interes durează în medie 15 minute, o scanare a
unei jumătăţi de corp în plan frontal poate dura 30
de minute, iar pentru intregul corp, aproximativ 45
de minute. Imaginile termografice ca atare nu pot
furniza singure un diagnostic precis de boală, de
aceea este foarte important ca termografistul să
ofere o descriere cât mai completă a zonelor
explorate.
Rezultatele termografiei vor fi coroborate cu alte
investigaţii imagistice (de exemplu:
ultrasonografie), instrumentale (de exemplu:
algometrie) şi de laborator, pentru a emite
diagnosticul pozitiv, diferenţial şi precizarea
conduitei terapeutice. Acestea nu vor fi folosite de
pacient pentru autoevaluare sau autodiagnosticare.
Detectarea timpurie a bolii este cheia pentru
prevenirea distrucţiei articulare şi abordarea unor
opţiuni de tratament cât mai bune [5].
Termografia în artrita juvenilă umple un vid între
celelalte investigaţii imagistice: radiografia
convenţională, CT scan, ultrasonografia,
scintigrafia, imagistica RMN etc. care sunt metode
de testare anatomică ce măsoară structuri din
organism, spre deosebire de termografie, care
evidenţiază modificările fiziologice şi procesele
metabolice. Metoda oferă posibilitatea ameliorării
rapide a durerii cronice, îmbunătăţind calitatea
vieţii copilului, sporindu-i capacitatea de studiu şi
joacă şi contribuind la reducerea cheltuielilor
terapeutice.
Identificarea articulaţiilor cu artrită activă este o
componentă cheie pentru studiul evoluţiei bolii [6].
Totuşi, există o mare variabilitate între
examinatorii care trebuie să numere şi să evalueze
articulaţiile active [7].
Inflamaţia şi modificările de temperatură, doi
parametri monitorizaţi sunt disponibili prin această
tehnică pentru a fi cuantificaţi printr-o tehnologie
digitală noncontact.
Astfel, clinicianul poate să demonstreze
modificările cuantificabile privind inflamaţia şi
temperatura, pe care să le coreleze ulterior cu
simptomatologia şi datele fizice (Fig.1).
CONCLUZIE
Termografia este un valoros instrument imagistic
care permite creşterea acurateţei diagnosticului şi a
monitorizării evoluţiei inflamatorii a bolii
reumatismale cronice la copil.
.

BIBLIOGRAFIE
1. Medical imaging - Wikipedia, the free encyclopedia.
http://en.wikipedia.org/wiki/Medical_imaging
2. What is Breast Thermography. http://www.medicalti.com/
3. Thermography guidelines, Standards and Protocols in
Clinical Thermographic Imaging, 2002.
http://www.iactorg.org/professionals/thermogguidelines.html#/imaging
4. Jones BF, Plassmann P: Digital infrared thermal imaging of
human skin. IEEE Eng Med Biol Mag 2002, 21:41-48.
5. Oblinger W, Engel JM, Franke M. Thermographic diagnosis
of arthritis in peripheral joints.
Z Rheumatol. 1985 Mar-Apr;44(2):77-81.
6. Brenner M, Braun C, Oster M, Gulko PS: Thermal signature
analysis as a novel method for evaluating inflammatory arthritis
activity. Ann Rheum Dis 2006, 65:306-311.
7. Spalding SJ, Kwoh CK, Boudreau R, Enama J, Lunich J,
Huber D, Denes L, Hirsch R. Three-dimensional and thermal
surface imaging produces reliable measures of joint shape and
temperature: a potential tool for quantifying arthritis. Arthritis
Res Ther. 2008;10(1):R10. Epub 2008 Jan 23.
157

158
ETANERCEPT ŞI KINETOTERAPIA ÎN MANAGEMENTUL
MULTIDICIPLINAR AL DURERII DIN ARTRITA JUVENILĂ
IDIOPATICĂ
C. Ailioaie 1, 2, Laura Ailioaie 1, 2 , A.D. Chiran 1 , Anca Călinescu 1 , Evelina Moraru 1
Abstract.
ETANERCEPT AND PHYSICAL THERAPY
IN MULTIDISCIPLINARY PAIN MANAGEMENT IN
JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is defined as an
arthritis which persists for more than six weeks and
manifests before the age of 16, excluding other causes.
Biological agents play an important role on the patients
affected by JIA and who can not be controlled with
disease- modifying drugs. Material and method: The
present retrospective study included 15 patients with
moderate to severe forms of JIA who received
Etanercept in a dose of 0,4mg/kg, subcutaneously
administrated twice a week, and a statistically identical
control group who received Methotrexate. The study
INTRODUCERE
Artrita juvenilă idiopatică este definită ca o artrită
de etiologie necunoscută care apare înaintea vârstei
de 16 ani şi persistă peste şase săptămâni, atunci
când alte condiţii au fost excluse [1].
Obiectivele principale al tratamentului sunt:
ameliorarea durerii, inducerea şi păstrarea
remisiunea bolii pe termen cât mai lung.
Tratamentul va fi realizat de o echipă
pluridisciplinară, cu participarea activă a copilului
şi familiei. Medicul va explica pacientului sau
familiei că boala are o evoluţie cronică, uneori cu
ameliorări mai puţin spectaculare [2].
Agenţii biologici anticitokine se află în centrul
terapiei celor mai multe afecţiuni autoinflamatorii,
dar natura precisă a modului cum controlează
boala rămâne încă necunoscută. Tehnicile genetice
recombinate sunt folosite pentru a produce
anticorpi umani monoclonali sau antireceptori
solubili citokinici. Aceştia previn producerea
acţiunii celulare a citokinelor specifice, ceea ce va
duce la normalizarea activităţii bolii inflamatorii
cronice.
was developed for a period of 9 months. Both groups
received individualized physical therapy. Results and
discussions:In the Entanercept group one can notice a
statistically significant reduction (p < 0.05) of the
number of pain-affected joints together with an
increased pain threshold and an ameliorated physical
activity program, compared to the control group. There
have not been observed major side effects towards both
Etanercept and Methotrexate. In three cases the
biological agent was temporarily stopped for two weeks
due to some intercurrent infections. Conclusion:
Administration of biological agents associated with
Methotrexate and physical therapy reduced with 60%
the Disease Activity Index, quantified by the Core Set
Data, compared to only 26% in the control group.
MATERIAL ŞI METODĂ
Prezentul studiu retroactiv priveşte un lot de 15
bolnavii cu artrită juvenilă idiopatică internaţi în
Clinica Pediatrie II, a Spitalului Clinic de Urgenţe
pentru Copii „Sf. Maria" din Iaşi, în perioada
august 2004 şi până în iulie 2008, pe o perioadă de
9 luni de la iniţierea terapiei cu agentul biologic –
Enbrel, în comparaţie cu un lot martor care au
primit ca terapie remisivă Metotrexat.
În ceea ce priveşte vârsta pacienţilor aceştia s-au
încadrat în intervalul 2,5 – 16 ani, cu o vârstă
medie de 11,4 ani.
La includerea în studiu toţi pacienţii au întrunit
criteriile de diagnostic corect de artrită juvenilă în
formă medie şi severă, subtip oligoarticulară
extensivă şi poliarticulară.
Pacienţii din ambele loturi să fi avut, în
antecedente, o cură de Metotrexat adecvată, care ar
putea fi definită ca: tratament măcar pentru 3 luni
cu o doză maximă de Metotrexat de 15
mg/m2/săptămână (cu excepţia apariţiei toxicităţii
semnificative care să limiteze doza tolerată); mai
mult de 5 articulaţii inflamator active şi mai mult
sau egal cu 3 articulaţii cu limitarea mişcării plus
1 Clinica Pediatrie II, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa“, Iaşi, România,; 2 Laser Clinic, Iaşi, România

durere şi/sau sensibilitate la palpare.
Boala nu putea fi controlată prin doze mari de
corticosteroizi (>0,25 mg/kg/zi) inacceptabile prin
efectele secundare şi au avut boala activă conform
definiţiei de mai sus în ultimele 6 luni.
Criteriile de excludere în crearea grupului de
studiu: forme oligoarticulare persistente; artrită
sistemică ; trombocitopenia idiopatică sau
hemofilia; subiecţi diagnosticaţi cu astm bronşic;
TBC activă sau în antecedentele personale recente;
infecţii active; sepsis prezent; tinere însărcinate,
care alăptează, care sunt active sexual dar nu
folosesc mijloace de contracepţie adecvată;
malignităţi sau stări pre-maligne şi
imunocompromişi.
Protocolul a monitorizat indicele de activitate a
bolii prin Core Set Data (CSD)care a cuprins:
numărul articulaţiilor active cu mobilitate redusă şi
durere şi/sau sensibilitate la palpare; aprecierea
generală a medicului asupra severităţii bolii
realizatş pe o scală vizuală analogă, care era
gradată de la 0 la 10 (0 = lipsa bolii; 10 = boala cea
mai severă); aprecierea globală a părintelui sau a
pacientului asupra stării generale de sănătate
realizată pe o scală vizuală analogă gradată de la 0
la 10 (0 = starea deplină de sănătate; 10 = starea
cea mai proastă posibilă a sănătăţii); childhood
Health Assessment Questionnaire (CHAQ) a
cuprins un sistem de evaluare prin calificative
notate de la 0 la 3 (0 = situaţia cea mai bună; 3 =
situaţia cea mai rea) pentru următoarele 7 domenii:
îmbrăcare, ridicare, alimentaţie, deplasare, igienă,
realizarea scopurilor, prehensiune). Indexul total
CSD cuprindea suma celor 7 domenii; VSH
apreciat; reprezenta un indicator al activităţii
procesului inflamator existent.
Starea de ameliorare a fost definită prin
următoarele date: ≥30% reducerea scorului în cel
puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); ≥30%
creşterea scorului în nu mai mult decât unul din
cele 5 criterii. Starea de agravare (puseu acut) a
fost definită prin următoarele date: ≥30% creştere
a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi
(eventual); ≥30% reducere scorului în nu mai mult
decât unul din cele 5 criterii; sau, cel puţin 2
articulaţii rămase active [3].
REZULTATE ŞI DISCUŢII
La intrarea în studiu parametrii clinici şi biologici
nu au prezentat diferenţe statistic semnificative
între cele două loturi.
La finalul studiului, pacienţii din Grupul I sub
terapie cu Enbrel au avut o evoluţie clinicobiologică
mult mai bună decât cei din lotul martor
(Tabel I.).
În Grupul I se remarcă o reducere statistic
semnificativă (p < 0.05) a indexului de activitate a
bolii cuantificat prin CSD, faţă de grupul martor,
pe toată durata studiului; în acelaşi timp am
constatat faptul că starea pacienţilor din Grupul I sa
îmbunătăţit cu 60% faţă de numai 26% în grupul
de control.
Etanercept (Enbrel) este singurul agent biologic
licenţiat în România pentru folosirea la copii cu
AJI poliarticulară activă moderată până la severă,
care nu au răspuns la tratamentul cu Metotrexat în
doză maximă timp de 3 luni sau intoleranţi la
corticoterapie.
Doza recomandată pentru copii şi adolescenţi este
de 0,4 mg/kg corp (până la 25 mg per doză) de 2
ori pe săptămâna prin injectare subcutanată [4].
Etanercept este o proteină recombinată obţinută
prin fuziunea receptorului pentru TNF cu porţiunea
Fc a imunoglobulinei umane de tip IgG1, folosit cu
succes şi siguranţă în forme severe de AJI [5].
Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul
softului Epi Info Version 3.5.1, din anul 2008.
Kinetoterapia individualizată şi adecvată stadiului
de boală a permis o mobilizare mai rapidă,
reducerea durerii şi ameliorarea condiţiilor vieţii
pacientului în ambele loturi.
CONCLUZII
După 9 luni de tratament, în lotul cu Enbrel, s-a
obţinut o ameliorare semnificativă a numărului de
articulaţii tumefiate, cu durere şi/sau sensibilitate
la palpare, cât şi a nivelului de durere, susţinute de
îmbunătăţirea CSD, cu diferenţe semnificative faţă
de grupul martor..
159

BIBLIOGRAFIE
Hashkes JP, Laxer MR. Medical Treatment of Juvenile
Idiopathic Arthritis. JAMA, 2005; 294:1671-1684.
2. Ailioaie C, Ailioaie L.M. Mangementul durerii cronice la
copil. Ed. PIM, 2008, Iaşi.
3. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Chernoff
M, Fried B, et al. The American College of Rheumatology
preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid
arthritis clinical trials. The Committee on Outcome Measures in
160
Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthritis Rheum 1993
Jun; 36(6):729-40.
4. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace CA, Chon Y, Lin
SL, et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous
etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2008; 58(5):1496-504.
5. Lovell DJ, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept
in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid
arthritis. Arthritis and Rheumatism, 2003; 48(1): 218–226.

DUREREA ABDOMINALĂ LA COPIL
Rezumat. Durerile abdominale şi simptomele
gastrointestinale (vărsăturile şi diareea) sunt acuze
principale întâlnite la copil. Unele afecţiuni sunt
„benigne” cum ar fi gastroenterita virală sau constipaţia,
cu evoluţie autolimitată, unele sunt urgenţe chirurgicale
ce ameninţă viaţa.
INTRODUCERE
Cercetările actuale privind durerea („al cincilea
semn vital”) în pediatrie reliefează necesitatea
recunoaşterii, evaluării şi tratării durerii de către
personalul medico-sanitar.Am decis să studiez
aspectele clinice, paraclinice şi psihologice ale
durerii abdominale la copil, deoarece consider
tema ca fiind de actualitate, mult studiată în
literatură, precum şi datorită specificului activitaţii
medicale pe care o desfăşor (medic şcolar/medic
rezident pediatru).
MATERIAL ŞI METODĂ
Studiul cercetării durerii abdominale la copil este
efectuat pe 3 loturi de copii care au prezentat
durere abdominala:lotul I - la nivelul Cabinetului
medical şcolar nr. 12 Galati, lotul II - la nivelul
ambulatoriului Spitalului Clinic de Urgenţă pentru
Copii „Sf. Ioan” Galaţi, lotul III - la nivelul
secţiilor clinice ale Spitalului Clinic de Urgenţa
pentru Copii „Sf. Ioan” Galaţi.Copiii selectaţi
prezintă afecţiuni renale, neurologice, metabolice,
digestive, pelvine, hematologice, de
vecinătate.Pacienţii sunt urmăriţi în dinamică cu
ajutorul fişelor medicale.
Metodele de investigaţie sunt reprezentate de
anamneză, examen clinic, examene paraclinice (de
laborator, ecografie abdominală, tranzitul
gastrointestinal, irigografie, endoscopie, examen
radiologic) şi examen psihologic.
REZULTATE
Prezenta lucrare arată rezultatele cercetării
efectuate la nivelul lotului I.
Lotul I este reprezentat de 7461 elevi consultaţi în
Ciprian Dinu
Abstract. Abdominal pain and gastrointestinal
symptoms such as vomiting or diarrhea, are common
chief in young children. Some process are self-limited
such as viral gastroenteritis or constipation, some are
life-threatening emergencies surgical.
perioada 2003-2007 la nivelul Cabinetului medical
şcoalar nr. 12 Galaţi (Grupul Şcolar Radu Negru,
Liceul Elena Doamna, Seminarul Teologic „Sf.
Apostol Andrei” şi Scoala Generală nr. 17 Galaţi).
Studiul clinic efectuat asupra pacienţilor înscrişi în
lot, a fost centrat pe recunoaşterea şi evaluarea
semnelor de durere abdominală acută şi cronică,
medicală sau chirurgicală.Recunoaşterea durerilor
abdominale s-a realizat cu ajutorul anamnezei şi a
examenului clinic. Evaluarea s-a efectuat utilizand
metode adecvate vârstei (metoda dialogului, scara
chipurilor simbolice şi scara analog vizuală) şi
nivelului cognitiv al elevilor.
La elevii cu vârsta între 7 şi 11 ani (114 cazuri) s-a
utilizat evaluarea durerii cu ajutorul scării
chipurilor simbolice şi scării analog vizuale. Dintre
ei, 82 (72%) au preferat scala chipurilor simbolice
iar 32 (28%) scala analog vizuală. Dintre cei 32
copii (7-11 ani) evaluaţi cu scala analog vizuală,
24 copiii (75%) au indicat intensitatea durerii în
intervalul 1-3 (durere uşoară) iar 8 copii (25%) în
intervalul 4-6 (durere moderată).
La elevii cu vârsta între 11 şi 19 ani (7347 cazuri)
s-a utilizat evaluarea durerii cu ajutorul dialogului
şi a scarii analog vizuale. Dintre ei 6245 (85%) au
preferat scala analog vizuală iar 1102 (15%)
dialogul.
Dintre cei 6245 copii (11-19 ani) evaluaţi cu scala
analog vizuală, 4247 copiii (68%) au indicat
intensitatea durerii în intervalul 1-3 (durere
usoară), 1936 copii (31%) în intervalul 4-6 (durere
moderată) iar 62 copii (1%) în intervalul 7-10
(durere severă).
Cele mai frecvente afecţiuni însoţite de durere
abdominală sunt: dismenoreea (42%), boala
Facultatea de Medicină şi Farmacie Galaţi, Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sf. Ioan” Galaţi
161

inflamatorie pelvină (14%) şi gastroduodenita
acută (11%).
Cele mai frecvente afecţiuni acute însotite de
durere abdominală sunt: gastroduodenita acută
(33%), pielonefrita acută şi dorsalgiile (19%).
Cele mai frecvente afecţiuni cronice însotite de
durere abdominală sunt: dismenoreea (63%), boala
inflamatorie pelvină (21%) .
Tratamentul antialgic a fost administrat conform
scarii de analgezie OMS astfel:1.durerea usoară –
paracetamol şi AINS 2. durerea moderată –
tramadol (la copiii cu vârsta peste 15 ani). Copiii
care prezentau durere moderată (cu vârsta sub 15
ani) sau durere severă au fost trimişi pentru consult
pediatric de specialitate .
DISCUŢII
Durerea abdominală, în funcţie de durata ei, se
poate împărţi în două mari categorii: acută şi
cronică . Din punctul de vedere al cauzei este
organică şi funcţională.
Durerea acută este de scurtă durată, fiind
caracterizată de bruscheţe. Cele mai frecvente
afecţiuni însotite de durere acută sunt apendicita
acută, adenita mezenterică, gastroenterita,
faringita, pneumonia de lob inferior drept,
pielonefrita acută.
Termenul de durere abdominală recurentă
reprezintă mai mult o descriere decât un
diagnostic. Din această cauză el trebuie înlocuit de
expresia durere abdominală cronică (de cauză
organică sau funcţională).
Durerea abdominală cronică de cauză organică
reprezintă 5 – 10% din durerile abdominale
cronice şi apare în cadrul unui grup larg de
afecţiuni digestive (ale tractului gastrointestinal,
hepatobiliare, pancreatice, peritoneale,
162
mezenterice, splenice, boli de vecinatate ce
afectează peretele abdominal, coloana vertebrală,
bazinul osos şi aparatul respirator, ) sau
extradigestive (boli genitor-urinare, neurologice,
hematologice, metabolice, endocrine, infecţioase,
cardiovasculare).
Durerea abdominală cronică funcţională depinde
de stadiul dezvoltării autonom-afective,
intelectuale, dar şi de eventualele dereglări
organice şi psihologice concomitente. Conform
criteriilor Roma III sindroamele funcţionale
gastrointestinale însoţite de durere abdominală la
nou născuţi şi sugari sunt reprezentate de
constipaţia funcţională. Sindroamele funcţionale
gastrointestinale însoţite de durere abdominală la
copilul mare şi adolescenţi (4-18 ani) sunt:
1. durerile abdominale asociate dereglărilor
funcţionale gastrointestinale (FGID):
dispepsia funcţională, sindromul intestinului
iritabil, migrenele abdominale, durerile
abdominale funcţionale ale copilăriei (FAP)
2. constipaţia funcţională
Pentru lotul studiat s-a cercetat anamnestic si
clinic, durerea abdominală din punctul de vedre al
duratei (acută sau cronică), al frecvenţei
afecţiunilor (dismenoree, boală inflamatorie
pelvină,etc) şi al cauzei (organică, deoarece
cauzele funcţionale implică un diagnostic
paraclinic/laborator de excludere).
CONCLUZII
Majoritatea pacienţilor au avut durere cronică de
intensitate usoară.Cea mai frecventă afecţiune
însoţită de durere a fost dismenoreea, cea mai
frecventă durere acută a fost cea din
gastroduodenită, pe când cea cronică a fost
întâlnită preponderent în dismenoree.

BIBLIOGRAFIE
American Pain Society – “Pediatric Chronic Pain-A Position
Statement from the American Pain Society”-
http://www.ampainsoc.org/, 2005.
2.Dan Moraru – RGE – Tratat de pediatrie sub redacţia Eugen
Pascal Ciofu–Editura Medicală 2001
3.Drossman D.A. -The functional gastrointestinal disorders and
the Rome III Process..Gastroenterology 2006;130:1377-1390
4.Stela Gotia, Georgiana Russu – “Durerea la copil” - Tratat de
algeziologie, Editura Polirom, Iaşi,2002
5. Nelson- Textbook of Pediatrics 17th edition May 2003
6.The Merk manual of diagnosis and Therapy 1995-2005 –
“Abdominal pain”. http://www.merck.com., 2005.
163

164
IMPORTANTA ELECTROMIOGRAFIEI IN MONITORIZAREA
TRATAMENTULUI DURERII SI INFLAMATIEI DIN
DERMATOMIOZITA COPILULUI
Alina Murgu*, Evelina Moraru*, Aurica Rugina*, C. Ailioaie*, Ileana Ioniuc*, Tania
Rusu*, Mariana Frasin**, Stela Gotia*
Rezumat.
Dermatomiozita (DMZ) ramane cea mai comuna
miopatie inflamatorie imuna insotita de durere la copil.
Scopul studiului il constituie depistarea interelatiei
dintre modificarile patologice electromiografice (EMG)
si prezenta simptomatologiei clinice in corelatie cu unii
markeri biologici; aportul EMG in monitorizarea
tratamentului durerii si inflamatiei din dermatomiozita
copilului. Analiza retrospectiva a unui lot de 15 copii
diagnosticati cu DMZ a demonstrat ca EMG desi
limitata prin invazivitate este mai putin costisitoare fata
de alte mijloace actuale de investigatie (RMN), utila
pentru diagnostic si monitorizarea recaderilor mai ales in
situatiile atipice. Alaturi de nivelul enzimelor musculare
constituie un bun parametru de urmarire a eficacitatii
terapeutice si individualizare a tratamentului.
Dermatomiozita este definita ca o boala
autoimuna sistemica cronica caracterizata prin
inflamatie de tip imun prioritar la nivelul
musculaturii striate, piele si ocazional afectare
sistemica (ficat, rinichi, tract gastrointestinal,
cerebral). Tabloul clinic reflecta prezenta
vasculitei de diferite grade de severitate intricand
elemente de afectare cutanata (rash heliotrop,
ulceratii, papule Gottron) cu simptome musculare
de tip mialgii initial la nivelul musculaturii
centurilor apoi generalizat, astenie, scaderea fortei
musculare iar in stadiile avansate atrofie si
contractura musculara, calcinoza.Diagnosticul
pozitiv are la baza criteriile Bohan si Peter (1975)
care includ pe langa simptomele clinice, sindrom
biologic miocitolitic, modificari histopatologice
musculo-cutanate de tip miozita inflamatorie
imuna si date electromiografice ce atesta miopatia.
Studiul isi propune depistarea interelatiei
dintre modificarile patologice electromiografice si
prezenta simptomatologiei clinice in corelatie cu
Abstract. Dermatomyositis (DMZ) remains the most
common immune inflammatory myopathy accompanied
by pain in children. The aim of the study is the detection
the relation between pathologic EMG and clinical
symptoms correlated with biological markers and the
role of EMG in monitoring the treatment of pain and
inflammatory process in dermatomyositis in the child.
The retrospective analysis of 15 children with DMZ
demonstrated the utility of EMG in the diagnostic and
the monitoring of relapses, especially in the atypical
situations. Also is a very good marker for following
therapeutics efficacy and individualized the treatment.
unii markeri biologici, cu reflectare in
monitorizarea tratamentului durerii si inflamatiei
din dermatomiozita copilului.
MATERIAL SI METODA
Studiu retrospectiv s-a efectuat pe un lot de 15
copii diagnosticati cu dermatomiozita in Clinica II
Pediatrie – Spitalul “Sf. Maria” Iasi. Diagnosticul
s-a bazat pe criteriile Bohan si Peter (1975).
Parametrii analizati au fost: date civile (varsta,
sex); aspecte clinice sugestive de boala; date
biologice: markeri de inflamatie (VSH; fibrinogen-
Fg); sindrom miocitolitic; creatina urinara;
parametri imunoserici (gamaglobuline,
imunograma, complement total, Ac- ANCA, AAN,
Ac specifici: Ac anti-JO1 -histidil ARN sintetaza,
anti-Ro -proteine nucleare acide); date
electromiografice (EMG cu electrozi);
dinamometrie; diagnostic histopatologic la biopsia
musculo-cutanata; scheme de tratament utilizate
(corticoterapie; alte imunosupresoare). Bolnavii au
*Clinica II Pediatrie –Spitalul Pediatrie “Sf. Maria” Iasi, **Serviciul Explorari functionale - Spitalul Pediatrie “Sf.
Maria” Iasi,
Lucrare efectuata in cadrul Platformei de Cercetari Fiziofarmacologice si Clinice asupra Mecanismelor Durerii Non
Oncologice si Oncologice- Compartimentul de Pediatrie

fost urmariti in dinamica pe o perioada de 3 ani.
REZULTATE
Prelucrarea datelor a obiectivat o varsta medie de
debut a bolii de 7,5 ani, prioritara fiind decada 6-
12 ani cu 7/15 cazuri (46%) si sexul feminin 12/15
cazuri (80%). Simptomatologia clinica dominanta
la momentul diagnosticului a fost reprezentata de:
fatigabilitate insotita de mialgii predominant la
nivelul centurii pelvine si scapulo-humerale(15/15
cazuri); astenie musculara progresiva 13/15 cazuri
(86%); adenopatie superficiala si artralgii 6/15
cazuri (40%); febra si disfagie 3/15 cazuri (20%);
modificari cutanate de tip rash heliotrop-3/15
cazuri (20%), papule Gottron-2/15 cazuri (13%);
hepatosplenomegalie, dispnee 2/15 cazuri (13%).
Patternul biologic specific dermatomiozitei nu a
fost obiectivat la toti bolnavii, aceste situatii
necesitand in mod special completarea
diagnosticului pozitiv de boala cu date de
electromiografie si histopatologice. Prezenta
nivelurilor crescute ale enzimelor de miocitoliza a
fost obiectivata numai la 12/15 cazuri (80%)
pentru LDH si 10/15 cazuri (67%) pentru
transaminaze si CK. Creatina urinara indicator
valoros al degradarii musculare si totodata marker
de activitate a procesului miozitic a avut nivel
crescut in 10/15 cazuri (67%); sindromul
inflamator (VSH, Fg) a fost pozitiv in 13/15 cazuri
(87%) cu valori medii ale VSH>40mm/h.
Perturbarile imunologice evidentiate au fost de tip
non-specific: hipergamaglobulinemie 3/15 cazuri
(20%), hipocomplementemie 2/15 cazuri (13%).
Obiectivarea in 2/15 cazuri (13%) a pANCA atesta
patogenic prezenta procesului vasculitic. Nu au
fost obiectivati Ac specifici. EMG la diagnostic a
fost de tip miogen la toti bolnavii studiati.
Explorarea histopatologica musculo-cutanata
efectuata in 12/15 cazuri (80%) a demonstrat
prezenta procesului miozitic imun. Studiul
dinamometric al fortei musculare limitat prin lipsa
colaborarii la varstele mici (

(8,9,10). Pentru ceilalti bolnavi aflati in tratament
cronic in diverse scheme: corticoterapie cu/fara
alte imunosupresoare, efectuarea periodica (initial
la 6 luni apoi la 1 an) a EMG a fost utila pe de o
parte pentru monitorizarea recaderilor iar pe de
alta parte pentru urmarirea eficacitatii terapeutice
si individualizarii tratamentului.
In concluzie , EMG ramane o metoda
traditionala limitata prin invazivitate dar mai putin
BIBLIOGRAFIE
Hicks J, Wesley R, Koziol D et al. Validation of manual muscle
testing in the assessment of juvenile dermatomyositis. Arthritis.
Rheum. 2000; 43 (suppl.):S 194.
2.Villalba L, Hicks JE, Adams EM, et al. Treatment of
refractory myositis: A randomized crossover study of two new
cytotoxic regimens. Arthritis rheum. 1998;41:392-399
3.Oddis CV, Medsger JR et al. Relationship between seum
creatine kinase level and corticosteroid therapy in polimyositisdermatomyositis.
J. Rheumatol. 1988, 15:807-811.
4.Ramanan AV, Feldman BM The role of muscle enzymes in
JDM, Pediatr. Rheumatol Online J, 2005:1-4.
5.Rider LG. Idiopathic inflammatory myopathies. Rheum. Dis.
Clin. North Am. 2002; 28:1-41.
6.Fuglsang-Frederiksen A. The role of different EMG methods
in evaluating myopathy. Clin. Neurophisiol. 2006; 117(6):1173-
1189.
166
costisitoare fata de alte mijloace actuale de
investigatie (RMN), utila pentru diagnostic si
monitorizarea recaderilor mai ales in situatiile
atipice. Alaturi de nivelul enzimelor musculare
constituie un bun parametru de urmarire a
eficacitatii terapeutice si individualizare a
tratamentului..
7.Guzman J, Petty RE, Malleson PN. Monitoring disease
activity in juvenile dermatomyositis: The role of von
Willebrand factor and muscle enzymes, J. Rheumatol. 1994;
21:739-743.
8.Szmidt-Sakowska E, Rowinska-Marcinska K, Lovelace RE.
EMG dynamics in polimyositis and dermatomyositis in adults.
Electromyogr. Clin. Neurophysiol. Nov-dec 1989; 29(7-8):399-
404.
9. Sandstedt ER, EnrikssonKG, Larsson LE. Quantitative
electromyography in polimyositis and dermatomyositis. Acta
Neurol Scand, 1982; 65:110-121
10. Johnsen B, Fuglsang-Frederiksen A, Vingtoft S et al.
Interand intra –observer variation in the interpretation of
electromyographic tests, Electroencephalogr. Clin.
Neurophysiol, 1995;97:432-443.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL ÎN DUREREA DE SPATE AXIALĂ LA
COPIL
Georgiana Russu*, Radu Russu*, Dan George Goția*
Abstract. Most of the cases of axial back pain in
child belong to that category of pathology that are at the
border between medical and surgical specialities.
Recurrent of continuous evolution longer than 2 weeks
as unique symptom can be the sign of a severe
pathology. Imediate or late association of systemic,
articular, neurologic, digestive, ocular symptoms suggest
specific diagnostic entities. Clinical diagnosis and the
Studii prin chestionar în eșantioane semnificative
de copii (vârsta medie 14 ani) au raportat o
incidență de 7,8% a durerii de spate recurente sau
continue. În loturi de bolnavi investigați pentru o
durere de spate continuă, primară, la numai 25% sa
depistat o cauză specifică. Dacă durerea de spate
persistă ami mult de 2 săptămâni și/sau este
supărătoare în timpul activităților fizice, se impune
evaluarea diagnostică. În afara unei anamneze
corecte examenul fizic evaluează statusul global de
sănătate al copilului, asocierea unor semne
generale (febră, scădere în greutate), uneori
modificări neurologice și/sau a altor organe. La
fetițe examenul ginecologic este obligator.
Explorarea paraclinică orientativă cuprinde teste
pentru un eventual sindrom inflamator, evaluări
imunologice și examinări imagistice pornind de la
radiografia coloanei până la explorări aprofundate
(scintigrafie, tomografie computerizată, RMN)
atunci când evoluția bolii o impun.
Boala Scheuermann este cea mai frecventă boală
care se însoțește de durere a coloanei vertebrale la
adolescent. Localizarea obișnuită a cifozei este
între T7 – T9, dar pot exista și forme localizate
între T10 – T12; formele lombare sunt
excepționale. Durerea este prezentă atât spontan,
cât și la mișcarea de flexie – extensie a coloanei și
la percuția apofizelor spinoase ale vertebrelor
corespunzătoare. Nu există paralelism între
evoluția cifozei și intensitatea durerii, astfel încât
după vindecare poate persista cifoză (mai mult sau
mai puțin pronunțată) cu sau fără durere asociată.
*Spitalul Clinic de Urgenţe pentru Copii „Sf.Maria” Iaşi
investigations are age-dependent. For the differential
diagnosis, the diseases associated with axial back pain
were divided in orthopedical and surgical disorders and
inflammatory diseases with medical treatment. The
authors discuss Scheuermann disease, secondary painfull
scoliosis, the spondilolysis, spondilolystesis,
spondilodiscitis, sacroileitis, column fractures, medular
tumours and rheumatic spondyloarthropathies
Radiologic apar neregularități ale suprafețelor
corpilor vertebrali, îngustarea spațiului discal,
cuneiformizarea anterioară a corpilor vertebrali și
noduli Schmorl rezultați din penetrarea în corpul
spongios vertebral fragilizat a nucleului pulpos.
Scolioza esențială este o afecțiune care nu se
însoțește de durere. Atunci când se instalează o
curbură scoliotică și este însoăită de durere, este
vorba despre o scolioză simptomatică, secundară
unui proces tumoral expansiv (se poate însoți de
tulburări neurologice de compresiune medulară
gravă) sau unei contracturi musculare ca urmare a
unei infecții de vecinătate (flegmon perinefretic).
Spondiloliza este foarte asemănătoare cu fractura
de stres și constă în apariția unei soluții de
continuitate la nivelul istmului vertebral, uni sau
bilateral, la nivelul L4 sau L5. Atunci când pe
fondul unei spondilolize bilaterale se instalează
alunecarea corpului vertebral spre anterior, se
numește spondilolistezis. Spondiloliza apare de
obicei la adolescenții sportivi care frecvent fac
eforturi în hiperlordoză. Se traduce prin lombalgii,
iar atunci când se asociază spondilolistezisul se pot
asocia și fenomene neurologice. Spondiloliza
unilaterală poate fi asimptomatică, descoperită
fiind radiologic întâmplător. Diagnosticul de
spondiloliză se pune pe baza radiografiei oblice de
coloană, sau mai corect și mai sigur prin CT-scan.
În cazul spondilolistezisului cu fenomene
neurologice ste foarte util examenul RMN.
Spondilodiscita este infecția discului intervertebral
cu germeni banali sau cu bacil Koch (morb Pott).
Localizarea lombară este cea mai frecventă (70%)
urmată de cea toracică (20%). Simptomatologia
167

constă inițial din dureri abdominale, apoi rahialgii,
șchiopătare; temperatura este crescută moderat (38
– 38,5°). Examenul local confirmă redoarea
rahidiană și durerea la percuția apofizelor spinoase
regionale, dar nu există semne neurologice.
Durerea în infecția vertebrală este fără orar precis,
obișnuit survine noaptea, nu este calmată de
repaos, uneori este calmată de antiinflamatoare
nonsteroidiene. Examenul radiografic este inițial
normal, apoi apare pensarea discului intervertebral
și carii osoase în vertebrele adiacente; aceasta
confirmă faptul că infecția este inițial în corpul
vertebral (osteomielită), de unde se transmite la
disc (spondilodiscită). Sindromul biologic pentru
inflamație este pozitiv iar CT-scan conturează mai
bine leziunile osoase. În cazul infecției
tuberculoase diagnosticul pozitiv implică IDR
intens pozitivă, semne generale de impregnare
bacilară, eventual semne neurologice.
Sacroileita este o infecție cu germeni nespecifici a
articulației sacro-iliace și a versantelor osoase ale
acestei articulații. Simptomatologia asemănătoare
spondilodiscitei lombare joase este înșelătoare,
mai ales atunci când radiografia este normală.
Scintigrafia cu Tc99 este de un real folos pentru
diagnosticul diferențial.
Fracturile coloanei vertebrale sunt frecvente în
cazul accidentelor de circulație și a căderilor de la
înălțime. Existența traumatismului, asocierea
durerilor dorsale, uneori a semnelor neurologice și
examenul radiologic pozitiv sunt suficiente pentru
diagnostic.
Tumorile rahisului în 80% din cazuri sunt benigne;
cel mai frecvent se întâlnește granulomul
eozinofil, apoi osteoblastomul, osteomul osteoid și
chistul osos anevrismal. Simptomatologia constă în
rahialgii însoțite de redoare segemntară a coloanei.
Granulomul eozinofil se localizează la corpul
vertebral și simptomatologia sa foarte frustă face
ca de multe ori să fie descoperit în stadiul sechelar
sub forma aplatizării corpului (fosta „vertebra
plana” a lui Calvé).
Osteoblastomul și osteomul osteoid se localizează
la nivelul arcului posterior și atunci când durerile
nu au suport vizibil radiologic, scintigrafia pune în
evidență hiperfixație intensă. Ulterior apare
imaginea radiologică de osteoliză, uneori cu
caracter suflant.
Chistul osos anevrismal are radiologic același
aspect osteolitic suflant, dar localizarea de elecție
este la lama vertebrală și apofiza transversă a
arcului neural posterior.
Sarcomul Ewing este cea mai frecventă tumoră
malignă vertebrală asociind frecvent la durere
manifestări neurologice. Imaginea radilogice este
cea a unei leziuni osteolitice, examinarea RMN
168
fiind necesară pentru precizarea extensiei în părțile
moi vecine.
Spondilartropatiile juvenile sunt un grup de
afecțiuni aparținând reumatismului cronic al
copilului (debut înainte de vârsta de 16 ani) având
ca trăsături comune: durerea rahidiană, toracică,
fesieră și/sau redoare matinală lombară sau
dorsală, artrită (articulații mari), entezită, talalgie,
degete „în cârnat”. Alte manifestări se asociază
variabil: irită acută, uretrită nongonococică sau
cervicită, diaree, prezența sau antecedente de
psoriazis, balanită și/sau entero-colopatie cronică.
Riscul genetic este reprezentat de antigenul HLA
B27 (80-90/100 de spondilartropatii) și/sau
următoarele antecedente familiale: pelvispondilită,
sindrom Reiter, psoriazis, uveită și/sau enterocolopatie
cronică. Diferențele privind trăsăturile
clinico-evolutive, asocierile lezionale, prezența
unor factori de risc, au conturat următoarele forme
clinice: spondilartropatia nediferențiată, spondilita
anchilozantă (pelvispondilita), artrita reactivă,
artrita psoriazică și reumatismul enterocolopatiilor
cronice.
În spondilartropatia nediferențiată simptomele
inaugurale frecvente (80%) sunt artralgiile și
artrita membrelor (monoartrita, oligoartrita, mai
rar poliartrita) și enteziopatiile (20%). Leziunile
axiale pot surveni după ani de evoluție. Durerea
axială poate fi acuzată spontan sau trebuie căutată.
În ordinea frecvenței s-a raportat: durere lombară,
fesieră (artrită sacro-iliacă), dorsalgii, cervicalgii și
dureri ale articulațiilor toracelui.
În pelvispondilita reumatismală (spondilita
anchilozantă juvenilă) afectarea axială este rară la
debut (10-20%), tabloul clinic fiind dominat de
artrita periferică și enteziopatia. Durerea axială se
agravează progresiv dar dispare după instalarea
anchilozei.
Reumatismul psoriazic atestat de prezenţa
psoriazisului şi/sau a antecedentelor familiale de
psoriazis, asocoază dureri lombosacrate și/sau în
șold prin sacroileită, dureri în alte articulații mari.
În reumatismul entero-colopatiilor durerea
coloanei vertebrale și a articulațiilor sacro-iliace
pot apare la momente diferite în raport cu colita
(uneori după ameliorarea acesteia). Rar se
înregistrează manifestări de tipul pelvispondilitei,
mai ales la băieți HLA B27 pozitivi.
Sindromul SEA (seronegativitate, enteziopatii,
artropatii) conturat la adult, se recunoaște la copiii
care prezintă simptome de spodilartropatie, dar nu
se încadrează clar în nici una din formele descrise.
În concluzie, durerea de spate cu caracter
persistent (câteva săptămâni) la copil, având o
paletă etiologică largă și înscriindu-se ca simptom
unic al unei entități clinice, presupune un
diagnostic diferențial laborios și o abordare
clinico-paraclinică complexă, în dinamică..

BIBLIOGRAFIE
1. Ailioaie C.: Tehnici ultramoderne în diagnosticul precoce,
strategia terapeutică și prognosticul artritei la copil. Prima
Consfătuire Națională de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică Iași
octombrie 1999. Publicat in extenso în volum pg.18-32.
2. Benson M.K.D., Fixsen J.A., Macnicol M.F.: Children’s
Orthopaedics and Fractures. Ed.Churchil Livingstone 1994.
3. Deslandre C.J.: Les arthrites juvénileidiopathique.
Spondilarthropathie juvénile. La Presse Médicale.
2000,29,9,510-515.
4. Dormans J.P.: Pediatric orthopaedics: Core Knowledge in
Orthopaedics. Ed.Mosby 2005.
5. Dougades M., Van der Linden S., Juhlin R. et al.: The
European Spondilarthropathies Study Groups. Preliminary
criteria for the classification of the spondilarthropaty. Arthritis
Reum. 1991,34,1218-1227.
6. Goția Stela, Ailioaie C., Ailioaie Laura: Boli reumatismale și
kinetoterapia la copil. Ed.Tehnopres 2004.
7. Lovell W.W., Winter R.B.: Pediatric Orthopaedics. Ed.
J.B.Lippincott Company 1986.
8. Prieur A.M.: Rhéumatologie pédiatrique. Ed.Médecine-
Science Flammarion 1999.
9. Tachdjian M.O.: Clinical Pediatric Orthopedics. The Art of
Diagnosis and Principles of Management. Ed.Appleton&Lange
1997.
169

Educaţie Medicală Continuă
Contribuţii la cunoaşterea ştiinţifică in domeniul
biomedical
170

EFECTELE CALCIULUI ÎN HIPERTROFIA CARDIACĂ PRIN
IZOPRENALINĂ LA ŞOBOLAN
Alice L. Anca 1 , Adela V. Moldoveanu 2 , C.C. Luca, Catalina V. Panainte 1 , Stanca
Trimbiţaş 1 , Maria-Adriana Ariesan 1 , Vl. Şandor 1
Rezumat. Introducere: Hipertrofia cardiacă
produsă de catecolamine constituie un model
experimental reproductibil, larg utilizat. Mai puţin
cunoscut este rolul calciului în determinismul
fenomenelor declanşate prin catecolamine.
Material şi metodă: Am lucrat pe şobolani
albinoşi rasa Wistar-Bratislava, masculi, cu greutatea
corporală cuprinsă intre 50 si 100 g. Prin randomizare
am constituit cinci loturi cuprinzând fiecare 8 animale.
Durata experienţei a fost de 3 zile. Soluţiile
medicamentoase apoase au fost administrate
intraperitoneal (i.p.) în volum de 0,2 mL/100g. Primul
lot, de control, a fost injectat cu ser fiziologic. Loturile
II, III, IV şi V au primit izoprenalină 50 µmoli/kg la
intervale de 12 ore, timp de 3 zile. Loturile III, IV şi V
au fost tratate cu gluconolactat de calciu în doze de
0,025 µmoli/kg; 0,1 µmoli/kg şi 0,4 µmoli/kg. După
sacrificare s-au prelevat următoarele organe: cord,
glande salivare submandibulare, suprarenale, splină. Au
fost determinate cele 3 tipuri de indici de greutate: total,
a conţinutului în apă şi uscat.
Rezultate: Animalele tratate cu izoprenalină
prezintă creşterea marcată a celor 3 tipuri de greutăţi
specifice ale cordului, glandelor submandibulare şi
suprarenalelor. Nu se modifică parametrii morfometrici
ai splinei. Gluconolactatul de calciu asociat
izoprenalinei nu influenţează efectele hipertrofiante ale
acesteia, la cele 3 doze.
Concluzii: Izoprenalina în administrare
subacută produce hipertrofia semnificativă a cordului, a
glandelor salivare şi a suprarenalelor. Efectele
izoprenalinei nu sunt influenţate de calciu, administrat
sub forma de gluconolactat.
Cuvinte cheie: hipertrofie cardiacă,
izoprenalină, gluconolactat de calciu
INTRODUCERE
Administrarea repetată a catecolaminelor la
diverse specii de animale de laborator produce o
hipertrofie semnificativă a inimii. La doze mari se
observă frecvent leziuni hemoragice în miocard.
Abstract. Foreword: Catecholamine-induced
cardiac hypertrophy is a widely used reproducible
experimental model. Less is known about calcium role
in this phenomenon.
Materials and methods: We worked on albino
Wistar-Bratislava male rats, weighting 50-100 g. Five
randomized groups were formed, 8 animals each. Total
duration of the experiment: 3 days. Drugs were
administered intraperitoneally in aquous solutions in 0.2
mL/100g. The first (control) group received saline
solution. Groups II, III, IV and V received isoprenaline
50 µmoles/kg in 12 h intervals for 3 days. Groups III, IV
and V were treated with calcium gluconolactate 0.025
µmoles/kg; 0.1 µmoles/kg and 0.4 µmoles/kg. After
sacrifice the following organs were taken into study:
heart, salivary glands, adrenals, spleen. Three types of
weight index was determined: total, water content and
dry.
Results: Isoprenaline treated animals had all
three indexes increased in heart, submandibulary glands
and adrenals. No difference in morphometric index was
found in spleen. Calcium gluconolactate associated with
isoprenaline does not influence the latter’s ability to
cause cardiac hypertrophy in the 3 doses used above.
Conclusion: Isoprenaline in subacute
administration induces significant hypertrophy of the
heart, salivary glands and adrenals. Its effects are not
influenced by calcium, administered as gluconolactate.
Keywords: cardiac hypertrophy, isoprenaline,
calcium gluconolactate
Cel mai utilizat medicament în producerea
experimentală a hipertrofiei cardiace este
izoprenalina (1,2). În lucrarea prezentă am urmărit
acţiunea calciului asupra hipertrofiei cardiace
induse de izoprenalină.
1 Catedra de Farmacologie şi Toxicologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie ”Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca,
2 Spitalul Clinic Judeţean Cluj
171

MATERIAL ŞI METODĂ
Am lucrat pe şobolani albinoşi, rasa Wistar-
Bratislava, masculi, cu greutate corporală cuprinsă
între 50-100 g. Animalele provin de la biobaza
Universităţii «Iuliu Haţieganu» Cluj-Napoca şi au
fost menţinute în condiţii standard de laborator, la
temperatura de 18-20oC în ciclu de luminăîntuneric
natural.
Prin randomizare au fost constituite cinci loturi
cuprinzând fiecare opt animale.
Lotul I, lot control, a fost injectat intraperitoneal (i.
p.) cu ser fiziologic în acelaşi volum ca şi soluţiile
medicamentoase pentru celelalte loturi. Lotul II a
primit izoprenalină i.p.
50 µmoli/kg/2ml. Izoprenalina a fost administrată
la intervale de douăsprezece ore pe durata a trei
zile (în total şase administrări). Lotul III a fost
injectat cu izoprenalină şi calciu în doză de 0,025
µmoli/kg/2ml. Lotul IV a fost injectat cu
izoprenalină şi calciu în doză de 0,1
µmoli/kg/2ml.Lotul V a primit izoprenalină şi
calciu în doză de 0,4 µmoli/kg/2ml. Izoprenalina sa
injectat cu 20 minute înainte de administrarea
calciului la loturile III, IV şi V în doze identice.
După ultimul tratament, animalele au fost
menţinute douăsprezece ore la post. La sfârşitul
acestei perioade după determinarea greutăţii
corporale, au fost sacrificate prin supradozare cu
uretan etilic administrat i.p. şi s-au recoltat
următoarele organe: inima (ventriculi), glande
salivare submandibulare, glandele suprarenale şi
splina. Fiecare organ a fost cântărit imediat după
prelevare cu o balanţă de torsiune, apoi organele
au fost uscate în etuvă la 110oC timp de douăzeci
şi patru de ore, după care au fost cântărite din nou.
S-au determinat trei tipuri de greutăţi: totală,
uscată şi prin diferenţă conţinutul în apă al
organelor. În continuare a fost calculat indicele de
greutate (greutatea relativă) prin raportarea
greutăţii organelor ( în mg) la greutatea corporală
(100g).
Analiza statistică
Rezultatele au fost exprimate sub formă de medie
şi eroare standard ( ± e. s. ) . Compararea
rezultatelor s-a făcut folosind testul „t“- Student. A
fost determinată corelaţia greutăţii corporale cu
greutatea organelor prin testul parametric Pearson.
Semnificaţia statistică a fost acceptată la valori ale
p

câine, izoprenalina scurtează timpul de ejecţie,
timpul de contracţie izovolumetrică şi timpul de
relaxare izovolumetrică (7). În cursul contracţiei
izovolumetrice produse de izoprenalină, creşte
cAMP şi activităţile fosforilazei A şi a kinazei
fosforilazei (8,9).
Pe muşchiul papilar rezerpinizat de pisică,
izoprenalina are efect inotrop pozitiv şi scurtează
timpul de realizare a tensiunii maxime (TTP).
Nifedipina şi verapamilul au efect inotrop negativ,
dar scad TTP, dependent de doză, evident prin
mecanisme diferite (10).
În hipertrofia cardiacă indusă de catecolamine,
creşte mARN şi sinteza proteică. Hipertrofia
ventriculară stângă produsă de isoprenalină la
şobolan este acompaniată de formarea de colagen
în miocard (11).
În cazul hipertrofiei miocardice indusă de
izoprenalină, creşte biosinteza de canale de calciu
proporţional cu suprafaţa membranei (12). Pe
culturi celulare de miocite de şoarece, izoprenalina
stimulează biosinteza proteinelor miocardice
necontractile, cum ar fi canalele de calciu de tip L,
care sunt încorporate în membrana celulară.. În
acest fel, miocitul ventricular hipertrofiat este
capabil să păstreze o densitate constantă a
canalelor pentru calciu (13).
Precondiţionarea cu calciu oferă protecţie faţă de
ischemia miocardică. Izoprenalina, în doze mici,
pe preparate izolate Langendorff, de inimă de
şobolan, creşte contractilitatea ventriculară, scade
eliberarea de lacticodehidrogenază şi menţine
conţinutul în ATP şi funcţia ventriculului stâng.
Beta-blocantele, inhibitorii de proteinkinază C şi
verapamilul blochează complet efectele benefice
ale izoprenalinei. Izoprenalina şi calciul au un
efect protector prin precondiţionare, probabil prin
activarea proteinkinazei C (14). Pe de altă parte, pe
miocite izolate de cobai, stimularea betaadrenergică,
accentuează efectele nocive ale
ischemiei (15)
În cardiomiocitele polarizate, izoprenalina scade
conţinutul [Ca2+]i, pe când în celulele
depolarizate, cum sunt cele ischemice,
izoprenalina creşte [Ca2+]i . (16,17)
Interacţiunea izoprenalinei cu calciul se manifestă
şi pe muşchiul striat. Izoprenalina stimulează
formarea fosforilazei A pe diafragmul izolat de
şobolan. Ca şi la cord efectul izoprenalinei este
blocat de creşterea concentraţiei extracelulare a
calciului. La concentraţii mai mari de calciu se
observă creşterea dependentă de doză a cAMP
(18).
CONCLUZII
1. Izoprenalina administrată subacut în dozele
menţionate produce o hipertrofie semnificativă a
inimii, glandelor salivare submandibulare şi a
suprarenalelor. Greutatea splinei nu este
modificată de către izoprenalină.
2. Calciul nu modifică indicii morfometrici ai celor
patru organe. Totodată nu are nici o influenţă
asupra acţiunii hipertrofiante a izoprenalinei pe
inimă, glande salivare şi glande suprarenale.
3. Se constată o corelaţie pozitivă între greutatea
corporală şi greutăţile inimii.
4. Izoprenalina menţine aceste corelaţii la nivelul
cordului şi le pozitivează la nivelul glandelor
salivare.
5. Izoprenalina în asociere cu calciul în cele trei
concentraţii amintite, păstrează corelaţiile pe cord
şi glande salivare..
173

174

BIBLIOGRAFIE
1. Takeshita D, Shimizu J, Kitagawa Y et al. Isoproterenolinduced
hypertrophied rat
hearts: does short-term treatment correspond to long-term
treatment?. J Physiol Sci.
2008; 58: 179-188.
2. Mladenka P, Semecký V, Bobrovová Z et al. The effects of
lactoferrin in a rat model
of catecholamine cardiotoxicity. Biometals. 2009; 22: 353-361.
3. Trîmbitas R T. Metode statistice. Presa Universitară
Clujeană. Cluj Napoca 2000.
4. Joung B, Tang L, Maruyama M et al. Intracellular calcium
dynamics and acceleration of sinus rhythm by beta-adrenergic
stimulation.Circulation. 2009;119:788-796.
5. Dobson JG Jr, Shea LG, Fenton RA. Adenosine A2A and
beta-adrenergic calcium transient and contractile responses in
rat ventricular myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2008; 295: H 2364-2372.
6. Leroy J, Abi-Gerges A, Nikolaev VO et al. Spatiotemporal
dynamics of beta-adrenergic cAMP signals and L-type Ca2+
channel regulation in adult rat ventricular myocytes: role of
phosphodiesterases. Circ Res. 2008; 102: 1091-1100.
7. McGillem MJ, DeBoe SF, Mancini GB. Pharmacologic
alterations of the isovolumic index: a study of the effects of
isoproterenol, propranolol and verapamil. Can J Cardiol. 1989;
5: 121-126.
8. Barovsky K, Gross SR. Rate dependence of isoproterenolstimulated
phosphorylase A formation în mouse heart. J
Pharmacol Exp Ther. 1981; 217: 326-332.
9. Barovsky K, Gross SR. Frequency modulation of the
inotropic action of isoproterenol în mouse heart. J Pharmacol
Exp Ther. 1981; 217: 314-325.
10. Garay A, Mattiazzi A. Decrease in time to peak tension
produced by calcium
blockers and isoproterenol. Its dependence on extracellular
calcium. Acta Physiol Lat Am. 1982; 32: 295-302.
11. Bombig MT, Luna Filho B, Costa EA et al. Efeito do
Verapamil na Hipertrofia
Ventricular Esquerda Induzida pelo Isoproterenol. Arquivos
Brasileiros de Cardiologia 1996; 67: 81-85.
12. Meszaros J, Coutinho JJ, Bryant SM, Ryder KO, Hart G. Ltype
calcium current în
catecholamine-induced cardiac hypertrophy în the rat. Exp
Physiol. 1997 ; 82: 71-83.
13. Dubus I, Samuel JL, Marotte F, Delcayre C, Rappaport L.
Beta-adrenergic agonists
stimulate the synthesis of noncontractile but not contractile
proteins in cultured myocytes
isolated from adult rat heart. Circ Res. 1990; 66: 867-874.
14. Miyawaki H, Ashraf M. Isoproterenol mimics calcium
preconditioning-induced protection against ischemia. Am J
Physiol. 1997; 272: 927-936.
15. Ross JL, Howlett SE. Beta-adrenoceptor stimulation
exacerbates detrimental effects
of ischemia and reperfusion in isolated guinea pig ventricular
myocytes. Eur J Pharmacol. 2009; 602: 364-372.
16. Sheu SS, Sharma VK, Korth M. Voltage-dependent effects
of isoproterenol on
cytosolic Ca concentration în rat heart. Am J Physiol. 1987;
252: 697-703.
17. Sigel H, Janke J, Fleckenstein A. Restriction of
isoproterenol-induced myocardial
Ca uptake and necrotization în rats by a new Ca-antagoniştic
compound (ethyl-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl) piperazinyl
acetate (Vascordil)). Recent Adv Stud Cardiac Struct Metab.
1975; 6: 121-126.
18. Gross SR, Johnson RM. Role of extracellular Ca++ în
regulating isoproterenol-stimulated phosphorylase a formation
în murine skeletal muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1980; 214:
37-44.
175

176
STUDIUL INFLUENŢEI ATROPINEI ŞI REMEDIULUI
HOMEOPATIC BELLADONNA ASUPRA SECREŢIEI SALIVARE
LA ANIMALELE DE LABORATOR
Brezeanu Romeo¹, Adriana Cojocaru¹, Mărioara Monea¹
Rezumat.
Scopul: studiul variaţiei cantităţii de secreţie
salivară la animalele de experienţă după tratament cu
atropina, remediul homeopatic Belladonna CH 7 şi
pilocarpina.
Material si metodă: 80 de şoareci împărţiţi în 4
loturi trataţi astfel: în prima etapă injectaţi cu atropina
1% sau ser fiziologic. In etapa a 2-a soluţie de zaharoză
sau Belladonna prin gavaj. A 3-a etapă injectarea
şoarecilor cu uretan etilic intraperitoneal 1,5 g/kgc. A 4a
etapă, injectare cu soluţie 1% pilocarpină clorhidrică
sau ser fiziologic subcutanat. Lotul 1: Ι atropina; ΙΙ gavaj
apă cu zahăr; ΙΙΙ uretan etilic; ΙV pilocarpina. Lotul 2: Ι
atropina; ΙΙ gavaj Belladonna; III uretan etilic; IV
pilocarpina. Lotul 3: I ser fiziologic; ΙΙ gavaj apă cu
zahăr; III uretan etilic; IV pilocarpina. Lotul 4: I ser
fiziologic; ΙΙ gavaj apă cu zahăr; III uretan etilic ; IV ser
fiziolgic. Şoarecii s-au aşezat pe hârtie de filtru
măsurându-se diametrul impregnării salivare, din 10 în
10 minute.
Rezultate: Lotul 1 a prezentat o secreţie minoră.
Lotul 2 a avut o secreţie cu un diametrul de 7 ori mai
mare faţă de lotul 1. Lotul 3 a avut o secreţie abundentă,
cu diametrul mai mare faţă de diametrul lotului 2. Lotul
4 a prezentat o secreţie maximă.
Concluzii: Belladonna permite pilocarpinei să
acţioneze pe receptorii muscarinici şi să-şi exercite
efectul parasimpatomimetic pe aceştia. Belladonna
menţine liberi receptorii muscarinici chiar în prezenţa
atropinei.
Cuvinte cheie: homeopatie, Belladonna CH 7,
secreţie salivară
Scopul experimentului a fost studiul variaţiei
cantităţii de secreţie salivară provocată de
pilocarpină la animalele de experienţă după
administrarea atropinei şi a remediul homeopatic
1 Disciplina de Farmacologie, Facultatea de Medicină, UMF Tg. Mureş
Abstract. STUDY OF ATROPINE AND
HOMEOPATHIC REMEDY BELLADONNA
INFLUENCE THROUGH SALIVARY SECRETION
AT LABORATORY ANIMALS
Purpose of work: Was the study of variety of the
quantity of salivar secretion to the lab animals after the
treatment with atropina, homeopathic remedy
Belladonna CH 7 and pilocarpina.
Materials and methods: I studied 80 mice divided in 4
groups which were treated in the following way: in first
stage injectation with atropina 1 % or physiological salt.
In the second phase they have received saccharose
solution or BELLADONNA – oral administration. The
third phase was represented by the mice marking with
intraperitoneal uretan ethan 1,5 mg / body. In the last
phase mice were injected with solution 1 % hydrochloric
pilocarpin or subcutaneous physiological salt.
First: I atropine; II nutrition with water and sugar; III
uretan ethan; IV pilocarpin . Second: I atropin; II
nutrition with BELLADONNA; III uretan ethan; IV
pilocarpin. The third: I physiological salt; II nutrition
with water and sugar; III uretan ethan; IV pilocarpin.
The fourth: I physiological salt; II Nutrition with water
and sugar; III uretan ethan; IV physiological salt. All
mice baid on filter paper and it’s measured the diameter
of salivary impregnation from ten to ten minutes.
Results: The first group presented a minor secretion. The
second group had a secretion severe times greater than
the first group. The third had an abundant secretion
bigger than group 2. The fourth presented a maximum
secretion.
Conclusions: Belladonna permits pilocarpin to action on
muscarinici receivers and to exercise the
parasimpathomimethic effect. Belladonna mentains
muscarinici receivers free even under the presence of
atropin.
Keywords: homeopathy, Belladonna CH 7, saliva
secretion
Belladonna CH 7 [1]. Preparatele folosite
acţionează conform principiilor homeopatiei.
Principiului similitudinii şi al diluţiei: o substanţă
capabilă să provoace un simptom unui organism,

dacă este preparată prin diluări repetate poate
combate acelaşi simptom [4, 6].
Pilocarpina care are efect parasimpatomimetic
acţionând agonist la nivelul sinapselor
parasimpatice terminale, stimulând direct
receptorii muscarinici şi provocând consecutiv
efecte asemănătoare celor ale excitării nervilor
parasimpatici. Astfel la nivelul glandelor exocrine
produce hipersecreţie, experimentul cuantificând
cantitatea de secreţie salivară la şoareci [2, 3].
Atropina este indiscutabil unul din cele mai vechi
medicamente cunoscute şi utilizate. Ca alcaloid,
prezent în plante, precum Atropa belladonna şi
Datura stramonium, era cunoscut în India şi Roma
antică şi ulterior în Evul Mediu. Indienii foloseau
fumul produs de arderea rădăcinilor şi frunzelor de
laur (Datura stramonium) pentru tratamentul
astmului bronşic, fapt observat de coloniştii
englezi şi introdus în terapeutica Europei veacului
al XIX-lea [4, 6]. Ulterior, s-a dezvoltat o întreaga
gamă de medicamente blocante ale receptorilor
colinergici muscarinici, numite medicamente
parasimpatolitice. Unele din utilizările atropinei au
devenit neinteresante, altele au fost preluate de alte
atropinice, dezvoltate special în acest scop.
Rămân, însă, în continuare, efecte ale atropinei
care nu pot fi înlocuite prin alte medicamente[6].
Atropina, medicament parasimpatolitic, prin
blocarea receptorilor muscarinici, împiedică
efectele acetilcolinei endogene asupra acestor
receptori. Având în vedere existenţa unui tonus
colinergic în organism, diminuarea acestuia este de
natură să producă efecte contrare celor produse de
acetilcolină. Intensitatea acestor efecte este cu atât
mai mare, cu cât tonusul colinergic este mai intens
[5]. Atropina, parasimpatoliticul de referinţă,
produce scăderea secreţiei salivare, bronşice şi
sudorale, scăderea secreţiei şi motilităţii gastrice.
Este sugestiv faptul că medicamentele
parasimpatolitice scad secreţia sudorală prin
blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul
glandelor sudoripare, aceşti receptori muscarinici
aparţinând însa unor fibre nervoase vegetative
simpatice.La nivelul ganglionilor vegetativi, pe
lângă receptorii nicotinici, există şi unii receptori
muscarinici postsinaptici, prin intermediul cărora
acetilcolina produce potenţiale postsinaptice
excitatorii. Blocarea acestor receptori este de
natură să diminueze transmiterea sinaptică
ganglionară, ceea ce adaugă un plus de efect
parasimpatolitic, iar la unele structuri inervate
dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic.
În plus, din această cauză, unele medicamente
parasimpatolitice, în principal cele cu structură
cuaternară de amoniu, au o mai mică selectivitate
pentru receptorii muscarinici şi pot bloca în
oarecare măsura şi receptorii nicotinici
ganglionari, fenomen care este de natura să
accentueze efectele blocării receptorilor
muscarinici. Există, de asemenea, receptori
muscarinici presinaptici atât la nivelul sinapselor
colinergice cât şi la nivelul sinapselor adrenergice.
Blocarea acestor receptori presinaptici creşte
eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică,
diminuând în oarecare măsură efectul blocării
receptorilor muscarinici postsinaptici şi crescând,
tot în oarecare măsură, tonusul sistemului
simpatic[5, 6]. Experimentul utilizează atropina cu
scopul de a bloca receptorii muscarinici,
determinând imposibilitatea pilocarpinei de a
stimula aceşti receptori, deci de a provoca
salivaţie.
Remediul Belladonna CH7, preparat prin diluţie
din extract de Atropa Belladonna produce probabil
deblocarea receptorilor muscarinici, dând
posibilitatea pilocarpinei de a provoca salivaţie [6].
MATERIAL ŞI METODĂ: Am folosit un număr
de 80 de şoareci albi, cu greutate variind între 28 şi
40 de grame, şi vârsta fiind cuprinsă între 90 şi 120
de zile, împărţiţi în loturi după cum urmează:
Un lot pentru evidenţierea salivaţiei provocate de
pilocarpină. Alt lot pentru evidenţierea blocării
receptorilor muscarinici prin atropină administrată
înaintea pilocarpinei. Alt lot pentru evidenţierea
combaterii blocajului muscarinic al atropinei prin
remediul homeopatic Belladonna CH7.
În prima etapă am injectat şoarecii subcutanat cu
Atropină 0,1% sau ser fiziologic (martor). În a
doua etapă am administrat remediului homeopatic
Belladonna CH7 sau soluţie de zaharoză (martor)
prin gavaj. În a treia etapă, şoarecii au fost injectaţi
cu uretan etilic intraperitoneal 1,5 g/kgc necesar
pentru adormirea lor. În a patra etapă am injectat
şoarecii cu soluţie 1% Pilocarpină clorhidrică sau
ser fiziologic (martor) subcutanat. În final şoarecii
au fost aşezaţi pe hârtie de filtru măsurându-se
diametrul impregnării salivare,din 10 in 10 minute.
REZULTATE: vezi figura 2-5.
CONCLUZII: Atropina blochează receptorii
muscarinici nepermiţând pilocarpinei să determine
creşterea secreţiei salivare. Remediul homeopatic
Belladonna CH7 administrat după atropină
contracarează efectul parasimpatolitic al acesteia
permiţând creşterea salivaţiei prin pilocarpină.
Remediile homeopatice prezintă un incontestabil
efect asupra organismelor vii, existând
posibilitatea ca ele să acţioneze la nivel de
receptori ??.
177

BIBLIOGRAFIE
1. Bellavite P., Ortolani R., Conforti A. Immunology and
Homeopathy. 3. Experimental Studies on Animal Models. Evid
Based Complement Alternat Med. 2006 June; 3(2): 171–186.
2. Bousta D, Soulimani R, Jarmouni I, Belon P, Falla J,
Foment N, et al. Neurotropic, immunological and gastric effects
of low doses of Atropa belladonna L., Gelsemium sempervirens
L. and Poumon histamine in stressed mice. J Ethnopharmacol.
2001;74:205–15.
3. Cristea, A.; Nicula, S.; Dare, V. Pharmacodynamic effects
of very high dilutions of Belladonna on the isolated rat
178
duodenum. In: Bastide M. , editor. Signals Images. Dordrecht:
Kluwer Academic Publishers; 1997. pp. 161–70.
4. Dobrescu D. Farmacologie homeopată generală Ed.
Minesan Bucureşti 2007. 70– 74, 153–185
5. Monea M. Curs de farmacologie. Ed. UMF Târgu-Mureş.
2002. 1:223-243
6. Pedalino CM, Perazzo FF, Carvalho JC, Martinho KS,
Massoco CO, Bonamin LV. Effect of Atropa belladonna and
Echinacea angustifolia in homeopathic dilution on experimental
peritonitis. Homeopathy. 2004; 93:193–8

INFLUENTA ACIDULUI ASCORBIC (VITAMINA C) ASUPRA
TESTELOR DE LABORATOR
Daniela Grecu 1 , V. Dumitrascu 2 ,S. Giju 3 , Matusz Anca 4 , Daliborca Vlad 3
Rezumat.
Vitamina C este unul dintre compusii vitali
pentru organismul uman. Atunci cand este prezent in
probele biologice poate influenta o serie de teste de
laborator efectuate din aceste produse. In studiul nostru
al evaluat efectul in vitro al acidului ascorbic prezent in
ser si in urina asupra unor teste enzimatice serice
.
INTRODUCERE
Acidul ascorbic este un compus ce nu poate fi
sintetizat in organismul uman si care indeplineste
numeroase roluri in corp. Principala functie a
acidului ascorbic este cea de agent antioxidant.
Datorita efectelor sale benefice si faptului ca este
aproape lipsit de reactii adverse chiar si in cazul
dozelor mari, acidul ascorbic este deseori utilizat
ca si automedicatie de multi pacienti. Uneori,
pacientii aflati sub tratament cu acid ascorbic sunt
investigati in laborator dar o serie de determinari
pot fi interferate. Astfel de interferente se produc
cu teste bazate pe reactii redox colorimetrice. O
reactie redox des utilizata in cazul testelor de
laborator este reactia Trinder, ce presupune
interventia peroxidazei asupra apei oxigenate
pentru generarea cromoforilor. In studiul nostru
am urmarit relatia in vitro dintre diferitele doze de
acid ascorbic si gradul de interferenta asupra
determinarilor colesterolului, glucozei si
trigliceridelor bazate pe reactia Trinder. Totodata,
avand in vedere faptul ca administrarea unor doze
modeste de acid ascorbic (250 mg) este insotita de
o eliminare urinara de ascorbat de 31mg/dL, s-a
urmarit si interferenta exercitata de acidul ascorbic
asupra determinarilor urinare de bilirubina folosind
stripurile urinare. In cazul acestei metode,
determinarea bilirubinei presupune o reactie de
cuplare a unei sari de diazoniu cu bilirubina din
proba biologica. Reactia de cuplare este urmata de
(glicemie, colesterol si trigliceride), cat si asupra unor
determinari urinare (bilirubina urinara). Vitamina C
exercita o interferenta negativa asupra determinarilor
enzimatice de laborator, bazate pe utilizarea peroxidazei,
cat si asupra determinarii bilirubinei urinare, folosind
metoda cu stripuri. Aceasta interferenta negativa este
datorata efectului reducator exercitat de acidul ascorbic
modificarea culorii (virare catre rosu) zonei
reactive destinate bilirubinei in cazul in care
valoarea acesteia depaseste concentratia de 1
mg/dL.
MATERIAL SI METODA
Pentru evaluarea impactului diferitelor doze de
vitamina C asupra concentratiei glucozei,
colesterolului si trigliceridelor serice s-a utilizat un
lot de control (fara vitamina C) constituit din 7
pool-uri de seruri la care s-au determinat
concentratiile glucozei, colesterolului si
trigliceridelor in duplicat, folosind metode
enzimatice bazate pe reactia Trinder. Lotul de
studiu (cu vitamina C) fost obtinut prin adaugarea
unor cantitati diferite de vitamina C. Astfel, au
rezultat cate patru probe diferite pentru fiecare
pool de ser, in care concentratiile de vitamina C
realizate au fost de 50 mg/dL, 100 mg/dL, 150
mg/dL si 200 mg/dL. La lotul de studiu s-au facut
determinari in duplicat de glucoza, colesterol si
trigliceride, utilizand aceleasi metode de laborator.
Pentru evaluarea ulterioara a gradului de
interferenta s-a calculat procentul de interferenta
folosind formula: (valoare control – valoare
interferent) x 100/valoare control
Pentru aprecierea efectului de dilutie s-a utilizat ca
si metoda ce control determinarea creatininei
folosind metoda Jaffe, metoda ce nu este
influentata de acidul ascorbic. Creatinina serica a
1 UMF “Victor Babes” Timisoara, Catedra de Biochimie, 2 UMF “Victor Babes” Timisoara, Catedra de Farmacologie,
3 Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Timisoara, Compartiment Biochimie Urinara, 4 Cabinet medicina de familie “Dr.
Anca Alexandra Matusz”, 5 Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Timisoara, medic rezident
179

fost determinata atat pentru lotul de control, cat si
pentru cel de studiu.
Pentru evaluarea interferentei acidului ascorbic
asupra determinarilor urinare de bilirubina folosind
metoda cu stripuri urinare s-au utilizat doua loturi
de pacienti. Un lot de studiu constituit din 50 probe
de urina provenite de la pacienti cu ciroza hepatica
( cu concentratie urinara de bilirubina peste 1
mg/dL), carora li s-a administrat o doza de 400
mg/zi vitamina C si un lot martor constituit din 50
persoane clinic sanatoase (cu concentratie de
bilirubina urinara sub 1 mg/dL), ce nu au fost
supuse niciunui tratament. Fiecare proba de urina a
supusa determinarii bilirubinei urinare folosind
metoda cu stripuri si metoda cu solutie lugol
(metoda Trousseau). S-au respectat conditiile
standard de recoltare si prelucrare a probelor
biologice in laborator.
REZULTATE
Rezultatele obtinute la determinarile serice de
glucoza, colesterol si trigliceride sunt prezentate in
tabelul nr. 1 si figura nr. 1.
In cazul determinarilor urinare ale bilirubinei, s-au
obtinut urmatoarele rezultate:
• In cazul lotului martor, la determinarea
bilirubinei cu stripuri urinare s-au obtinut rezultate
negative, ce au fost confirmate si prin metoda
Trousseau
• In cazul lotului de studiu, la determinarea
bilirubinei cu stripuri urinare s-au obtinut rezultate
negative in cazul a 40 de pacienti si rezultate
pozitive in cazul a 10 pacienti. La toti cei 50
pacienti luati in studiu, prin metoda Trousseau a
fost pusa in evidenta bilirubina in urina (rezultate
pozitive).
DISCUTII SI CONCLUZII
In cadrul studiului nostru am urmarit sa evidentiem
faptul ca vitamina C, un agent terapeutic utilizat pe
scara larga ca automedicatie, prezinta o serie de
interferente cu unele investigatii de laborator
efectuate din sange si din urina iar gradul acestor
interferente poate fi diferit in functie de doza de
vitamina C administrata. Atunci cand acidul
ascorbic nu este adminsitrat suplimentar,
concentratia sa serica este cuprinsa intre 0,3 si 2
mg/dL. Dupa ingestia a 500 mg vitamina C zilnic,
nivelul acidului ascorbic seric creste cu 60%. Dupa
infuzia a 30 g acid ascorbic, nivelul sau seric
atinge valori de 528 mg/dL. Pentru doze de
vitamina C de pana la 0,5 g/zi, acidul ascorbic este
eliberat in primele 12 ore de la ingestie, pentru
doze cuprinse intre 1 si 2 grame vitamina C/zi, este
eliberat in primele 24 ore iar pentru doze de 4 g/zi,
in primele 48 ore.
Concentratiile de acid ascorbic realizate in ser, in
cadrul lotului de studiu, pot fi considerate
180
echivalente cu cele ce ar putea fi atinse in vivo in
cazul automedicatiei. Analizand rezultatele
obtinute in cazul determinarilor de glucoza,
colesterol si trigliceride serice, in prezenta
diferitelor doze de vitamina C, se observa cu
usurinta faptul ca aceasta este un factor de
interferenta negativa pentru toate cele trei metode
studiate. Procentul de interferenta negativa este
direct proportional cu concentratia acidului
ascorbic in ser. In plus, la aceeasi concentratie de
acid ascorbic, gradul de interferenta difera in
functie de analit. Trigliceridele serice prezinta cel
mai inalt grad de interferenta, fiind urmate de
glucoza si de colesterol. Pentru trigliceride, la o
concentratie de acid ascorbic de 200 mg/dL, gradul
de interferenta negativa poate ajunge chiar pana la
89%. Determinarea creatininei serice prin metoda
Jaffe a fost utilizata ca metoda martor, ea nefiind
interferata de acidul ascorbic nici la concentratii
mari. Diferentele dintre rezultatele obtinute la
determinarea creatininei, ce au fost evaluate tot
prin aceeasi formula sunt nesemnificative. Ele sunt
de sub 10% pentru concentratii ale acidului
ascorbic de 50, 100 si 150 mg/dL. La concentratia
acidului ascorbic de 200 mg/dL, creatinina are
valori cu 15% mai mici comparativ cu lotul
martor, iar aceste diferente se pot datora efectului
de dilutie. Totusi, desi dilutia poate introduce si ea
o scadere cu 15% a valorilor serice ale analitilor
studiati, diferentele de 53% pentru glucoza, 47%
pentru colesterol si 89% pentru trigliceride sunt
cauzate de interferenta negativa a acidului
ascorbic.
In cazul interferentelor constate la determinarea
bilirubinei urinare folosind metoda cu stripuri
urinare, se poate spune ca, datorita caracterului
reducator al vitaminei C, exista o competitie intre
aceasta si sarea de diazoniu existenta in zona
reactiva a stripului. Aceasta competitie face ca sa
se formeze un nou cuplu redox ce exclude
bilirubina sau doar o parte din ea. In acest mod,
virajul culorii pe zona reactiva alocata bilirubinei
nu va mai avea loc.
Pentru a evita astfel de reactii fals negative la
determinarile bilirubinei urinare sau rezultatele fals
scazute la determinarea glucozei, colesterolului sau
trigliceridelor prin metode enzimatice bazate pe
reactia Trinder, este recomandabil ca respectivele
determinari sa fie efectuate dupa 48 ore de la
administrarea vitaminei C. In cazul in care
determinarile de laborator sunt efectuate in timpul
tratamentului cu vitamina C, acest aspect se va
mentiona pe buletinul de analiza iar rezultatele vor
fi interpretate cu prudenta.
Deosebit de importanta este si instruirea
pacientilor privind implicatiile automedicatiei
asupra testelor de laborator si implicit asupra
deciziei diagnostice si terapeutice a medicului
clinician.

BIBLIOGRAFIE
1. Badrick T, Campbell B. Effects of intravenous infusion of
ascorbat on clinical chemistry tests. Clin. Chem. 38(10):2160,
1992
2. Freemantle J, Freemantle MJ, Badrick T. Ascorbate
interference in common clinical assays performed on three
analysers. Clin Chem 40(6) 950-1, 1994
3. Vinet B, Letellier G. The effect of drugs on biochemical
parameters determined by a SMAC system. Clin Chem,
37(5):695-700, 1991
4. Zoppi F, Fenili D. Drug interferences in reaction for
detecting hydrogen peroxide by means of peroxidase. Clin
Chem 26:1229-1230, 1980
5. Bridgen et al. High incidence of significant urinary
ascorbic acid concentrations in a west coast population –
implication for routine urinanalysis. Clin Chem 38(3):426-431,
1992
181

182
INTERFERENŢE MOLECULE DE ADEZIUNE-FUMARAŢI
Cosmina Şandor 1 , Victor Cristea 2 , Cristina Cătană 3 , Ruxandra Schiotis 4 , Vl. Şandor 4
Rezumat.
Fumaraţii au evidente efecte imunomodulatoare
prin blocarea expresiei citokinelor proinflamatoare în
limfocitele Th1. Fumaraţii intervin inhibitor şi asupra
moleculelor de adeziune. Pe culturi de keratinocite,
dimetilfumaratul (DMF) reduce biosinteza ICAM-1,
probabil indirect prin blocarea expresiei IFN-γ. Pe celule
endoteliale stimulate prin lipopolizaharide şi citokine,
DMF reduce expresia ICAM-1, VCAM-1 şi a Eselectinei.
Stimularea limfocitară prin superantigeni
bacterieni (TSST-toxic shock syndrome toxin-1)
stimulează producţia moleculelor de adeziune şi a
liganzilor lor pe celule CD3+. Pretratamentul cu DMF
inhibă expresia CLA, ligand al selectinelor (cutaneous
lymphocyte antigen) şi reduce semnificativ legarea
selectinelor E şi P şi a VCAM-1 pe CD3+. Totodată,
DMF are intense efecte de inhibiţie a rulării monocitelor
umane periferice în vasele auriculare la şoarece. Prin
efectele inhibitorii asupra expresiei şi efectelor
citokinelor proinflamatoare şi a moleculelor de
adeziune, fumaraţii au efecte benefice în psoriasis şi alte
boli prin exces al activităţii Th1.
Cuvinte cheie: Fumaraţi, molecule de adeziune,
psoriasis
INTRODUCERE
Clasă de medicamente relativ recentă, fumaraţii se
remarcă prin proprietăţi imunomodulatoare
distincte. Fumaraţii sunt utilizaţi în tratamentul
unor boli caracterizate prin procese inflamatoare
dependente de activarea limfocitelor Th1 (1,2). In
psoriasis, acest mecanism este acceptat (1,2,3). O
largă experienţă clinică a confirmat speranţele
iniţiale legate de fumaraţi în această boală (4). În
scleroza multiplă, studii clinice preliminare susţin
introducerea în tratamentul acestei boli a
derivaţilor de acid fumaric (4,5). Aceste
medicamente acţionează antiinflamator prin
reducerea biosintezei şi a eliberării citokinelor
proinflamatorii din celulele imunocompetente.
Datele acumulate pe baza unor studii in vivo şi in
vitro susţin activitatea inhibitorie a fumaraţilor pe
celulele Th1 (6,7). Mai puţin cunoscute sunt
Abstract. Fumarates have proven immunomodulatory
effects by blocking proinflammatory cytokine
expression on Th1 lymphocytes. Fumarates inhibit also
adhesion molecules: on keratocyte cell lines,
dimethylfumarate (DMF) reduce ICAM-1 biosynthesis
probably by blocking IFN-γ expression. On
lipopolysacharide and cytokine-activated endothelial
cells, DMF decrease ICAM-1, VCAM-1 and E-selectine
expression. Bacterial superantigen TSST-1 (toxic shock
syndrome toxin-1) treated lymphocytes express more
adhesion molecules and their ligands on all CD3+
populations. Pretreatment with DMF inhibits cutaneous
lymphocyte antigen (CLA) expression and significantly
reduce selectine-E, P and VCAM-1 binding on CD3+
cells. Moreover, DMF has intense inhibition on PBMS
rolling in auricular vessels in mouse. Through all those
inhibitory effects on proinflammatory cytokine and
adhesion molecule expression, fumarates are favorable
in psoriasis and other diseases of Th1 excess.
Keywords: fumarates, adhesion molecules,
psoriasis
efectele derivaţilor de acid fumaric pe biologia
moleculelor de adeziune celulară (3,8,9). Fumaraţii
se utilizează sub formă de esteri: metilhidrogen
fumarat (MHP) şi dimetilfumarat (DMF) (10).
EFECTELE FUMARAŢILOR IN VITRO PE
MOLECULELE DE ADEZIUNE
Dimetilfumaratul inhibă semnificativ expresia
selectinei E (CD62E) indusă de factorul de necroză
tumorală alfa (TNFα) pe culturi din endoteliul
venei ombilicale umane (HUVEC). Efectul este de
lungă durată, până la 24 de ore. În schimb, MHF şi
alţi esteri ai acidului fumaric nu au efecte pe acest
sistem celular. DMF nu modifică expresia ICAM–
1 (CD54) în celulele endoteliale. Pe culturi
HUVEC, TNFα induce expresia genelor CD62 E,
iar DMF blochează efectele TNFα (7).
Alte date obţinute tot pe culturi celulare HUVEC
1 Spitalul Clinic Judeţean, 2 Catedra de Imunopatologie, 3 Catedra de Biochimie, 4 Catedra de Farmacologie şi Toxicologie;
UMF “Iuliu Haţieganu, Cluj-Napoca“

evidenţiază efectul inhibitor al DMF asupra
expresiei ICAM–1, VCAM–1 şi a selectinei E.
Efectul inhibitor se observă şi după stimularea
celulelor endoteliale cu lipopolizaharide, acetat de
forbol miristat, IL–4 şi IL–1α, precum şi la
asocierea acestor stimulatori cu TNFα. DMF
reduce semnificativ aderarea celulelor U 937 pe
culturi HUVEC stimulate. Efectele inhibitorii pe
molecule de adeziune în HUVEC se corelează cu
creşterea concentraţiilor intracelulare ale tiolilor şi
blocarea activării NF–Kb (11).
DMF induce expresia citokinelor Th2 în coculturi
de keratinocite şi celule T (12). Efectul este însoţit
de o inhibiţie a proliferării keratinocitelor.
Superantigenii bacterieni sunt activatori deosebit
de puternici ai celulelor T. Toxina–1 din sindromul
de şoc toxic (TSST–1)stimulează intens limfocitele
CD3+. Urmare a acestui efect are loc o exprimare
pronunţată a moleculelor de adeziune, a liganzilor
selectinelor şi a altor markeri de activare pe
suprafaţa celulară. Astfel este stimulată cuplarea
limfocitelor CD3+ cu selectina E, selectina P şi
VCAM-1. Dimetilfumaraţii inhibă intens legarea
celulară de selectine. Nu este modificată expresia
CD54 (ICAM–1) şi a ligandului-1 glicoproteic al
selectinei P (PSGL–1; CD162). Dimetilfumaraţii
inhibă expresia antigenului limfocitar cutanat
(CLA) pe limfocitele CD3+ (6).
EFECTELE FUMARAŢILOR IN VIVO PE
MOLECULELE DE ADEZIUNE
Pe vasele mici din ariile cutanate afectate în
psoriasis, esterii acidului fumaric blochează
BIBLIOGRAFIE
Ghoreschi K, Mrowietz U, Röcken M. A molecule solves
psoriasis? Systemic
therapies for psoriasis inducing interleukin 4 and Th2
responses. J Mol Med. 2003; 81: 471-480.
2. Zippin JH. The genetics of psoriasis. J Drugs Dermatol.
2009; 8: 414-417.
3. Rossi B, Constantin G. Anti-selectin therapy for the
treatment of inflammatory diseases. Inflamm Allergy Drug
Targets. 2008; 7: 85-93.
4. Lee DH, Linker RA, Gold R. Spotlight on fumarates. Int MS
J. 2008; 15: 12-18.
5. Kappos L, Gold R, Miller Dhet al. BG-12 Phase IIb Study
Investigators. Efficacy and safety of oral fumarate in patients
with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre,
randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study.
Lancet. 2008; 372(9648):1463-1472.
6. Rubant SA, Ludwig RJ, Diehl S et al. Dimethylfumarate
reduces leukocyte rolling in vivo through modulation of
adhesion molecule expression. J Invest Dermatol. 2008;128:
326-331.
7. Loewe R, Pillinger M, de Martin R et al. Dimethylfumarate
inhibits tumor-necrosis-factor-induced CD62E expression in an
expresia selectinei E (CD62E) dar nu a ICAM-1
(CD54) (7).
Experienţe utilizând microscopia intravitală în
condiţii fiziologice au pus în evidenţă efectele
dimetilfumaraţilor asupra activării, rulării şi
adeziunii celulare sub influenţa DMF. Celule
mononucleare umane din sângele periferic
(PBMC) tratate cu DDDT–1 şi injectate în vasele
urechii la şoarece se remarcă prin creşterea
fenomenului de rulare vasculară. DMF reduce
parametrii rulării la nivele iniţiale. Corelat cu
efectele in vitro asupra funcţiei selectinelor E şi P,
efectul de inhibiţie a rulării prin DMF se explică
prin inhibiţia funcţiei acestor două selectine.
Selectina P controlează frecvenţa rulării, pe când
selectina E velocitatea acesteia. DMF nu
influenţează rularea celulelor T activate la şoareci
cu deficit de selectină P, ceea ce sugerează rolul
primar al selectinei P în rularea leucocitară in vivo
(6).
CONCLUZII
Fumaraţii blochează expresia şi secreţia unor
molecule de adeziune din celule imunocompetente
activate. Efectul se produce prin inhibiţia activităţii
limfocitelor Th1, implicate în producerea
citokinelor proinflamatorii, citokine care la rândul
lor induc expresia a numeroase molecule de
adeziune. În psoriasis şi alte boli inflamatorii cu
activitate intensă a citokinelor şi a moleculelor de
adeziune, posibilitatea blocării acestei activităţi
deschide o promiţătoare cale terapeutică.
.
NF-kappa B-dependent manner. J Invest Dermatol. 2001;117:
1363-1368.
8. Bock D, Philipp S, Wolff G. Therapeutic potential of selectin
antagonists in psoriasis. Expert Opin Investig Drugs. 2006; 15:
963-979.
9. Kaneider NC, Leger AJ, Kuliopulos A. Therapeutic targeting
of molecules involved in leukocyte-endothelial cell interactions.
FEBS J. 2006; 273: 4416-4424.
10. Yazdi MR, Mrowietz U. Fumaric acid esters. Clin
Dermatol. 2008; 26: 522-526.
11. Vandermeeren M, Janssens S, Borgers M, Geysen J.
Dimethylfumarate is an inhibitor of cytokine-induced Eselectin,
VCAM-1, and ICAM-1 expression in human
endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1997; 234:
19-23.
12. Ockenfels HM, Schultewolter T, Ockenfels G, Funk R,
Goos M. The antipsoriatic agent dimethylfumarate
immunomodulates T-cell cytokine secretion and inhibits
cytokines of the psoriatic cytokine network. Br J Dermatol.
1998; 139: 390-395.
183

PARTICULARITATI ALE PATOLOGIEI DIGESTIVE LA COPILUL
HIV SEROPOZITIV
Rezumat.
Am studiat un lot format din 100 pacienti
spitalizati in Centrul de Plasament Gulliver din Iasi,
respectiv in Spitalul Clinic de Boli Infectioase „Sf.
Parascheva” Iasi, diagnosticati cu infectie HIV sau boala
SIDA, in scopul precizarii patologiei hepato-gastrointestinale
intalnite in lot. Majoritatea pacientilor se
incadreaza in categoria 1 de boala. Toti pacientii au avut
cel putin un episod de diaree acuta; în prima luna de la
diagnostic jumătate din copii vor fi avut primul episod
de diaree. Exista o asociere semnificativa statistic intre
infectia HIV stadiul III si sindromul de malabsorbtie.
Infectia HIV reprezinta un factor de risc pentru aparitia
gastritei (67% din pacientii investigati au fost
diagnosticati cu gastrita). Prevalenta infectiei
Helicobacter pylori in lot a fost surprinzator de mica
(8%). 77% din pacienti erau Ag HbS pozitivi; hepatita B
are o evolutie mai blanda la acesti pacienti decat la cei
imunocompetenti.
Introducere
Epidemia SIDA poate fi pusă pe plan de egalitate
cu armele nucleare, constituind “cel mai mare
pericol al epocii noastre”. Boala cauzeaza
intoleranţă, ură şi suspiciune. Tulburător nu e că
SIDA se transmite sexual sau prin sânge, dar ca
poate fi transmisă şi o dată cu laptele mamei.
Există, aşadar, nu numai grupuri de risc, dar şi
surse de risc, faţă de care nu ne apară nici
abstinenţa, nici educaţia, nici suportul instituţiilor
guvernamentale. Sindromul de imunodeficienţă
dobândită (SIDA) este manifestarea clinică finală a
infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)
caracterizat printr-un grav deficit al imunităţii
celulare, cu suprainfecţii variate, apariţia de
sarcom Kaposi şi evoluţie invariabil letală în curs
de câtiva ani.
Material si metoda
Am studiat un lot format din 100 pacienti
spitalizati in Centrul de Plasament Gulliver din
Iasi, respectiv in Spitalul Clinic de Boli Infectioase
184
Stefana Maria Moisa 1 , Marin Burlea 2
Abstract. We have studied 100 children hospitalized in
„Gulliver” Centre Iasi and Infectious Diseases Hospital
Iasi, diagnosed with HIV infection, in order to determine
the hepato-gastro-intestinal pathology. Most patients
have category 1 disease. All patients had at least 1
episode of acute diarrhoea. During the first month from
diagnose, half of the patients will have had the first
episode of diarrhoea. There is a statistically significant
association between HIV infection 3rd stage and
malabsorbtion syndrome. HIV infection represents a risk
factor for gastritis (67% of patients had gastritis).
Helicobacter pylori infection was surprisingly rare (8%).
77% of patients were Ag HbS positive; hepatitis B has a
milder course in these patient than in the
immunocompetent.
„Sf. Parascheva” Iasi, diagnosticati cu infectie HIV
sau boala SIDA, in scopul precizarii patologiei
hepato-gastro-intestinale intalnite in lot.
Rezultate si discutii
Categoriile de boala se clasifica in functie de
numarul limfocitelor T CD4+:
Categoria 1: > 500 celule CD4/µl; Categoria 2:
200-499 celule CD4/µl; Categoria 3: < 200 celule
CD4/µl
Majoritatea pacientilor (73,5%) se incadreaza in
categoria 1 de boala, cu >500 celule CD4/µl, in
timp ce 23,5% se inscriu in categoria 2 (200-499
celule CD4/µl, iar 3,1% in categoria 3 (< 200
celule CD4/µl).
Diareea este simptomul cel mai frecvent intalnit (la
92% din pacienti); este un simptom precoce si
poate fi precedat sau insotit de subfebrilitate. Se
instaleaza de obicei insidios, dar debutul poate fi si
unul brutal, atunci cand este insotita de dureri
abdominale, anorexie sau varsaturi. Scaunele sunt
neformate si depasesc cantitativ 300-400 ml/zi.
1 Medic rezident Pediatrie, Doctorand in Stiinte Medicale U.M.F. “Gr. T. Popa”, Iasi, 2 Clinica V Pediatrie, Spitalul de
Copii “Sf. Maria”, Iasi

In lotul studiat toti pacientii au avut cel putin un
episod de diaree acuta. Mediana este estimata la
valoarea de 1 luna – putem afirma că în prima luna
de la diagnostic jumătate din copii vor fi avut
primul episod de diaree.
Exista o asociere semnificativa statistic intre
infectia HIV stadiul III si sindromul de
malabsorbtie. Valoarea minima a frecventei
asteptate a fost de 23,52, iar p a avut valoarea 0,
prin urmare este indeplinita conditia de minim,
testul avand o valoare reala.
Infectia HIV reprezinta un factor de risc pentru
aparitia gastritei (67% din pacientii investigati au
fost diagnosticati cu gastrita). Prevalenta infectiei
Helicobacter pylori in lot a fost surprinzator de
mica (8%), acest lucru fiind explicabil prin
necesitatea folosirii abundente a antibioticelor la
aceasta categorie de pacienti.
Procentul crescut (77%) de pacienti Ag HBS
pozitivi in lotul studiat atrage atentia asupra
coinfectiei simultane cu cei doi virusi. Paradoxal,
hepatita B are o evolutie mai blanda la acesti
pacienti decat la cei imunocompetenti deoarece
distrugerea hepatocelulara cauzata de HBV este
modulata imunologic, iar deteriorarea functiei
imune duce la scaderea distrugerii hepatocelulare.
Singure, semnele clinice si/sau simptomele
sugereaza rar etiologia infectiei cu HIV si de aceea
este necesara efectuarea unor investigatii
complementare pentru identificarea agentilor
infectiosi sau, acolo unde este cazul, a tumorilor
maligne asociate cu SIDA. Este necesara
precizarea corecta si precoce a agentului infectios,
cu scopul initierii terapiei specifice; de aceea este
necesara diferentierea agentilor patogeni periculosi
de flora normala a tractului digestiv. Sunt preferate
metodele neinvazive de diagnostic pentru a
diminua riscul suprainfectiei, mai ales la pacientii
cu numar scazut de limfocite CD4+.
Concluzii:
1.In lotul studiat, majoritatea pacientilor se
incadreaza in categoria 1 de boala.
2.In prima luna de la diagnostic jumătate din copii
vor fi avut primul episod de diaree.
3.Exista o asociere semnificativa statistic intre
infectia HIV stadiul III si sindromul de
malabsorbtie.
4.Infectia HIV reprezinta un factor de risc pentru
aparitia gastritei.
5.Prevalenta infectiei HIV in lot a fost surprinzator
de mica (8%), acest lucru fiind explicabil prin
necesitatea folosirii abundente a antibioticelor la
aceasta categorie de pacienti.
6.Coinfectia HIV- VHB este larg raspandita..
185

186

BIBLIOGRAFIE
1.Smith PD, Quinn TC, Strober W.Gastrointestinal infection
with AIDS.Ann Intern Med 1992;116:63-77
2. Sonnerborg A, Abebe A, Strannegard O. Hepatitis B
infection virus infection in individuals with or without human
immunodeficiency virus type 1 infection. Infection
1990;18:347-351
3.Lafon ME, Kirn A. Human immunodeficiency virus infection
of the liver. Semin Liv Dis 1992;12:197-204
4. Harriman GR, Smith PD, Horne MK. Malabsorbtion in
patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch
Intern Med 1989;149:2139-2041
5. Lai YP, Wu MS, Chen Myet al. Timing and necessity of
endoscopy in AIDS patients with dysfagia or odynophagia,
Hepato-Gastroenterol. 1998; 45: 2186-2189
187

188
Beneficiile explorării termografice în diagnosticul şi monitorizarea
tratamentului în AJI (artrita juvenilă idiopatică). Prezentare de caz.
Ileana Ioniuc, Mihai Colţa, Stela Goţia, Monica Alexoae
Abstract. Juvenile idiopathic arthritis represents
a chronic inflammatory condition witch can result in
substantial morbidity and loss function. Termography
(noninvasive exploration without radiation) is useful to
Evoluţia oligoartritelor îmbracă 2 tipuri: subtipul I
– cu artrită persistentă la 1-4 articulaţii şi cu debut
precoce, şi subtipul II - forma extinsă, cu afectarea
în timp a 5 sau a mai multor articulaţii, cu debut
tardiv. (1)
Trecerea de la subtipul I către forma extinsă a
inflamaţiei este silenţioasă până în momentul în
care acumularea de mediatori atinge pragul pentru
durere şi produce inflamaţia articulaţiilor.
Abordarea terapeutică specifică, obligă la un
diagnostic diferenţial laborios cu artritele
traumatice, infecţioase (tuberculoza, borellioza
etc.), neoplaziile, artrita reactivă. Statusul
inflamator şi perspectiva extinderii sunt dificil de
apreciat, deoarece markerii hematologici utlizaţi în
practica curentă nu sunt în mod constant prezenţi,
iar examenul radiologic standard standard nu
decelează modificări la debutul bolii, ci după mai
multe luni de evoluţie, când apar deja modificări
importante. Ideală ar fi dozarea citokinelor
inflamatorii, cel puţin a factorului de necroză
tumorală, care stimulează răspunsul de fază acută,
producţia de interleukine (IL1, IL6, IL8), creşterea
febrei şi distrugerea cartilajelor şi oaselor. (2). De
asemenea ar fi utili markerii biochimici ai formării
şi resorbţiei osoase, studiul moleculelor de
adeziune. Modificările la nivelul lichidului sinovial
sunt variabile, puncţia articulară (procedură
invazivă) fiind utilă mai ales pentru diagnostic
diferenţial. Artroscopia şi biopsia de sinovială nu
reprezntă exemene obligatorii pentru diagnosticul
diferenţials al unei AJI oligoarticulare. (3)
Explorarea imagistică: examenele radiologice
completate cu cele ecografice, cu scintigrafia
reveal new sites of inflammatory activities when the
clinical and biological pattern is slightly modified. Key
words: AJI, treatment, termography
osteoarticulară, computer tomografia,
osteodensitometria, termografia, se înscriu în
protocolul de depistare a inflamaţiei, de urmărire a
evoluţiei bolilor inflamatorii şi de monitorizare a
consecinţelor asupra osului.
Termografia , metodă noninvazivă şi fără efecte
nocive importante, reprezintă o verigă importantă
în managementului artritelor cronice în copilărie,
în decelarea cît mai rapidă a focarelor inflamatorii
implicând intensificarea terapiei, inainte de apariţia
distructiei capsulare şi a deformărilor ireversibile.
(4)
PREZENTARE DE CAZ - Bolnava L.R. din
mediul rural a fost internată în Clnica II Pediatrie
în anul 2007 (vârsta 2 ani) prin transfer din secţia
de ortopedie pediatrică unde diagnosticul de
internare a fost genu flexum posttraumatic drept.
Din antecedentele heredocolaterale se remarcă
fratele mai mic cu diagnosticul de acondroplazie,
copii prevenind dintr-un cuplu tânăr, sănătos.
Antecedentele personale fiziologice ante şi
postnatale şi cele patologice sunt nesemnificative
pentru boala de bază.
La internare în Clinica II Pediatrie în luna
septembrie 2007 prezenta hipotrofie ponderala (-
2,7 deviaţii standard), marire de volum a
genunchiului drept, cu uşoară atitudine în flexie
(aprox 15 grade), mers schiopătat la sprijinul pe
piciorul drept, uşoară limitare a mişcărilor active şi
pasive la nivelul articulaţiei genchiului drept,
suflul sistolic grII/6 parasternal stang. Perimetrul
genunchiului drept (Pgdr) era de 22 cm,
compartaiv cu cel al genunchiului stâng ( Pgstg)
de 18 cm. Paraclinic prezenta un sindrom
Clinica II Pediatrie UMF Iaşi, Lucrare efectuată în cadrul Platformei de Cercetari Fiziofarmacologice si Clinice Asupra
Mecanismelor Durerii Nononcologice si Oncologice din cadrul Centrului pentru Studiul si Terapia Durerii de la
Universitatea de Medicina si Farmacie "Grigore T. Popa" din Iasi.

inflamator important (VSH – 50 mm/h, Fg –
5,27g‰, ά 2 globulinele – 16,9 % ), probe hepatorenale
normale. Radiografia de genunchi
(comparativ drepta/stânga) nu a decelat elemente
patologice. Osteodensitometria a fost normală. S-a
practicat un algoritm complex de investigaţii
pentru diagnosticul diferenţial.
Diagnosticul pozitiv la acea etapă a fost de artrită
juvenilă idiopatică oligoarticulară
(monoarticulară), anemie cu mecanism mixt
(inflamator şi nutriţional).
S-a instituit tratament cu corticosteroizi sistemici,
pulsterapie cu metilprednisolon (MPD) 30
mg./Kg. greutate corporală/zi, 3 pulsaţii la interval
de 30 zile, tratament continuu cu Salazopirină(S),
antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS) şi
adjuvante. După 30 de zile de tratament fetiţa
menţinea dureri şi impotenţa funcţională, cu
redoare matinală, mărire de volum a genunchiului
drept (Pgdr – 21,5 cm) şi un sindrom biologic
inflamator pozitiv (VSH – 27 mm/h, Fg – 6,47
g‰), motive pentru care se asociază Metotrexat
(Mtx) în doză de 10 mg/mp. suprafaţă
corporală/săptămână). Pentru o perioadă de 6 luni,
pacienta a devenit asimptomatică, fără sindrom
inflamator biologic, cu teste hepatorenale şi
leucogramă normale; valorile hemoglobinei s-au
menţinut scăzute, valorea minimă fiind de 9,8g/dl.
Ulterior, fetiţa a acuzat artralgii la eforturi mari,
biologic decelându-se un sindrom de
hepatocitoliză (TGP – 129 U/I, TGO – 103U/I,
gama GT - 144 U/l ), în absenţa sindromului
biologic inflamator. Suferinţa hepatică a impus
întreruperea administrării de MTX.
Într-un interval de 4 săptămâni, au apărut
tumefacţii la nivelul ambilor genunchi (Pgdr - 23,2
cm, Pgstg – 22,2 cm), fară pozitivarea reactanţilor
de fază acută. După 8 săptămâni simptomatologia
se intensifică, apare redoarea matinală, mersul
şchiopătat şi se pozitivează sindromul inflamator.
În toate aceste 8 săptâmîni probele hepatice s-au
menţinut la valori normale. Radiografia de
genunchi nu semnalează modificări.
Termografia evidenţiază zone hipertermice la
nivelul articulaţiilor genunchilor bilateral dar şi
tibiotarsiene bilateral şi, discret, la nivelul coloanei
cervicale C1 – C2 (zone clinic sănătoase). S-a
impus reintroducerea corticoterapiei (pulsterapie
cu MPD şi tratament cronic cu prednison în doză
mică, iniţial zilnic, ulterior administrat alternativ)
ca şi reluarea tratamentului cu MTX. Reevaluare
diagnostică: AJI forma oligoarticulară extinsă.
Hepatita medicamentoasă (convalescentă). Anemie
cu mecanism mixt.
BIBLIOGRAFIE
1. Petty RE, Southwood TR et al: International League of
association for Rheumathology clasification of juvenile
idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001; J
Rheumatol 2004, 31: 315 – 324
2. Wallace CA et al Patterns of clinical remission in select
categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis reuhm 2005;
52; 3554 – 3562
În următoarele 3 luni, pacienta s-a menţinut
asimptomatică, explorările biologice privind
sindromul inflamator cât şi testele hepatice au fost
în limite normale.
Termografia (la 3 luni) remarcă diminuarea
intensităţii zonelor hipertemice articulare la nivelul
genunchilor şi stergerea zonelor hipertermice
tibiotarsiene şi cervicale. Examenul oftalmologic
repetat şi osteodensitometria s - au menţinut
normale.Diagnosticul pozitiv în acest caz rămâne
Artită juvenilă idiopatică formă oligoarticulară
extinsă, seronegativă.Hepatită indusă
medicamentos. Anemie de etiologie mixtă
(inflamatorie şi feriprivă). Ca diagnostic
diferenţial s-au luat în consideraţie, la prima
internare, LES (exlus pe baza AAN, cel lupice
care au fost negative), tuberculoza (idr negativ),
reumatismul articular acut (ex faringian, ASLO
negative, ekg normal, ecocardiografia normală),
bolile hematooncologice (medulograma normala),
artritele reactive ( Ag Hbs, Ac HVC, Ac CMV,
coprocultura, urocultura, ac anti helicobacter
pylori negative). Pentru încadrarea diagnostică sau
efectuat examenul oftalmologic (care a fost
normal, repetitiv) şi FR (negativ). Pentru
diagnosticul diferenţial al hepatitei
medicamentoase s-au reevaluat explorările
serologice (AcVHC; AgHbs, AcCMV),
anamnestic s-au exclus alte toxice, iar proba
terapeutică şi temporală, au susţinut diagnosticul.
Explorarea anemiei a inclus atât dozări ale Fe seric
(valori scăzute la dozări seriate), valoarea feritinei
serice (scăzută), constantele eritrocitare (valori
scăzute VEM şi CHEM), medulograma (normală).
Particularitatea acestui caz constă în evoluţia unei
artrite juvenile idiopatice (fără manifestări
sistemice), în contextul unei patologii nutriţionale,
către o formă oligoarticulară extinsă, la un copil de
vârstă mică. Normalizarea transaminazelor după
întreruperea tratamentului cu MTX dovedeşte
impactul hepatic al acestuia, preţul fiind
reactivarea inflamaţiei. Deşi prognosticul imediat
al acestei fetiţe este favorabil, riscul hepatitei
medicamentoase prin MTX se menţine, iar
introducerea unui tratament biologic este prohibită
la vârste mici. Monitorizarea termografică în
dinamică este necesară decelării de noi zone de
activitate articulară cât mai precoce atunci când
simptomatologia clinică este minimă, iar valorile
markerilor inflamaţiei sunt mai mult sau mai puţin
sugestive. Modificările termografice pot influenţa
agresivitatea tratamentului antiinflamator şi
imunosupresiv. .
3. Hope PG, Arthroscopy in children, J R Soc Med
1991;84:29-31
4. Brenner M, Braun C, oster m, Gulko PS: Thermal
signature analysis as a novel method for evaluating
inflammatory arthritis activity. Ann Rheum Dis 2006, 65: 306 -
311
189

190

INVESTIGAREA PARAMETRILOR STRESULUI OXIDATIV ÎN
HIPERHOMOCISTEINEMIA PROVOCATĂ EXPERIMENTAL LA
ŞOBOLAN
Filip C.**, Albu E.*, Zamosteanu N **, Jerca L.**, Gheorghiţa N.**, Jaba I.M.*,
Negru A.*, Ostin.C.Mungiu*
Abstract. Hiperhomocysteinemia represents the
abnormally rise of homocystein concentrations in blood
above the normal range. In human the normal range of
homocysteine is 5,0 – 15,9 M/ml.
It is well known that high levels of homocysteine
disturb the normal epithelial functions and correlates
with cardiovascular diseases. The mechanism through
which homocysteine triggers these effects is not yet
elucidated but it is believed that a possible way is the
reactive species involvement. In our work we have
studied the influence of hyperhomocysteinemia that was
experimentally induced, on the systems involved in the
antioxidants defense, in rats.
INTRODUCERE
In ultima perioadă s-au acumulat dovezile privind
faptul că nivelele crescute de homocisteină sunt
asociate cu riscul trombozei şi al bolilor
cardiovasculare.[1–3 ].
Homocisteina provine în organism din
metabolizarea metioninei, aminoacid esential,
metabolizare strict dependenta de o serie de
vitamine: B6, B12, acid folic. Orice deficit genetic
sau un aport alimentar deficitar al vitaminelor
amintite duce la diminuarea/blocarea metabolizarii
metioninei şi acumularea de homocisteină.
Deşi legătura directă între nivelele crescute de
homocisteina şi riscul trombozei şi al bolilor
cardiovasculare nu a fost elucidata, se consideră că
un posibil mecanism pentru leziunile produse de
homocisteina asupra endoteliului vascular ar putea
fi legat de creşterea stresului oxidativ [4].
La nivel celular stresul oxidativ reprezintă o
scădere considerabilă a capacitătii reducătoare a
cuplurilor redox prezente la acest nivel, ca de
exemplu glutationul.[5]
Efectele stresului oxidativ depind de mărimea şi
intensitatea acestui fenomen astfel ca celulele pot
There were measured the plasmatic
concentrations of homocysteine, the total antioxidant
status (TAS) and the activities of intracellular
superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase
(GPx). Our data show that SOD activity raises; this
could indicate an increase in reactive species
concentrations. Simultaneously the activities of GPx and
TAS decrease as the result of a depletion in the
detoxification of reactive species capacity.
As a conclusion high levels of homocysteine are
correlated with a decrease in the antioxidant capacity, in
rats.
depăşi micile perturbări şi reveni la starea
originală. Stresul moderat poate declanşa apoptoza
în timp ce oxidarea severă duce la moarte celulara
[6].
Celulele, în mod normal, sunt capabile să se apere
împotriva speciilor reactive utilizând sisteme
enzimatice ca superoxide dismutaza, catalaza,
glutathione peroxidaza şi peroxiredoxina.
Moleculele mici antioxidante, ca acidul ascorbic
(vitamin C), tocopherolul (vitamin E), acidul uric,
şi glutathionul, joacă deasemenea, un rol important
ca antioxidanţi celulari. Similar, antioxidanţii
polyphenolici previn apariţia leziunilor prin
captarea radicalilor liberi. În contrast, capacitatea
antioxidantă a spaţiului extracelular este mult
scăzută cel mai important antioxidant present la
nivel plasmatic fiind acidul uric.
In lucrarea de faţă a fost studiată influenţa
hiperhomocisteinemiei asupra parametrilor
stresului oxidativ la animale de experienta.
Pentru aceasta a fost indusă experimental
hiperhomocisteinemia prin administrarea de
metionină şi s-a determinat concentratia plasmatica
a homocisteinei.
* Disciplina Farmacologie, Algeziologie, Facultatea de Medicina si Farmacie, UMF « Gr.T.Popa » Iaşi, ** - Disciplina
Biochimie, Facultatea de Medicina si Farmacie, UMF « Gr.T.Popa » Iaşi
191

Pentru investigarea parametrilor stresului oxidativ
au fost determinate activitatea sistemelor
enzimatice intracelulare superoxid dismutaza
(SOD), glutation peroxidaza (GPx) şi capacitataea
antioxidantă totală serica (CAT).
Datele obtinute arată că instalarea
hiperhomocisteinemiei prin administrare de
metionină permite realizarea unui model
experimental util şi reproductibil în experimentele
ulterioare. Acest model poate fi aplicat indiferent
de tipul de hrană administrat animalelor de
experienţă, aceasta neinfluentând instalarea
hiperhomocisteinemiei.
Activitatea sistemele implicate in apararea
antioxidantă arată ca hiperhomocisteinemia este
generatoare de stress oxidativ la nivel cellular.
MATERIAL ŞI METODĂ
S-a lucrat pe două loturi de 10 sobolani adulţi
Wistar, în greutate de 150-200g. Animalelor din
ambele loturi le-a fost indusă
hiperhomocisteinemia prin administrare de
metionină 2g/kg c per os prin sondă endogastrică
în doză unică, timp de 15 zile. Cele două loturi au
primit hrană diferentiata astfel :
- Lotul I a primit hrană lipsită de acid folic şi
vitamina B12 (alcătuită din mere 5g/100g animal,
morcov 5g/100g animal, piine neagra 10g/100g
animal şi orz 10g/100g animal) şi metionina 2g/kg
c per os, 15 zile.
- Lotul II a primit hrană standard furaje combinate
sub formă de granule (care conţin acid folic 0,5
mg/kg c şi vitamina B12 10 mg/kg c) şi metionină
2g/kg c per os, 15 zile.
Pentru determinarea parametrilor stresului oxidativ
şi a nivelelor de homocisteină au fost recoltate
probe de sânge înainte şi la 15 zile după
administrarea acesteia. Homocisteina totală a fost
determinată în plasmă utilizând kituri Diazyme.
A fost determinată activitatea SOD şi GPx în
eritocite şi CAT în plasmă utilizand kituri Randox
pentru determinare manuală.
REZULTATE ŞI DISCUŢII
Nivelele de homocisteina determinate înainte şi la
15 zile după administrarea metioninei sunt
prezentate in tabelul nr. 1
Datele din tabelul nr 1 arată că, aşa cum era de
aşteptat, după 15 zile de administrare a metioninei
concentraţiile plasmatice ale homocisteinei sunt
semnificativ statistic crescute fată de momentul
initial,
confirmându-se modelul de hiperhomocisteinemie
indusă experimental.
Nivelele plasmatice ale homocisteinei sunt la fel
de mari în cazul lotului ce a primit hrana standard
ca şi in cazul lotului care a fost supus carenţei
vitaminice, deşi ar fi fost de aşteptat ca aportul de
vitamina B12 şi acid folic in alimentaţie să ducă la
scăderea nivelelor homocisteinei. Este cunoscut
faptul că una din metodele terapeutice de scădere a
192
nivelelor de homocisteina la subiecţii umani este
tocmai aportul unei cantităţi adecvate de vitamine,
dar se pare ca în cazul animalelor de experienţă
carenţa vitaminică nu pare a fi implicată în
instalarea hiperhomocisteinemiei. Acest fenomen
face ca modelul experimental să nu fie dependent
de tipul de alimentaţie şi, astfel, reproductibil în
conditii experimentale diverse.
Capacitatea antioxidanta totala determinata în
plasma este prezentata în tabelul nr.2
Datele obţinuţe arată că atât la lotul I cat şi la lotul
II capacitatea antioxidanta totală a scăzut în urma
administrării metioninei. Aceasta indică faptul că
în urma instalării hiperhomocisteinemiei nivelul
speciilor reactive a crescut ducând la diminuarea
semnificativă a capacitaţii antioxidante generale.
Activitatea eritrocitară a superoxid dismutazei şi
glutation peroxidazei, enzime implicate în
anihilarea speciilor reactive generate este
prezentata în tabelul 3 respectiv 4.
Datele obţinute arată ca atât la lotul I cât şi la lotul
II activitatea SOD creşte în urma administrării
metioninei. Creşterea activităţii SOD, enzima
implicată în neutralizarea speciilor reactive, indică
faptul că hiperhomocisteinemia determină o
creştere a nivelelor speciilor reactive. Nivelele
ridicate ale activitătii SOD se coreleaza astfel cu
capacitatea totală antioxidanta scăzuta cauzată de
creşterea radicalilor peroxidici.
Datele obtinute arată ca atât la lotul I cât şi la lotul
II activitatea GPx scade în urma administrării
metioninei. Glutation peroxidaza este o enzimă
implicată în neutralizarea apei oxigenate generate
ca urmare a prezenţei radicalilor liberi. Aceasta
enzimă utilizează drept cofactor glutationul care
este un tripeptid cu rol in reducerea speciilor
reactive. Consumarea lui ca urmare a creşterii
concentraţiei radicalilor liberi duce la diminuarea
activităţii enizmei GPx, glutationul funcţionând
drept cofactor pentru enzima. Cu alte cuvinte
scăderea activitatii GPx indică o diminuare a
cantităţii de glutation ca urmare a consumului
sporit a acestuia. Rezultatele obţinute confirmă
diminuarea CAT, glutationul fiind unul dintre
factorii neenzimatici implicaţi în neutralizarea
radicalilor liberi.
CONCLUZII
Administrarea de metionină permite realizarea
unui model reproductibil de hiperhomocisteinemie.
Alimentaţia lipsită de vitamine administrată
şobolanilor nu pare să influenţeaze modelul
experimental, probabil datorită unor particularităţi
metabolice ale animalelor de experienţă, diferite de
cele umane.
Capacitatea totală intracelulară cât şi cea
plasmatică a sistemelor implicate în apararea
antioxidantă celulară scad semnificativ ca urmare a
instalării hiperhomocisteinemiei.
.

BIBLIOGRAFIE
British Journal of Diabetes & Vascular Disease, Vol. 3, No. 5,
A devenit o tradiţie a manifestării „Ziua medicamentului” 1. 334-340 (2003)
Boushey C, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsk
2. Danesh J, Lewington S. Plasma homocysteine and 5. Schafer FQ, Buettner GR (2001). "Redox environment of
coronary heart disease: systematic review of published the cell as viewed through the redox state of the glutathione
epidemiological studies. J Cardiovasc Risk 1998;5:229–32.
disulfide/glutathione couple". Free Radic. Biol. Med. 30 (11):
3. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J Jr, Hankey G, Yusef S. 1191–212
Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a critical review of 6. Lennon SV, Martin SJ, Cotter TG (1991). "Dose-dependent
the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999;131:363–75. induction of apoptosis in human tumour cell lines by widely
4. Fiona Wotherspoon , David W Laight, Kenneth M Shaw diverging stimuli". Cell Prolif. 24 (2): 203–14.
Michael H Cummings, Review: Homocysteine, endothelial 7. Ashish Kumar Rehni, Nirmal Singh, Seema Jindal, Iranian
dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus, The Journal of Pharmacology& Therapeutics, 2007, 61-67
193

194
CANALELE DE POTASIU ŞI IMPLICAREA LOR ÎN SCLEROZA
MULTIPLĂ
– PERSPECTIVE TERAPEUTICE –
Rezumat.
Scleroza multiplă este o boală cronică,
autoimună, inflamatoare şi demielinizantă a sistemului
nervos central (SNC). După cum rezultă din datele de
literatură, în patologia acestei afecţiuni sunt implicate
unele canale de potasiu voltaj dependente din SNC, cât
şi din celulele imunologice rezultate de afectarea
barierei hemato-encefalice. Canalele comun afectate
sunt îndeosebi de tipul Kv1,3, hiperactive.
Primele încercâri de tratament la bolnavii cu
scleroză multiplă au vizat blocarea acestor canale cu
substanţe nespecifice. Ameliorările clinice obţinute sub
acest tratament au fost umbrite de efecte secundare
toxice şi epileptogene.
Din cercetările ulterioare se poate concluziona că
blocarea canalelor Kv poate constitui o perspectivă de
tratament dacă se vor identifica blocanţi specifici ce vor
acţiona discriminativ, având eficienţă maximă şi fără
efecte nedorite.
Oprişan Bogdan*
Abstract. Multiple sclerosis is a chronic, autoimmune,
inflammatory and demyelinizing disease of the central
nervous system (SNC). As it results from literature data,
in the pathology of this affection are involved some
channels of potassium voltage that depend on SNC, as
well as immunologic cells resulted from the impact on
the hemato-encephalic barrier. The jointly affected
channels are mostly type Kv1,3, hyperactive.
The first treatment attempts of patients with
multiple sclerosis aimed at blocking these channels with
non-specific substances. The clinical improvements
obtained under treatment were shadowed by the toxic
and epileptogenic effects.
From subsequent research, we can conclude that
the blocking of the Kv channels may constitute a
treatment perspective if one identifies specific blockers
which will act in a discriminatory manner, with
maximum efficiency and no undesired effects.
Scleroza multiplă [SM] este o boală autoimună Canalele ionice voltaj dependente răspund la
inflamatoare, demielinizantă primară, a sistemului modificările electrice ale membranei. Prin
nervos central (SNC), având localizări multiple, deschiderea lor, potenţialul de acţiune poate fi
evoluţie cronică şi debut monosimptomatic sau propagat prin membrana celulară. Cât timp
polisimptomatic.
potenţialul de repaus este de 70m canalul rămâne
Pe parcursul evoluţiei, aspectul clinic variază de la închis. La modificarea acestuia, canalele sunt
un bolnav la altul, dar mai târziu, 80% dintre ei au sensibile, se deschid şi lasă să treacă ionii.
sindrom piramidal, predominant la membrele Structural [12], canalul de potasiu voltaj dependent
inferioare, la care se adaugă simptomatologia [K] este un tetramer ce se dispune sub forma a
cerebeloasă, tulburări sfincteriene, nevrita optică şi două spirale transmembranare, având subunităţi
alte tulburări oculomotorii. Sensibilitatea, cu o identice S1-S6. Spaţial, ele formează un con cu
paletă largă de manifestări, aparţine lezării deschiderea mare de 10Å, spre interiorul celulei si
cordoanelor posterioare, fasciculului spino-talamic una mică de numai 8 Å spre exteriorul ei.
şi rădăcinilor posterioare ale nervilor rahidieni la Subunităţile S5 şi S6 se găsesc la interfaţa celor
locul pătrunderii în măduva spinării. Mai sunt şi patru unităţi spre porul mare al canalului, iar S1,
forme clinice particulare ce depind fie de zonele S2, S3 şi S4 sunt senzori electrici, localizaţi în
afectate ale SNC, fie de reacţiile particulare ale partea de mijloc a conului. Aceştia au o încărcătură
bolnavilor. În patologia afecţiunii, este de electrică diferită, astfel încât S4 dispune de sarcini
necontestat implicarea unor canale de potasiu pozitive prin prezenţa argininei, iar S1, S2 şi S3 au
voltaj dependente din SNC, cât şi din celulele sarcini negative deoarece predomină aminoacizi ca
imunologice [4, 11, 18].
aspartatul şi glutamatul. Prin mişcarea sarcinilor
* Disciplina de Biofizică şi Fizică medicală, Facultatea de Medicină Generală, U.M.F. "Gr.T. Popa" – Iaşi

lui S4, canalul se va deschide şi ionii de potasiu
vor ieşi din celulă.
Un element structural important al canalului îl
reprezintă filtrul, situat la două treimi din drumul
spre suprafaţa membranei şi al cărui diametru, de
numai 3 Å îi conferă o slectivitate a ionilor ce
depinde în mare măsură de factori sterici.
Ca să poată trece prin filtru, ionul de potasiu este
nevoit să-şi micşoreze diametrul prin pierderea
învelişului de apă, ajungând la 1,5 Å. În canal
pătrund şi alţi ioni, cum sunt cei de sodiu dar sunt
respinşi, deoarece nu se pot debarasa de învelişul
hidric. Preţurile energetice pentru deshidratarea
celor doi ioni este diferit, fiind evaluat pentru Na+
de 72 kcal/mol-1 (301 kJmol-1), iar pentru K+ de
55 kcal/mol-1 (203 kJmol-1). Evident, costul
pentru K+ este mai mic şi îl plăteşte canalul prin
asigurarea interacţiunilor de compensare ale
ionului cu atomii carbonil ce căptuşesc filtrul [24].
În zona îngustă a canalului, conductivitatea ionică
se datorează celor două situsuri de legare a K+,
similare energetic. După ce ionul de K cedează
moleculele de apă, el se leagă de primul situs şi
apoi de al doilea. Energia de legare a celui de al
doilea situs poate fi o barieră pentru ionul de K şi
atunci când un alt ion de K ocupă primul situs, cei
doi ioni se vor respinge electrostatic şi primul va
cădea în soluţia celulară. Toate aceste procese
fizico-chimice se produc foarte repede, ca să
asigure un transport mare de K+.
Închiderea canalelor se face după modelul bilă şi
lanţ. Spre latura citoplasmatică, canalul are o
amină terminală (tripsina - bila) ataşată de un
segment polipetidic flexibil (lanţul). Cât timp
canalul este închis, bila pluteşte în soluţia apoasă a
citoplasmei. Când canalul se deschide, bila ocupă
un situs complementar în por şi îl închide, deci,
canalul se deschide pentru scurt timp şi se
inactivează prin ocluzie. Un lanţ mai scurt şi
flexibil grăbeşte inactivarea canalului şi invers, un
lanţ terminal mai lung o încetineşte.
Activitatea neuronală este strâns legată de diferite
canale ionice, îndeosebi de Na+ şi K+. Canalele de
Na+ în fibrele amielinice sunt reduse ca număr şi
disipate uniform, faţă de cele mielinice, unde sunt
foarte dense pe membrana axonală a nodului
Ranvier. Canalele de K+ sunt localizate sub teaca
de mielină, în număr mare în zonele internodale şi
rare în regiunea nodală. Ele nu mediază
repolarizarea memebranei la nivelul nodurilor, ci
numai internodal. În plus, canalele de K determină
repolarizarea lor ca răspuns la depolarizarea
prelungită şi pot modula excitabilitatea prin
atenuarea hiperpolarizării. [23]
În scleroza multiplă, în diferite zone ale sistemului
nervos central se produce demielinizarea fibrelor
axonale. Canalele de K+ de la acest nivel vor
împiedica conducerea impulsului nervos prin
scăderea curenţilor de acţiune. Valorile normale
ale factorului de siguranţă pentru transmiterea
impulsului nervos prin axoni este de 5-6. Când
acesta scade, dar este mai mare de 1, pragul de
excitabilitate poate fi atins într-un timp mult mai
mare şi cu o viteză de conducere mai mică. La
valoarea indicelui de 1, impulsul nervos este
blocat.
În leziunile sclerozei multiple se întâlneşte o gamă
variată, de la conducerea axonală normală, până la
blocarea acesteia. [13,23] Din datele publicate
referitoare la corelarea simptomatologiei clinice şi
conducerea nervoasă srau constatat următoarele:
- pot exista modificări electrice, fără exprimare
clinică;
- îmbunătăţirea clinică nu este urmată de scurtarea
perioadei de latenţă şi invers;
- blocarea conducerii prin axon determină
deficienţe neuronale ireparabile.
Unele fibre demielinizate conduc potenţiale de
acţiune în mod continuu, evident cu o viteză mult
micşorată. În alte fibre s-a observat cu câteva zile
înainte de remielinizare, formarea unui mănunchi
de canale de Na, cunoscute ca "noduri phi", care
asigură conducerea axonală cu ajustările de rigoare
ale impedanţei - reducerea diametrului zonelor
demielinizate, o densitate mare a canalelor de Na+
şi reducerea celor de K+ de la marginea regiunii
demielinizate [19]. Sistemul imunitar este
răspunzător de modificările din S.M. [4,11,20].
Fiecare celulă imunologică are o reţea proprie de
canale şi o expresie diferită a canalelor K. La
aceşti bolnavi, bariera hemato-encefalică cu înalt
grad de specializare imunologică este afectată şi
elementele celulare ale procesului imunologic
pătrund în SNC. Numeroase cercetări au evidenţiat
în membrana lor citoplasmatică prezenţa unor
tipuri comune de canale K (îndeosebi Kl,3)
hiperactive, adică deschise la. maximum [11].
Conform acestor cercetări, blocarea canalelor de
K poate fi o posibilă ţintă terapeutică în SM.
Brever şi colab. [3], blocând canalele de Kv cu 4aminopiridină
(AP-4) şi diaminopiridină 3,4 (DAP
3,4) la bolnavii cu scleroză multiplă obţin
ameliorări neurologice, dar umbrite de efecte
secundare toxice şi epileptogene, datorită aţiunii
neselective a substanţelor folosite.
După Smith şi colab, [ cit. 11 ] efectele benefice
neurologice s-ar datora nu blocării canalelor K
din zonele demielinizate, ci a celor implicate în
transmisia sinaptică şi propagarea impulsului
nervos în muşchii scheletici, indiderent de gradul
demielinizării.
Efectele benefice ale AP-4 s-ar putea datora şi
blocării canalelor Kv din membrana celulelor
imunologice. Canalele K 1,3 predomină atât în
celulele T activate, cât şi în microgliile activate,
dar şi în celulele dendritice mature ce prezintă
antigene, iar blocarea lor ar contribui la beneficiile
neurologice obţinute la bolnavii cu SM. Recent s-a
constatat că numărul celulelor cu Kv 1,3 creşte în
infiltraţiile inflamatorii perivenulare şi
parenchimatoase (în creierul postmortem cu
scleroză multipla) dar şi în celulele T din l.c.r.
195

pacienţilor cu SM. [18] Studiile efectuate pe
şobolani, prin blocarea Kv din limfocitul T activat
cu blocanţi nespecifici (AP-4 şi DAP-3,4) au
inhibat funcţia lor mitogenă, iar cele efectuate pe
celulele reactivate la proteina mielinică au avut
unele rezultate bune. Celulele dendritice activate
îşi pot regla de la minim la maxim unele canale
Kv, (Kir, Kv 1,5 şi Kv 1,3). În plus, stimularea lor
formează o încrucişare dintre Kv 1,3 şi 1,5,
ultimele predominând în celulele mature.
Maturizarea lor precede stimularea pe care o fac
limfotcitului T, iar administrarea în l.c.r. şi în
nodulii limfatici cervicali profunzi a unor blocaţi
Kv cu înaltă selectivitate dă noi speranţe
tratamentului SM.[11]
Studiile lui Ildiko Syabo şi colab. cu margatoxină
(MgTx) au găsit localizate canalele de Kv l,3 şi în
BIBLIOGRAFIE
1. Beeton C, Chandy K.G., Potassium channales, memory Tcells
and multiple sclerosis, Neuroscientist, December 1,
2005; mll (6): 550-562
2. Betnarek, M.A., Bugianesi, R.M., Leonard, R.J., Felix, J.P.,
Biochem. Biophys. Res. Commun, 1994, 198, 619-625
[cross RFT] [MEDICINE] [ORDER ARTICLE VIA
LINE INFOTRIEVE]
3. Bever C.T. Jr, Young D, Anderson P.A., Krumholz A.
Conway K, Leslie J, Eddington N., Plaisance K.I., Panitch
H.S., Dhib-Jalbut S., Fossler M.J., Devane J., Johnson
K.P., The effects of 4-aminopyridine in multiple sclerosis
patients: Results of a randomized placebo-controlled
double-blind, concentration-controlled crossover trial,
Neurology 1994; 44 (6): 1054-59 [PMID: 8208399]
4. Cudrici Cornelia, MD, Niculescu Teodora, MD, Niculescu
Florin, MD, PhD; Moon L. Shin, MD; Horea Rus MD,
PhD., Oligodendrocyte cell death in pathogenesis of
multiple sclerosis: Protection of a oligodendrocytes from
apoptosis by complement, Journal of Rehabilitation
Research and Developpement, volume 43, number 1,
January/February 2006,pages 123-132
5. Dryer, I, Michard, E., Lacombe, B., Thibau D., J.B., Febs
J.B. Lett. 2001, 505, 233-239 [cross RFT] [MEDINE]
[ORDER ARTICLE VIA INFOTRIEVE]
6. Ferguson, B., Matzyszak, M.K., Esiri, M.M. et. al., Axonal
damage in acute multiple sclerosis lesions, Brain, 1997,
120: 393-399
7. Fujihara, K., Miyoshi, T., The effects of 4-aminopyridine
on motor evoked potentials in multiple sclerosis, J. Neurol
Sci. 1998; 159 (1) 102-6 (PMID: 9700711]
8. Goldberg, Ethan M., Watanabe Shigeo, Chang Su Ying,
Joho Rolf H., Huang Josh, Leonard Cristopher S., Rudy
Bernardo, Specific functions of synaptically localized
pottasium channals in synaptic transmission at the
neocortical gaba-ergic fast-spiking cell synapse, The
Journal of Neuroscience, May, 25, 2005 - 25 (21) 5230-
5235
9. Hafler, D.A., Weiner, H.L., Immunologic mechanisms
and therapy in multiple sclerosis, Immunol. Rev., 1995:
144: 75-107
10. Jones R.E., Heron J.R., Foster D.H., Snelgar R.S., Mason
R.J., Effects of 4-aminopyridine in patients with multiple
sclerosis, J. Neurol Sci.„ 1983; 60 (3): 353-62 (PMID:
6631441)
11. Judge, Susan LV., Lee, M. Jennifer, Bever, Christopher T.
Jr., Hoffman, Paul M., Voltage-gatedpottasium in
multiple sclerosis: overview and new implications for
treatment of central nervous system inflammation and
degeneration, Journal of Rehabilitation Research and
Development, vol. 43, nr. 1, january/February 2006, pages
111-122
196
membrana mitocondrială a limfocitelor T.[20]
Această substanţă este cunoscută ca fiind un
blocant specific Kv 1,3 din mitocondrii.[20]. În
proliferarea limfocitelui T, canalele Kv 1,3 din
membrana mitocondrială joacă un rol crucial. In
consecinţă, blocarea acestor canale suprimă
proliferarea celulelor T, făcând din blocanţii
acestora un instrument al terapiei bolilor
autoimune.[20] Din cele expuse rezultă că în
patologia bolilor demielinizante, cum e şi SM, sunt
implicate canalele K prin hiperactivitatea lor la
nivelul celulelor nervoase şi imunitare. Blocarea
canalelor Kv poate constitui o perspectivă în
tratamentul acestei afecţiuni dacă se vor identifica
blocanti specifici, care să acţioneze discriminativ,
cu eficienţă maximă şi fără reacţii secundare
nedorite.
12. Lai, Helen C, Jan, Lily Y., The distribution and targeting of
neuronal voltage gated ion channels, Nature Reviews/
Neuroscience, volume 7, jully, 2006, 548-562
13. Lassman, H., Pathology ofneurons in multiple sclerosis, in:
Waxman, S.G., editor, Multiple sclerosis as a neuronal
disease, Buriigton (MA): Elsevier Academic Press; 2005,
p. 153-64.
14. Link, H., Huang, Y.M., Mastermant, Xiao, B.G.,
Vaccination with autologous dendritic cells from
experimental autoimmune encephalomynelitis to multiple
sclerosis, J. Neuroimmunol, 2001; 114 (1-2): 1-7 [PMID:
11240009]
15. Ljubovic, M., Marinovic, J., Fuchs, A., Bosnjak, Z.J.,
Bienengraeber, M., Targeted expression ofKir 6,2 in
mitochondria confers protection against hypoxic stress,
J. Physiol., November 15, 2006; 577 (1): 17-29 |
Abstract] [tuli text] [PDF]
16. Martens, J.R., Sakamoto, N., Sullivan, S.A., Grobanski,
T.D., Tamkun, M.M., J. Biol. Chem., 2001, 276, 8409-
8414 [ Abstract][full text] [PDF]
17. Panitch, H.S., Hirsch, R.L., Haley, A.S. et. al.,
Exacerbnation of multiple sclerosis in patients treated
with gamma interferon, Lancet, 1987; 1: 893-895
18. Prineas, J.W., Wright, R.G., Macrophages, lymphocytes
and plasma cells in the perivascular compartment in
chronic multiple sclerosis, LAB Invest, 1997; 38 (4): 409-
21
19. Ritchei, J.M., Rang, H.P., Pellegrino R., Sodium and
potassium channels in demyelinated and remyelinated
mammalion nerve, Nature, 1981; 294: 257-259
20. Szabo, Ildiko, Bock, Jurgen, Jekie, Andreas, Soldeman,
Matthias, Adams, Constantin, Lang, Florian, Zoratti,
Mărio, Gulbin, Erich, A novei pottasium channel in
lymphocyte motocondria, J. Biol. Chem., voi. 280, ISSUE
13, 12790-12798, April 1, 2005
21. Vicente, R., Escalada, A., Villalonga, N., Texido, L.,
Roura-Ferrer, M., Martin-Satve, M., Lopez-Iglesias, C,
Soler, C, Solsona, Tamkun, M.M., Felipe, A., Association
of Kv 1,5 and Kv 1,3 contributes to the major voltagedependent
iC channel in macrophages, J. Biol. Chem.,
december 8, 2006; 281 (49) 37675-37685 [ Abstract][full
text] [PDF]
22. Zhang, J., Marcovicis, Raus, J. et. al., Increased frequency
ofIL-2 responsive T-cells specific for myelin basic protein
and proteolipid protein ■ in peripheral hlood and
cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis,
J.Exp. Med, 1993; 179,973-984
23. Pascu, L, Bălaşa, Rodica, Scleroza multiplă, Universitz
Press, 1999, Tg. Mureş
24. Shechter, Emanuel, Biochimie et biophzsique des
membranes, Masson, Paris, 1997
25. Vasilescu, V., Mărgineanu, D.G., Introducere în
neurobiofizică, Ed. Ştiinţifică şi Enciclopedică,
Bucureşti, 1979.

CARACTERIZAREA UNOR COMPUŞI DE INCLUZIUNE BETA-
CICLODEXTRINĂ - FLAVONE NATURALE CU ACŢIUNE
FARMACOLOGICÃ
Andreia Corciovă 1 , Doina Lazăr 1 , Bianca Ivănescu 2 , Zbancioc Ana-Maria 3 , Mihai
Ioan Lazăr 1
Rezumat.
Scopul acestui studiu a fost de a prepara, prin
diferite metode, compuşi de incluziune între hesperidină,
naringină, cvercetol, rutozidă, substanţe cu importante
acţiuni farmacologice şi beta-ciclodextrină, deoarece se
ştiu foarte bine avantajele utilizării ciclodextrinelor şi
ale încapsulării moleculare. Am demonstrat obţinerea
compuşilor de incluziune prin CSS.
INTRODUCERE
Continuând studiul compuşilor flavonici, în
această lucrare ne-am oprit la analiza a 4 compuşi
naturali din această clasă: hesperidină, naringină,
cvercetol, rutozidă, substanţe cu proprietăţi
farmacologice notabile. Hesperidina este o
flavanonă glicozidată, cu următoarele acţiuni
farmacologice: reduce nivelul colesterolului şi
presiunea sanguină, are efecte antiinflamatorii,
sedative, posibil prin receptorii adenozinici. Are
acţiune antioxidantă, îmbunătăţeste starea
capilarelor prin reducerea permeabilităţii. Este
utilizată pentru reducerea febrei şi are posibile
proprietăţi anti-canceroase prin inhibarea sintezei
de poliamină. Naringina este antioxidantă,
anticancerigenă şi scade nivelul colesterolului.
Cvercetolul are acţiuni de combatere şi prevenire a
cancerului de prostată, ovar, sân, stomac, colon.
Este antiinflamatoare, are efecte antialergice, este
antioxidantă, inhibă eliberarea histaminei,
îmbunătăţeşte funcţionarea plămânilor şi scade
riscul bolilor respiratorii (astm, bronşită). Rutozida
este o bioflavanoidă cu proprietăţi antioxidante
puternice, având şi acţiune de creştere a rezistenţei
şi reducere a permeabilităţii capilare,
antiinflamatoare, diuretică, antigutoasă şi asupra
cordului. Aceste substanţe sunt insolubile sau greu
Abstract. This study was undertaken to prepared, by
different methods, inclusion compounds between
hesperidin, naringin, quercetin, rutin, substances with
important pharmacological properties, and betacyclodextrin,
because are well known the advantages of
cyclodextrins and molecular encapsulation. We
demonstrated the obtaining of inclusion compounds by
TLC.
solubile în apă. Câteva din caracteristicile
substanţelor analizate sunt prezentate în Tabelul I.
[1,2,3,4]. Aceste substanţe se găsesc în numeroase
medicamente, în diverse forme farmaceutice,
dintre care amintim: Rutin C, Anavenol, Rutoven,
Tarosin, Quercetin şi bromelaină, Detralex,
Devaricid.
Pentru a îmbunătăţi proprietăţile fizico-chimice ale
acestor substanţe am ales să obţinem compuşi de
incluziune cu beta-ciclodextrina prin diferite
metode şi să demonstrăm formarea compuşilor de
incluziune prin cromatografie pe strat subţire.
Beta-ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice ce
conţin 7 unităţi de α-D-glucopiranoză. Au
capacitatea de a forma compuşi de incluziune
mono-moleculari, non-covalenţi, având
caracteristica structurală a unui aduct, în care unul
din componenţi – molecula „gazdă” o include
parţial sau total pe cealalta – molecula „oaspete”.
Datorită acestei proprietăţi are loc: creşterea
solubilităţii, creşterea vitezei de dizolvare,
creşterea stabilităţii substanţelor medicamentoase
faţă de căldură, agenţi oxidanţi, lumină, în soluţii
apoase; de asemenea se reduce gustul neplăcut al
substanţelor şi cu ajutorul ciclodextrinelor se pot
obţine sisteme terapeutice cu eliberare controlată şi
ţintită a substanţelor active.[5]
1 Disciplina Analiza medicamentelor, 2 Disciplina Biologie vegetală, 3 Disciplina Chimie organică, Universitatea de
Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” Iaşi, Facultatea de Farmacie
197

MATERIAL ŞI METODĂ
• Materiale
- beta-cyclodextrină (p.a., Fluka Chemica
Switzerland)
- hesperidină (H) (p.a., Sigma-Aldrich),
naringină (N) (p.a., Sigma-Aldrich), cvercetol (Q)
(p.a., Sigma-Aldrich, Switzerland), rutozidă (R)
(p.a., Fluka Biochemika Switzerland)
• Prepararea probelor
Compuşii de incluziune au fost obţinuţi prin
complexare în mediu solid, semisolid şi lichid,
utilizând un raport molar 1:1 şi 1:2 substanţă:βcyclodextrină
[6].
- Complexare în mediu solid (amestec fizic) -
Cele două pulberi, substanţa activă (H, N, Q, R) şi
β-ciclodextrina au fost triturate timp de 30 minute
într-un mojar, în cantităţi echivalente raportului
molar ales. Prepararea amestecului se face la
temperatura camerei
- Complexare în mediu semisolid (metoda
frământării, pastă) – Amestecul celor pulberi,
substanţa activă (H, N, Q, R) şi β-ciclodextrina, se
supun unui proces de triturare umedă prin
adăugarea pe parcursul procesului a unui volum
potrivit de amestec etanol:apă (1:1) şi se agită până
la evaporarea solventului. Pasta omogenă obţinută
se usucă la 400 C până la masă constantă.
- Complexare în mediu lichid (frământarecoprecipitare)
– Beta ciclodextrina se solubilizează
în apă obţinând o soluţie saturată la temperatura
camerei, se adaugă, sub agitare continuă, soluţia
metanolică a substanţei active (H, N, Q, R). După
agitare timp de 8 ore la 300 C, se continuă agitarea
la temperatura camerei până la evaporarea
solventului. Pasta omogenă obţinută se usucă la
400 C până la masă constantă.
• Metodă
Cromatografie pe strat subţire
- probe (conform Tabelului II)
- Adsorbant: Kieselgel G25, 0.25 mm
(Sigma-Aldrich, Switzerland)
- Fază mobilă: acetat de etil:acid formic:acid
acetic:apă (100:11:11:26)
- Volum aplicat: 10-20 µl
- Distanţa de migrare: 10-15 cm
- Saturarea bacului cromatografic: 1 oră
- Vizualizare: - lumină UV (254 nm, 366 nm)
pentru flavone
- soluţie Lugol pentru beta-ciclodextrină
Pe fiecare placă s-au spotat: substanţa de bază,
compuşii de incluziune 1:1 şi 1:2, amestec „in
situ” (substanţă – β-CD) şi β-CD. Vizualizarea
spoturilor obţinute s-a făcut în 2 etape: în prima
etapă, în lumină UV pentru evidenţierea
flavonelor, iar în a doua etapă prezenţa βciclodextrinei
s-a realizat prin stropirea plăcii cu
soluţie Lugol [7].
198
REZULTATE ŞI DISCUŢII
Valorile calculate ale Rf pentru fiecare probă sunt
prezentate în Tabelul II.
Beta-ciclodextrina nu prezintă fluorescenţă în
lumină UV. A fost pusă în evidenţă prin stropire cu
soluţie Lugol, spoturile ce conţineau betaciclodextrină
s-au colorat în galben. Spoturile care
conţineau flavonele analizate au prezentat
fluorescenţă în lumină UV. În cazul hesperidinei,
rutozidei şi cvercetolului, substanţele de bază au
fost puse în evidenţă prin fluorescenţã în lumină
UV, la fel şi prezenţa acestora în compuşii de
incluziune. În urma stropirii cu soluţie Lugol,
spoturile care conţineau compuşii de incluziune sau
colorat în galben. Spoturile compuşilor de
incluziune au migrat pe distanţe intermediare între
beta-ciclodextrină şi substanţa de bază. Pentru
naringină, în dreptul probelor obţinute în mediu
solid s-au observat 2 spoturi – unul pentru flavonă
şi unul pentru ciclodextrină. În toate cazurile „in
situ” s-au observat 2 spoturi – unul pentru flavonă
– în dreptul substanţei de bază, pus în evidenţă prin
fluorescenţă şi unul pentru ciclodextrină – colorat
în galben, în dreptul spotului ce conţinea doar
ciclodextrină.
CONCLUZII
Atât hesperidina cât şi rutozida formează compuşi
de incluziune cu beta-ciclodextrina atât în mediu
semisolid cât şi în mediu lichid. Cvercetolul
formează compuşi de incluziune în mediu solid şi
semisolid. În cazul naringinei, deoarece în dreptul
compuşilor de incluziune în mediu solid s-au
observat 2 spoturi (unul pentru flavonă şi unul
pentru ciclodextrină) se poate presupune că: nu s-a
obţinut un compus de incluziune probabil datorită
moleculei mari sau compusul format este instabil.
Înclinăm spre instabilitatea compusului, deoarece
punctele de topire ale compuşilor de incluziune
sunt mai mari faţă de cele ale naringinei. „In situ”,
nici o substanţă din cele analizate nu formează
compuşi de incluziune. În toate cazurile punctele
de topire ale compuşilor de incluziune sunt mai
mari faţă de substanţa parent, ceea ce
demonstrează o creştere a stabilităţii termice, în
prezenţa beta-ciclodextrinei. Valorile Rf ale
compuşilor de incluziune sunt mici comparativ cu
cele ale substanţelor de bază, ceea ce demonstrează
formarea acestora.
Cromatografia pe strat subţire este doar o primă
metodă de analiză, urmând să demonstrăm
formarea compuşilor de incluziune, utilizând alte
metode mai moderne şi de asemenea dorim
includerea compuşilor obţinuţi în diverse forme
farmaceutice comparând capacitatea de eliberare a
substanţei active din produsele preparate ce conţin
compuşii de incluziune cu aceea din
medicamentele existente pe piaţă ce conţin doar
substanţele parent..

199

BIBLIOGRAFIE
1. Neuhouser ML. Dietary flavonoids and cancer risk:
evidence from human population studies. Nutr. Cancer.
2004;50(1):1-7
2. Hirata A, Murakami Y, Shoji M, Kadoma Y, Fujisawa
S.Kinetics of radical-scavenging activity of hesperetin and
hesperidin and their inhibitory activity on COX-2 expression.
Anticancer Res. 2005. 25(5):3367-3374
3. http://www.phytochemicals.info
4. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
200
5. Mosher G., Thompson Diane, Complexation and
cyclodextrins. in Encyclopedia of Pharmaceutical. 2002: 531-
558
6. Groger M., Kretzer Eva Katharina, Woyke A..
Cyclodextrine. Science Forum. 2001
7. Soica Codruţa, Gyeresi A., Dehelean Cristina, Peev
Camelia, Aigner Z., Kata M. Thin layer chromatography as
analytical methods for inclusion complexes of some diuretics
with cyclodextrins. Farmacia 2008; LVI (1): 75-82

PROGRESE PRIVIND HIPERHOMOCISTEINEMIA ASOCIATĂ CU
SINDROMUL METABOLIC
Loredana Hurjui 1,2 , I. Hurjui 1 , Ionela Lacramioara Serban 1,2 ,
Nastasia Gheorghiţă 1 , Veronica Luca 1 , D. N. Serban 1,2
INTRODUCERE
Sindromul metabolic, cunoscut şi sub denumirea
de Sindromul X însumează o serie de factori
cunoscuţi: obezitatea abdominală,
insulinorezistenţa, creşterea trigliceridelor, HDL-C
scăzut, precum şi creşterea tensiunii arteriale; toate
acestea au fost puse în aceeaşi ecuaţie abia în anul
1998. La a XXI-a Reuniune a Societăţii
Internaţionale de Hipertensiune din Japonia, T.
Kurtz a prezentat o teorie care leagă patogenia şi
tratamentul sindromului metabolic de genomul
mitocondrial. Potrivit acestuia, ar exista o legătură
strânsă între genomul mitocondrial şi riscul
sindromului metabolic, a diabetului zaharat şi a
bolilor cardiovasculare. Un alt concept este cel al
domino-ului metabolic, în care plăcuţele de
domino sunt reprezentate de stilul de viaţă
nesănătos şi de complicaţiile de tip dismetabolic
sau aterosclerotic care decurg din acesta,
ajungându-se la insuficienţa cardiacă, accidentul
vascular cerebral etc. Teoriile nu s-au epuizat iar
necunoscuta X, nu a fost dezlegată în întregime. In
1988, Reaven reuneşte sub denumirea de sindrom
X metabolic: hipertrigliceridemia, scăderea HDLcolesterolului,
scăderea toleranţei la glucoză,
hipertensiunea arterială şi hiperinsulinismul.
Ulterior, alţi autori, au lărgit noţiunea identificând
şi alţi factori: obezitatea de tip central (abdominal),
hiperuricemia, creşterea activităţii inhibitorului
activatorului plasminogenului 1 (PAI-1), prezenţa
LDL, hiperfibrinogenemia, hiperhomocisteinemia
[1].
HIPERHOCISTEINEMIA ŞI DIABETUL
Hiperhomocisteinemia (Hhcy) nu apare, în
general, ca rezultat direct al sindromului
metabolic, stărilor de prediabet sau diabet zaharat
tip 2 (DZ), decât dacă există o asociere cu scăderea
funcţiei renale. Dezvoltarea nefropatiei duce la o
creştere a homocisteinei (hcy) asociată cu scăderea
ratei de filtrare glomerulară [2]. In 2002 s-au făcut
corelaţii inverse între insuficienţa renală şi hcy
serică la subiecţi sănătoşi cu insulinorezistenţă,
fenomenele au fost atribuite creşterii filtrării
glomerulare [3].
Insulinorezistenţa şi prediabetul, sunt asociate
pentru o perioadă de timp cu hiperinsulinemia,
hiperproinsulinemia, hiperfiltarea şi hiperperfuzia
glomerulară. NO este implicat în hiperfiltrarea
glomerulară la pacienţi normo şi
microalbuminurici cu DZ şi în stadii iniţiale ale
nefropatiei diabetice [3]; are loc o creştere a
producţiei de eNOS (în celulele endoteliale
glomerulare) la pacienţi microalbuminurici
diagnosticaţi cu DZ, comparativ cu subiecţii
nondiabetici [4]. Consecinţa acestui răspuns
adaptativ precoce este creşterea ratei de filtrare
glomerulară [5]. Mai mult s-a observat că nivelul
seric şi urinar al NO era crescut, la fel şi al
malondialdehidei (MDA), ceea ce punctează
importanţa stresului oxidativ la pacienţii cu DZ
[6]. La aceşti pacienţi, creşterea nivelului NO duce
la hiperfiltrare şi hiperperfuzie având drept urmare,
excreţia urinară de albumină şi în final progresia
nefropatiei. În stadiile finale ale DZ, se observă o
creştere a glucotoxicităţii, însoţită de accentuarea
stresului oxidativ asupra endoteliului glomerular.
Acest impact este asociat cu peroxidarea lipidică,
acizi graşi liberi şi activarea Ang II, ca rezultat al
hiperinsulinemiei, hiperproinsulinemiei şi
hiperamilinemiei. Activarea Ang II ar putea fi
asociată cu activarea enzimei membranare
NAD(P)H-oxidaza, cu generarea de superoxizi,
ceea ce va avea efect asupra disfuncţiei endoteliale
1 Catedra de Stiinţe Funcţionale, 2 Centrul pentru Studiul şi Terapia Durerii, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T.
Popa”, Iasi, Romania
201

celulare şi desfăşurarea reacţiilor eNOS. În timp,
rezultatul va fi scăderea eNO şi dispariţia reţelei
locale antioxidante în micromediul endotelial
glomerular.
La pacienţii diabetici dializaţi Hhcy are rol extrem
de important în reacţiile stresului oxidativ în
legătură directă cu asocierea patologiei
cardiovasculare [7]. Hhcy induce inactivarea
oxidativă a eNO, în parte, prin inhibarea sau
consumul expresiei celulare a glutationperoxidazei
(GPx). Stressul celular care urmează
este amplificat, iar hcy va consuma NO, prin
generare de superoxid (O¬¬2-) care converteşte
NO la peroxinitriţi (ONOO-). Chiar dacă efectele
Hhcy pot apare mai târziu în DZ ele sunt asociate
cu alte manifestări toxice, consecinţa fiind efectul
sinergic devastator asupra funcţiei celulare
endoteliale. Din punct de vedere clinic,
metabolismul anormal al NO se asociază cu
complicaţii microvasculare în diabet [8].
Insulinorezistenţa este punctul central în
dezvoltarea bolii coronariene şi în accelerarea
ateroscleropatiei asociate cu sindromul metabolic,
prediabet şi DZ [9]. Hiperinsulinemia asociată cu
insulinorezistenţa poate afecta activitatea
enzimelor implicate în metabolismul hcy şi prin
aceasta, este influenţat nivelul hcy plasmatice.
Studii pe şobolani cu diabet streptozotocinic [10],
au evidenţiat nivele scăzute ale hcy totale ca
urmare a creşterii activităţii β-cistationin sintetaza
(CBS), valori care au revenit la normal după
administrare de insulină. Mai mult, la şobolanii
alimentaţi cu dietă bogată în grăsimi şi sucroză,
hiperinsulinemia induce o scădere a activităţii CBS
şi o creştere a activităţii 5,10 CH3-THFR, urmată
de Hhcy [11]. Wheeler şi colab. [12], au asociat
nivele crescute ale hcy cu disfuncţie diastolică
ventriculară stângă la pacienţi diabetici. Un alt
studiu realizat pe pacienţi cu DZ [13],
demonstrează relaţia dintre nivelul hcy plasmatice
şi excreţia urinară de albumină, datorită
modificărilor funcţiei renale. Toate aceste studii
demonstrează asocierea insulinorezistenţei şi
disfuncţia renală cu Hhcy, iar insulinorezistenţa
este un predictor independent al concentraţiei tHcy
în DZ.
RECEPTORII ACTIVATORI AI PROLIFERĂRII
PEROXIZOMILOR ŞI HOMOCISTEINA
Receptorii activatori ai proliferării peroxizomilor
(PPAR) sunt factori de transcripţie, aparţinând
superfamiliei de receptori nucleari. Din punct de
vedere clinic, există două clase de droguri folosite
curent: fibraţii care se leagă de PPAR
(gemfibrozil şi fenofibrat) şi tiazolindinedionele
(TZD) legate primar de PPARγ (rosiglitazon şi
pioglitazon).
Agoniştii PPAR sunt responsabili pentru efectul
hipolipidemic în timp ce PPARγ sunt agenţi
antidiabetici – sensibilizatori insulinici (amplifică
202
captarea glucozei mediată de insulină şi scade
HbA1c), cu importanţă în reglarea metabolismului
lipidic şi adipogeneză şi mai mult exprimat la nivel
vascular (celule endoteliale, celule musculare
netede, monocite, macrofage). Date clinice şi in
vitro arată că TZD pot reduce modificările
trombotice, inflamatorii şi oxidative care
contribuie la disfuncţia endotelială, precum
vasculoprotectiv în atenuarea progresiei
aterosclerozei non-diabetice şi aterosclerozei
accelerate în sindromul metabolic. Fonseca V. şi
colab., au demonstrat că troglitazon (agonist PPAR
care aparţine clasei de antidiabetice TZD) are un
efect semnificativ de scădere a hcy plasmatice atât
la şobolanii normoponderali cât şi la modelul
Zucker obez. Această scădere a fost asociată cu
creşteri semnificative ale SAH hepatice şi SAM. In
grupul tratat cu troglitazon, CBS hepatic a fost
semnificativ mai crescut, comparativ cu lotul de
control. Se pare că că efectul troglitazonului de
scădere a hcy s-ar datora unei deplasări în
concentraţia hcy, din sânge către ficat sau unei
posibile up-reglări a CBS hepatic [14]. Se discută
foarte mult de existenţa unei corelaţii între hcy şi
receptorii PPAR şi γ [15-18]; in vitro hcy
acţionează într-o manieră competitivă cu PPAR (în
celule endoteliale endomiocardice la şoarece).
HIPERHOMOCISTEINEMIA ŞI OBEZITATEA
Studii realizate pe modele animale cu obezitate
indusă evidenţiază nivele crescute de hcy. Tyagi şi
colab. [19], observă de asemenea modificări
vasculare la iepuri obezi comparativ cu lotul de
control, sugerând că modificările cardiovasculare
observate la iepuri obezi, pot fi secundare Hhcy. In
acelaşi timp, au fost asociate hipertrofia cardiacă şi
hipertensiunea arterială, cu Hhcy, fibroză cardiacă,
proliferare miocitară şi creşteri ale CK-MB (fig.
1.)
CONCLUZII
Sindromul metabolic reprezintă de fapt o
constelaţie de factori de risc metabolic ce creşte
riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică şi
DZ, nefiind o entitate bine definită cauzată de un
singur factor şi prezentând o mare variabilitate
inter-individuală, inter-rasială şi inter-etnică.
Astfel, sindromul metabolic este o ţintă pentru
reducerea riscului cardiovascular. Schimbarea
stilului de viaţă este principala treaptă de
tratament. Mai mult, se iniţiază tratament specific
pentru fiecare factor de risc; cercetări ulterioare
sunt necesare pentru descoperirea unor terapii mai
bune pentru sindromul metabolic. Rolul toxic în
patul vascular al homocisteinei a fost bine
documentat în literatura medicală de specialitate
iar acest rol are implicaţii nu numai în sindromul
metabolic, DZ şi ateroscleropatii, dar şi în leziuni
multiorganice..

BIBLIOGRAFIE
1. Reaven GM - Insulin Resistance and its Consequences,
Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Heart Disease. 2nd Ed,
Lippincot, Williams and Wilkins (2000), pp.81-90.
2. Audelin MC, Genest J Jr. Atherosclerosis. 159 (2001), pp.
497–511.
3. Rosolova H et al. Physiol Res. 51 (2002), pp. 93–98.
4. Hiragushi K et al. Diabetes Res Clin Pract. 53 (2001), pp.
149–159.
5. Henegar JR et al. J Am Soc Nephrol. 12 (2001), pp. 1211–
1217.
6. Aksun S et al. J Diabetes Complications. 17 (2003), pp.
343–348.
7. Fodinger M et al. Kidney Int. 52 (1997), pp. 517–523.
8. Maejima K et al. J Diabetes Complications. 15 (2001), pp.
135–143.
9. Hayden MR, Tyagi SC. Cardiovasc Diabetol. 2002, pp. 1-
3.
10. Jacobs RL et al. Diabetes 47 (1998), pp. 1967–1970.
11. Fonseca V et al. Metabolism 49 (2000), pp. 736–741.
12. Wheeler DC et al. Kidney Int Suppl 84 (2003), pp. S201–
S203.
13. Davies L et al. Diabetes Care 24 (2001), pp. 1805–1809.
14. Fonseca V et al. Metabolism 51(2002), pp. 783–786.
15. Tyagi SC, Hayden MR. Heart Fail Rev. 8 (2003), pp. 23–
28.
16. Sood HS et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 284
(2003), pp. L333–341.
17. Hunt MJ, Tyagi SC. Am J Physiol Cell Physiol. 283
(2002), pp. C1073–1079.
18. Mujumdar VS et al. Am J Physiol Cell Physiol. 282 (2002),
pp. C1009–1015.
19. Joan F et al. AJH 18 (2005), pp. 692–698.
203

INTERACȚIUNI FIZIOLOGICE ÎNTRE RECEPTORII CELULARI
AI SENSIBILITĂȚII GUSTATIVE, SALIVĂ ȘI COMPORTAMENTE
204
Andrei Neamțu*, Tudor Petreuș**, Ostin C. Mungiu***, Monica Neamțu**
Deși senzațiile gustative și secreția salivară își au
locurile de producere în aceeași arie, respectiv în
cavitatea orală, aceste două aspecte sunt studiate
întotdeauna separat.
Saliva este de obicei obiect al cercetării biologilor
și biochimiștilor, în timp ce sensibilitatea gustativă
constituie preocuparea tradițională a fiziologilor și
uneori a psihologilor în cadrul studiilor privind
sensibilitățile umane și proiecțiile cerebrale
asociative ale acestora. Se știe încă puțin despre
realitatea existenței unor interrelații și interacțiuni
a acestor două aspecte cu efecte asupra calității
amândorura. Ori există deja date experimentale și
clinice care îndreptățesc luarea în considerație a
acestor tipuri relații fiziologice importante atât
pentru individul sănătos cât și pentru pacient.
Fibrele nervoase care asigură inervația structurilor
oro-faciale în general, preiau o cantitate deosebit
de bogată de informații privind caracteristicile
tactile ale excitanților, de temperatură, presiune și
nociceptive. Spre deosebire de percepțiile
enumerate, simțul gustului este rezultanta unor
senzații complexe și interrelaționate între ele,
obținându-se în final o evaluare gustativă globală.
O astfel de evaluare se realizează prin
”amestecarea” semnalelor sosite de la mecanoreceptori,
termo-receptori, chemo-receptori și chiar
receptori olfactivi, din care se extrage ca dintr-un
”mozaic”, gustul final al unui stimul de regulă
reprezentat de molecule chimice aflate în fază
lichidă, informație complexă ”încărcată” în plus cu
date anamnestice memorate în cursul experiențelor
anterioare gustative și amprentată de personalitatea
și subiectivismul fiecărui individ. În plus,
proprietățile fizice (de ex. temperatura) ale
alimentului pot modifica într-o anumită măsură
senzația gustativă. Aceste informații sunt
integrate la nivelul hipotalamusului,
paleocortexului și neocortexului, depinzând în
afară de cele menționate, și de vârstă, sex, stare de
sănătate, starea psiho-afectivă. Conservarea în
limite fiziologice a capacității gustative a
pacientului cu o urmărire atentă a stării țesuturilor
vecine și a lanțului de transmisie senzitivă,
implicit a ariilor de proiecție centrală, trebuie să
fie atunci cînd există tulburări, una din
preocupările terapeutice ale medicului stomatolog
și nu numai. gustativi sunt vulnerabili la o
Fiind localizați la nivelul limbii și mucoasei
palatine, receptorii gustativi sunt uşor accesibili la
multitudine de factori externi și interni, la afecțiuni
orale sau patologii sistemice, implicit la diferite
substanțe medicamentoase ingerate, masticabile
sau supte, la efectele secundare tratamentelor
stomatologice sau celor date de implantarea
diverselor biomateriale orale.
Realitatea este că mulți indivizi, contrar
aparențelor, au probleme cu gustul. În Statele
Unite, un studiu epidemiologic a depistat peste 2
mil. de persoane cu tulburări gustative, numărul lor
fiind în realitate mai mare având în vedere
dificultățile legate de recoltarea datelor, natura
subiectivă a declarațiilor, înțelegerea nepotrivită a
unor termeni ca: hipoageuzie, ageuzie, disgeuzie
(respectiv reducerea, absența sau erorile de
interpretare a senzației gustative) (Lavelle, 1988).
Implicațiile anomaliilor și tulburărilor gustative
afectează fizic, mental și emoțional inducând
stresul și teama, îndeosebi la cei la care
integritatea simțului gustativ este obligatorie în
profesiune.
Absența, reducerea sau creșterea secreției salivare
ca urmare a unui traumatism, iradierii sau efectelor
secundare datorate ingestiei unor medicamente
* Disciplina de Fiziologie, Facultatea de Medicină Dentară, ** Disciplina de Biologie Celulară și Moleculară,
Facultatea de Medicină, *** Disciplina de Farmacologie și Algeziologie, Facultatea de Medicină, Universitatea de
Medicină și Farmacie ”Gr.T.Popa” Iaşi

(mai ales substanțe simpatico-tonice sau
parasimpaticolitice) are deasemenea efecte
indirecte asupra senzațiilor gustative ,așa cum au
fost descrise în diabetul mellitus, fibroza chistică,
afecțiuni renale, metastaze neoplazice.
Simțul gustului, definit ca și capacitatea de a
detecta și recunoaște stimului (molecule chimice)
dintr-o fază lichidă, apare înainte de naștere făcând
parte dintr-un sistem ce monitorizează mediul
amniotic.
Așa numitul sistem de ”suport material al
gustului” este format din două componente: una
reprezentată de o secreție glandulară, iar a doua de
structuri fizice care găzduiesc mugurele gustativ.
Papilele gustative circumvalate și foliate sunt
prevăzute la baza lor cu glande secretorii a căror
produs îndepărtează resturile alimentare și
diluează substanța gustativă din apropierea
mugurelui gustativ. Secreția acestor glande
împreună cu secreția glandelor salivare principale
și secundare din cavitatea orală contribuie prin
solubilizarea compușilor chimici alimentari la
stimularea mugurilor gustativi, fiind un element nu
numai esențial și premergător, dar și obligatoriu
pentru apariția senzației gustative.
Cercetări efectuate încă din anii 1970, au
demonstrat că după îndepărtarea chirurgicală a
glandelor salivare,sau după radioterapia cavității
orale sau în prezența Sindromului Sjöngren -
circumstanțe în care secreția salivară este redusă
sau absentă - discriminarea și acuitatea gustativă
dispare sau este mult atenuată (Hankin, 1972;
Catalanotto, 1973). S-a constatat de asemenea
faptul că utilizarea unui substitut de salivă
artificială nu reușește să restabiliească funcția
gustativă.
Celulelor de tip I din interiorul mugurelui gustativ
considerate ca având rol de suport și secretor, li sau
pus în evidență recent funcții complexe în
transducerea gustului sărat, fiind identificate pe
suprafața lor canale de Na+ amiloid-senzitive
(Fandenbeuch, 2008). Celulele de tip II posedă
toate elementele necesare cascadei de transducere
gustativă pentru senzații de dulce, senzaţia de
umami ( al 5-lea gust,cel aromat) și amar, inclusiv
receptori membranari (T1R și T2R)şi componente
transductive intracelulare (Miyoshi, 2001) precum
și Gustducina, un membru al familiei proteinelor
G prezentă și în conuri și bastonașe, această
asemănare sugerând că simțul gustului a evoluat
cel mai probabil într-o manieră similară unei alte
sensibilități chimice şi anume celei vizuale
(Smith; 2001, Fischer, 2004).
Pentru ca o substanță să poată stimula receptorii
gustativi este necesar ca în afară de o anumită
structură chimică, ea să aibă însușirea de a se
dizolva în apă. Aplicarea unei substanțe sapide, pe
suprafața dorsală a limbii de pe care se înlătură
prin tamponare urmele salivare, nu determină
senzații gustative, ci numai senzații tactile, de
presiune și termice.
Creșterea pH-ului salivar diminuă efectul
percepției gustului de acru, iar stimularea acestei
senzații determină acoperirea reflexă a suprafeței
linguale cu un val de secreție salivară, asociată cu
o contracție tipică a mușchilor faciali, utilă
extragerii salivei din canalele salivare; în acest
mod saliva bogată în bicarbonat (orice creștere a
fluxului salivar este însoțită de o creștere a
bicabonatului salivar) va tampona aciditatea având
ca urmare diminuarea senzației de acru. Mai mult,
indivizii care au o rată înaltă a fluxului salivar
posedă și un prag înalt al senzației de acru, astfel
explicându-se diferențele individuale în
sensibilitatea senzației acide.
Date interesante s-au adunat în ultimi ani privitor
și la interelațiile salivei cu pragurile unor substanţe
din compoziţia sa. În timp ce concentrațiile
salivare de glucoză și uree sunt sub pragul
detectabil, concentrațiile de clorură de sodiu, deși
se află în limite normale pentru a fi detectate de
către mugurii gustativi, funcțional această ultimă
substanță salivară este sub limita pragului de
excitație. Acest fapt este considerat că se datorează
adaptării mugurelui gustativ continuu expus la
clorura de sodiu salivară. Și alte substanțe
gustative sunt supuse adaptării; dacă substanțe
dulci sau acre sunt aplicate în concentrații diferite
pe suprafața limbii, secreția salivară crește
proporțional cu valoarea concentrației, însă
datorită unei adaptări rapide volumul fluxului
scade apoi la aproape 50% în aproximativ 11
secunde și debitul salivar devine independent de
concentrație.
Capetele apicale ale celulelor gustative sunt
înconjurate de legături intercelulare strânse,
impermeabile, ce separă o zonă celulară apicală
(scăldată de salivă) de o zonă bazo-laterală
înconjurată de lichid interstițial. Date recente
indică compoziții diferite ale salivei nestimulate
comparativ cu cele ale fluidului interstițial, cu alte
cuvinte celulele gustative pe lungimea lor se află în
două medii diferite, mediu dual, care poate avea
efecte sensibile în timpul gustației. Astfel celulele
gustative, asemănător celor mai excitabile celulule
au un potențial de repaus negativ prin menținerea
unei concentrații diferite între Na+ și K+ de o
parte și de alta a membranei celulare. Saliva
nestimulată parotidiană și submandibulară, conține
Na+ la concentrația de 1-3 mmol/l aproape identic
cu valoarea Na+ intracelular. În cursul stimulării
salivei parotidiene, Na+ crește la 35 mmol/l și
chiar 100 mmol/l când fluxul salivar este abundent.
În aceste condiții concentrația K+ extracelular se
prăbușește de la 24 mmol/l la 13 mmol/l, adică
ajunge sub concentrația intracelulară. Date actuale
sugerează că în aceste condiții ”creșterea”
intracelulară a gradientului K+ în cursul stimulării
salivare facilitează deschiderea canalelor apicale
pentru acest ion, aspect care poate fi important în
mecanismul repolarizării(întîrziate astfel) ce se
știe că se instalează după depolarizarea
205

eceptorului gustativ stimulat. Prezența de canale
voltaj-dependente ce determină efluxul de K+ a
fost deja demnostrată (Spielman și colab. 1989) în
celulele gustative. Dat fiind că pragul gustativ la
individul normal urmărește întotdeauna paralel
creșterea salivației, aceste modificări dinamice
care au loc în jurul zonei apicale a receptorului
gustativ, au implicații în mecanismul de
transducere a gustului. Detaliile nu sunt încă bine
înțelese, dar posibile inter-relații între modificările
mediului ionic din jurul membranei apicale ale
celulelor gustative și percepția gustativă se
asociază faptului, demonstrat deja (Kinnamon,
1988), că moleculele acide, dulci și amare
blochează efluxul de K+, adică întîrzie curentul de
K+ repolarizant.
Se sugerează că în acest mod celula gustativă poate
fi menținută în stare de depolarizare, la care se
adaugă și deschiderea canalelor de Ca+2 voltaj
dependente, ceea ce ar determina secreția
neurotransmițătorilor care asigură conductibilitatea
senzației gustative. Din acest punct de vedere
mediul ionic salivar pare a fi un factor cu adevărat
esențial pentru transducerea semnalului gustativ.
Diminuarea cantității de salivă eliberate s-a constat
că la rândul ei duce direct sau indirect la afectarea
sensibilității gustative. Modificările sunt
tranzitorii, întrucât turnoverul celulelor gustative
este rapid cu toate că efectul de scădere al salivei
poate să dureze mai mult timp (Farbman, 1985).
Micșorarea debitului salivar alterează simțul
gustativ datorită faptului că saliva este un solvent
pentru substanțele gustative, un transportor al
moleculelor sapide, dar și datorită compoziției
sale. Este stabilit astfel de exemplu, că Zincul
salivar este absolut necesar pentru menținerea unui
simț gustativ normal ca și pentru integritatea
papilelor împreună cu o proteină-Gustina- ce leagă
acest element – şi care acționează în manieră
analoagă Factorului de creștere nervoasă în
vederea dezvoltării și diferențierii elementelor
componente ale mugurelui gustativ. La unii
pacienți cu debit salivar scăzut al glandelor
salivare principale, simțul gustativ poate fi
ameliorat prin compensarea secretorie evidențiată
de glandele salivare accesorii ale lui von Ebner.
La rândul lor, diferiți stimuli gustativi pot
influența debitul și compoziția salivei. Stimularea
gustului acru se ştie,este una din cele mai
puternice și frecvente modalități utilizate pentru
recoltarea salivei; o astfel de salivă are o înaltă
concentrație în Na+ comparativ cu cea eliberată de
alți stimuli (sărat, dulce, amar), în timp ce stimulii
sărați induc o secreție salivară bogată în proteine
și calciu. Există componente salivare care nu sunt
afectate de nici unul din stimulii gustativi
cunoscuți, de exemplu proporția proteinelor
secretate sau concentrația salivară în K+, fosfat și
Mg+2. Totuși în general, diferite tipuri de senzații
gustative induc modificări în rata fluxului salivar
206
și a compoziției salivare, analog modificării
celorlalte sucuri digestive (sucul pancreatic de
exemplu) ce se modifică în funcție de compoziția
chimului.
Saliva secretată de glandele salivare Ebner
influențează și ea sensibilitatea gustativă. Astfel
stimularea acestui tip de salivă reduce răspunsul
gustativ cu 50% la acționarea izolată cu substanțe
amare, dulci, acre sau sărate (Gurkan, 1988).
Date experimentale relativ recente au evidențiat
legături între proteinele salivare bogate în prolină
și capacitatea gustativă pentru identificarea
substanțelor amare (chinina, rafinozaundecaacetat,
ciclohexamida) (Azen, 1986) aspect
surprins la compararea genelor sintetizatoare de
protein-prolină cu cele care codifică proteinele
implicate în transducția gustului amar (Lusch,
1988), familia proteinelor prolinice facilitând
senzația gustativă probabil prin rolul de
transportori ai moleculelor sapide. Legarea și
transportul compușilor amari relaţionează în acest
mod cu capacitatea funcțională a receptorilor
gustativi specifici.
Saliva reprezintă conform mai multor studii
fiziologice şi psiho-comportamentale și un mijloc
de comunicare chimică. Puii unor specii de
primate, ling preferențial gura mamei, iar în timpul
dezvoltării peri-pubertare sunt atrași de saliva
puilor născuți recent, în timp ce adulți masculi ling
în mod pregnant aria oro-nazală a femelelor în
oestru. Astfel de date indică faptul că saliva
constituie în mod cert o sursă de semnale chimice
semnificative pentru dezvoltarea socială a acestor
specii, iar tipul de informații primite sau transmise
diferă cu etapa de viață.
Saliva este importantă și în comportamentul de
supt. S-a constat în experimente pe șobolan că
după naștere femele depozitează saliva pe
mamelon inducând comportamentul de sucțiune
noilor născuți. Spălarea mameloanelor femelelor în
lactație face ca aceștia să nu mai fie atrași de zona
de sucțiune, comportament ce se reinstalează
imediat după aplicarea de salivă pe mameloane.
Natura comunicării chimice prin salivă este
necunoscută dar totuși s-a identificat deja o
moleculă, feromaxeina, proteină ce leagă un
feromon steroid izolat din glandele salivare
submandibulare și din saliva de la porc (Both,
1988) similar hormonului steroid 16-androsten
prezent la om. Feromaxeina acționează ca un
”carrier” pentru 16-androsten, ce este secretat din
abundență în glandele salivare când animalul se
află în prezența femelelor aflate în oestru sau a
celor prezente,dar străine de arealul propriu.
Interelația salivă-sensibilitate gustativă este
evidentă și în modificări grave ale secreției
salivare cum este xerostomia și glosodinia
(sindromul gurii ”arzânde” sau piroza orală).
În primul caz, încetarea secreției salivare induce
tulburări grave ale sensibilității gustative care

convertesc sensibilitatea senzorială (gustativă) în
una senzitivă (tactilă sau chiar dureroasă).
În glosodinie (stomatodinie), afecțiune cu o
etiologie complexă, multifactorială, inclusiv
psihogenă, există trei acuze principale
interelaționate: senzația penibilă de gură ”arsă”,
tulburări salivare și tulburări gustative (disgeuzie),
sexul feminin fiind preponderent afectat (75% din
cazuri) (Gruska și Sesle, 1991).
Senzația de arsură a gurii este asociată cu cea de
scădere a fluxului salivar în cadrul unui context
mai larg şi în circumstanţele unor disfuncții
endocrine de așteptat la vârsta menopauzei sau
andropauzei. Observațiile au arătat că senzația de
arsură poate preceda scăderea secreției salivare,
acest aspect fiind astfel pus în legătură nu numai
cu cantitatea, ci și cu compoziția salivei
(concentrații crescute în proteine, Na, K, P). Mai
mult de două treimi dintre pacienți au tulburări
BIBLIOGRAFIE
Grushka M., Sessle B. J. (1991) – Clinical features of burning
mouth syndrome, Oral surgery, Oral Medicine, Oral Pathology,
63, 30-36
Cohen S.G., Brightman V. J. (1994) – Chronic oral sensory
disorders, Pain and Abnormalities of Taste, Burkețs Oral
Medicine, J.B. Lippincott, Philadelphia
Lavelle C. (1988) – Applied Oral Physiology, Edit. Wright,
Butterworth and Co (Publishers Ltd), 25-31
gustative, în mecanismul fiziopatologic al acestora
fiind implicată și saliva (Bringhtman, 1994).
Concluzii:
Deși sunt încă puține date este evident că saliva
prin rata fluxului și compoziției ei influențează
sensibilitatea și percepția gustativă, iar această la
rândul ei induce modificări salivare.
Secreția salivară este provocată de prezența
stimulilor gustativi iar compoziția acesteia suferă
modificări în funcție de diferite molecule sapide
aplicate pe suprafața receptoare gustativă.
Există de asemena unele efecte târzii ale percepției
gustative asupra compoziției salivare ca urmare a
proceselor de ingestie și absorbție digestivă.
Persistă încă numeroase întrebări privitoare la
semnificația mediului ionic ce înconjoară
receptorii gustativi din papilele circumvalate și
foliate precum și asupra rolului macromoleculelor
din salivă asupra percepției gustative și a rolului
paracrin a unor constituienți salivari.
Fischer A., Gilad Y., Svante P. (2004) – Evolution of Bitter
taste Receptors in Humans and Apes, Molecular Biology and
Evolution, vol.22
Smith D., Margolskee R. (2001) – Making Sense of Taste,
Scientific American, vol. 284, 32-39
Miyoshi m.a., Abe K., Emory Y. (2001) – Ip(3) receptor type 3
and PLC-β2 are co-expressed with taste receptors T1R and T2R
in rat bud cells, Chem. Senses, 26:259-265
207

208
WORKS AND VIEWS IN ENDOTHELIUM-DEPENDENT
VASODILATION. AN INTERNATIONAL SYMPOSIUM WITHIN
“DRUG DAYS” 2009.
Rezumat.
LUCRĂRI ŞI VIZIUNI PRIVIND
VASODILATAŢIA ENDOTELIO-DEPENDENTĂ.
UN SIMPOZION INTERNAŢIONAL ÎN CADRUL
MANIFESTĂRII „ZILELE MEDICAMENTULUI”
2009.
Relaxarea endotelio-dependentă (RED) a
muşchiului neted vascular, esenţială în hemodinamică,
se bazează pe semnalizare complexă. Scopul nostru este
să analizăm utilizarea acestor semnale în RED indusă de
agonişti, dependentă de debit şi propagată longitudinal,
mecanismele variind în funcţie de specie, vârstă, sex,
status hormonal, teritoriul/calibrul vascular, factorul
vasodilatator şi tonusul vascular, stresul oxidativ şi
diverse condiţii patologice. Trecem în revistă elementele
de progres în înţelegerea funcţiei şi disfuncţiei
endoteliale, recent discutate de cercetători din domeniu:
hiperpolarizarea intercelulară şi vasodilataţia (Garland
CJ); rolurile divergente ale tipurilor de canale de K+
dependente de Ca2+ (De Wit C); canalele TRP în
funcţia cardiovasculară (Nilius B), organizarea
moleculară a canalelor de calciu operate de rezerve
(Barritt GJ, Serban DN); eterogenitatea semnalelor de
calciu induse de aceticolină în endoteliu (Beny JL);
presiunea intraluminală, endotelinele, izoformele
ciclooxigenazei şi funcţiile receptorilor vasculari pentru
angiotensină (Koller A, Bild W); izoformele NOX,
speciile reactive ale oxigenului şi biologia vasculară
(Touyz RM); disfuncţia endotelială indusă de stresul
oxidativ (Forstermann U); profilul variabil al
mecanismelor care asigură vasodilataţia endoteliodependentă
în condiţii normale şi în diabet (Triggle CR,
Serban IL); disfuncţia endotelială, rigiditatea vasculară
şi calcificările ca modificări arteriale în boala renală
cronică (Zoccali C, Covic AC). Raport sprijinit prin
grantul PN2-IDEI-PCE/ID-1156/2007-2010.
Serban IL, Covic AC, Bild W, Serban DN*
Abstract. Endothelium-dependent relaxation (EDR) of
vascular smooth muscle, essential in hemodynamics, is
based on complex signaling. Our goal is to analyze how
such signals are used in EDR induced by vasoactive
agents, and in flow-dependent and propagated
vasodilation, while mechanisms vary with species, age,
sex, hormonal status, vascular bed/caliber, the
vasodilating factor and vascular tone, oxidative stress
and pathological conditions. We review the elements of
progress in understanding the mechanisms of endothelial
functions and dysfunctions, as recently dicussed together
by contributors in the field, as follows: intercellular
hyperpolarization and vasodilation (Garland CJ);
divergent roles for Ca-dependent K-channel types (De
Wit C); TRP channels in cardiovascular function (Nilius
B), molecular organization of store-operated calcium
channels (Barritt GJ, Serban DN); heterogeneity of
calcium responses to ACh in endothelial cells (Beny JL);
intraluminal pressure, endothelins, COX isoforms, and
functions of vascular angiotensin receptors (Koller A,
Bild W); NOX homologues, reactive oxygen species,
and vascular biology (Touyz RM); impairment of EDR
by oxidative stress (Forstermann U); variable profile of
mechanisms that ensure endothelium-dependent
vasodilation in normal conditions and diabetes (Triggle
CR, Serban IL); endothelial dysfunction, stiffness and
calcifications as arterial changes in renal disease
(Zoccali C, Covic AC). Supported by Romanian Grant
PN2-IDEI-PCE/ID-1156/2007-2010.
Center for Study and Therapy of Pain, “Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iasi, Romania

O EVALUARE CRITICĂ A LITERATURII PRIVIND EFICIENȚA
AGENȚILOR CLASICI ŞI A LOVASTATINEI ÎN CADRUL UNUI
MODEL EXPERIMENTAL AL SINDROMULUI GUILLAIN -BARRE
Doina Plesca*, Ostin C.Mungiu**, Carpinschi Florina*
Sindromul Guillain-Barré este o afecțiune în care
sistemul imun atacă parțial sistemul nervos
periferic, determinţnd o boală autoimună.
Tratamentele clasice includ plasmafereza și
imunoglobulina la doze înalte. Obiectivul acestei
lucrari este de a compara rezultatele unor studii
care investighează efectele statinelor în cadrul unui
model experimental al sindromului Guillain-Barre
.
Modelul experimental al sindromului Guillain-
Barre, numit neurita autoimună
experimantală(EAN), a fost indusă la șobolani
Lewis prin imunizare cu mielină bovină din
rădăcinile posterioare spinale. Neurita
experimentală autoimună (EAN) este o boală
autoimună mediată de limfocitele T a sistemului
nervos periferic care serveşte drept model animal
al poliradiculoneuropatiei demielinizante acute
inflamatorii din sindromul Guillain-Barre (GBS).
Deși durerea este un simptom comun întâlnit în
55–85% din cazuri, mecanismele ce stau la baza
acestui sindrom sunt puţin cunoscute și înțelese.
Șobolanii cu EAN au fost urmariți de autorii citați
din punctual de vedere al hiperalgeziei și alodiniei,
ca și al manifestării inflamației autoimmune a
nervilor periferici. Astfel, au imunizat șobolanii
Lewis cu peptid P2 din mielina periferică (amino
acizi 57–81) emulsifiat cu adjuvantul complet al
lui Freund,iar un grup de econtrol a fost injectat
doar cu adjuvant. Șobolanii P2-imunizați au
dezvoltat EAN monofazice cu declanșarea bolii în
ziua 8, maximul între zilele 15–17, și recuperarea
completă în ziua 28după imunizare.
Şobolanii cu EAN au manifestat o descreștere
semnificativă a perioadei de latență a retragerii
labei la stimuli termici cât și mecanici, la ambele
membre posterioare și anterioare. Autorii studiului
au observat faptul că în cursul bolii există o
infiltrare semnificativă cu celule T care aveau
receptori αβ, cu celule ce exprimă antigen din clasa
MHC II şi macrofage. Rezultatele au demonsrat
faptul că animalele cu EAN au dezvoltat
hiperalgezie semnificativă la stimuli termici și
alodinie la stimuli mecanici, acompaniată de o
inflamație autoimună a nervilor periferici. Aceste
date au sugerat faptul că EAN este un model util
de nocicepție similar sindromului dureros din
cadrul sindromului Guillain Barre, facilitînd
studiul mecanismelor neuroimmune ce stau la baza
algeziei din neuropatiile autoimune.
Statinele au demonstrat proprietăți
antiinflamatorii care pot avea un beneficiu
therapeutic în managementul unor boli
neurologice. Studiul la care ne referim își propune
să indice în ce măsură un tratament de scurtă
durată cu lovastatin are rolul de a scădea
dezvoltarea neuritei autoiune experimentale.
Monostraturile endoteliale ale nervilor periferici au
fost injectate local cu lovastatin.
Concluzii
Rata de recuperare a crescut în mod semnificativ la
șobolanii cu EAN tratați cu imunoglobulină
umană. Imunoglobulina umană a fost administrată
intraperitoneal. Aceasta ameliorare a asociat o
reducere a titrului anticorpilor anti-mielină și se
datorează remielinizării timpurii a fibrelor
nervoase demielinizate.
Imunitatea autoreactivă a fost semnificativ
diminuată prin tratamnetul in vivo cu lovastatin.
Nervii sciatici ai şobolanilor trataţi cu lovastatină
au indicat o reducere marcată a nivelurilor
infiltratelor celulare.
* Departamentul de Neurologie Pediatrică, Spitalul de Pediatrie “Victor Gomoiu” Bucureşti,, ** Centrul de Studiu şi
Terapia Durerii, UMF “Gr.T.Popa” , Iaşi
209

Modelul descris de autorii citaţi va facilita
investigații viitoare ale mecanismelor acțiunii
terapeutice ale imunoglobulinei în neuropatiile
inflamatorii. Datele expuse au indicat faptul că un
tratament pe termen scurt cu lovastatină deminuă
BIBLIOGRAFIE
1. Gila Moalem-Taylor, Haydn N. Allbutt, Mihaela D.
Iordanova and David J.. Tracey,School of Medical Sciences,
University of New South Wales, Sydney, NSW 2052, Australia
Pain hypersensitivity in rats with experimental autoimmune
neuritis, an animal model of human inflammatory
demyelinating neuropathy
210
dezvoltarea și progresia EAN la șobolani Lewis
prin limitarea proliferării și migrării leucocitelor
autoreactive..
2. (Lovastatin attenuates nerve injury in an animal model of
Guillain-Barré syndrome )SARKEY Jason P. ; RICHARDS
Michael P. ; STUBBS Evan B.; Journal of neurochemistry
ISSN 0022-3042 CODEN JONRA9 ,2007, vol. 100, no5, pp.
1265-1277

ASPECTE ULTRASTRUCTURALE ALE FORMULĂRII
LIPOZOMILOR
Monica Neamţu*, Carmen Elena Cotrutz*, Ana Maria Filioreanu*
Metodele clasice de administrare a
medicamentelor cu eliberare imediată au fost
singurele utilizate până în jurul anilor 1960. Astfel
de tehnici sunt însă parţial ineficiente şi dificil de
controlat, iar în plus numai un mic procent din
medicamentul administrat atinge de fapt aria
afectată a organismului. În acelaşi timp ”ţinta”
terapeutică în acest mod de tratament este atacată
în ”valuri” de diferite concentraţii din substanţa
activă, lipsind existenţa unei concentraţii constante
care să asigure o acţiune permanent înaltă a
moleculelor active în zona lezională. Eficacitatea
limitată a formelor de dozaj convenţionale,
caracterizate printr-o cinetică de eliberare de
ordinul I a condus la conceptul de Sistem
Terapeutic (Zaffaroni, 1971). Un Sistem
Terapeutic reprezintă o formulare în care este
înglobat medicamentul şi care îl eliberează în mod
continuu într-o manieră predefinită pentru o
perioadă limitată de timp, fie la nivel sistemic, fie
către un organ ţintă.
Avantajul Sistemului Terapeutic (cu eliberare
controlată) este evident şi numai din simplul fapt
că o singură doză poate substitui cel puţin trei doze
convenţionale ale acestuia. La reducerea frecvenţei
de administrare faţă de formulările convenţionale
de dozaj, alte beneficii sunt menţinerea efectului
terapeutic în cursul nopţii (”overnight”) şi scăderea
incidenţei efectelor nedorite datorită vârfurilor de
eliminare rapidă cum este cazul formulelor cu
eliberare imediată (Benet, 1992).
Un alt avantaj important constă în faptul că
sistemele de eliberare controlată pot fi modificate
astfel încât să atingă ratele de eliberare dorite. Cei
doi factori majori ai cineticii de eliberare sunt
biodegradarea şi mecanismul de eliberare realizat
prin difuzie, osmoză, eroziune.
Multe sisteme cu eliberare controlată îndeplinesc
aceste deziderate dar clinicianul trebuie să ţină
cont şi de unele neajunsuri. Este astfel posibilă
apariţia toxicităţii datorită faptului că dacă prin
excepţie formularea controlată ar pune în libertate
cantitatea totală de substanţă activă conţinută întrun
astfel de sistem, ea poate depăşi de câteva ori
cantitatea conţinută de formulările convenţionale.
Dacă timpul de înjumătăţire a medicamentului este
lung, efectele toxice pot apare fie prin cumularea
dozelor succesive, fie prin cumularea
medicamentului administrat în doză unică. Din
acest motiv, formele cu eliberare controlată sunt
adecvate pentru medicamentele cu timp de
înjumătăţire scurt, de câteva ore.
În timp, au fost dezvoltate mai multe tipuri de
sisteme transportoare nanoparticulate ca de
exemplu: nano şi microcapsulele, nano şi
microsferele, lipozomii şi chiar eritrocite încărcate
şi resigilate. În timp ce lipozomii sunt constituiţi
din fosfolipide, celelalte sisteme particulate sunt
constiuite din polimeri biocompatibili sintetici sau
naturali. În ultima perioada studiile realizate pe
liposomi au fost din ce in ce mai numeroase, fiind
formulate sisteme performante utilizate în terapia
cancerului, a durerii sau în diferite afecţiuni
inflamatorii.
Lipozomii au capacitatea de a se autoasambla şi de
a forma vezicule din fosfolipide biocompatibile cu
membrana celulară, realizate din bistraturi multiple
concentrice capabile să încapsuleze substanţe
medicamentoase hidrofile, hidrofobe sau amfifile.
Încapsularea în lipozomi, în afară că prelungeşte
perioada de înjumătăţire a medicamentului şi
modifică profilul de biodistribuţie în organism,
făcând posibil ca la locul ţintă să ajungă
concentraţii mai mari de substanţă. Toate aceste
proprietăţi îmbunătăţesc considerabil eficacitatea
terapiei lipozomale dar şi siguranţa biologică,
pentru că la organele vitale cum ar fi inima sau
rinichii ajung cantităţi mai mici de substanţă
* Disciplina de Biologie Celulară şi Moleculară, Facultatea de Medicină, UMF„Gr.T.Popa”Iaşi
211

activă, ceea ce reduce riscul toxicităţii
medicamentului.
În funcţie de ultrastructura lor, lipozomii se pot
clasifica în două categorii (Thomas şi Joseph,
2000):
1) Lipozomi multilamelari, care sunt formaţi din
mai multe vezicule unilamelare concentrice și a
căror dimensiune se diminuează spre interior,
realizând structuri multilamelare sferice formate
din fosfolipide care sunt separate prin straturi de
apă;
2) Lipozomi convenţionali, la rândul formaţi din: a.
amestecuri stabilizate realizate din lecitină
naturală, b. lanţuri sintetice de fosfolipide, identic
naturale, c. lipozomi care conţin glicolipide.
Un aspect interesant îl reprezintă formularea
recentă de lipozomi cu anticorpi cuplaţi la
suprafaţa lor şi cu posibilităţi mărite de ţintire.
Lipozomii pot interacţiona cu celulele ţintă prin
patru mecanisme diferite (Thomas şi Joseph, 2002;
Sharif, 2006):
1. Endocitoza de către macrofage şi neutrofile;
2. Absorbţia la nivelul suprafeţei membranei
plasmatice, fie prin slăbirea legăturilor
hidrofobe sau a forţelor electrostatice, fie
prin interacţiuni specifice cu componentele
suprafeţei celulare;
3. Fuziunea cu membrana celulară prin
inserarea bistratului lipidic al lipozomului în
plasmalemă şi eliberarea concomitentă a
conținutului lipozomal în citoplasmă;
4. Transferul lipidelor lipozomale către
membranele celulare.
Organismul fiind un sistem înalt compartimentat,
trecerea transportorilor înglobaţi în substanţe
active depinde puternic (printre alţi factori) de
diferenţele existente în structura peretelui
endotelial continuu (stratul celulelor endoteliale
plus membrana bazală). Fenestraţiile acestuia au
diametrele în jur de 20 nm, în schimb în epiteliul
sinusoid din ficat şi splină unde membrana bazală
este întreruptă ele sunt mai largi, de aprximativ
100-200 nm. Pentru celelalte ţesuturi, în condiţii
patologice, permeabilitatea endotelială poate creşte
apreciindu-se că particulele transportoare cu
mărimea cuprinsă între 50-150 nm sunt eficiente.
Cea mai importantă calitate a Sistemelor
Terapeutice care utilizează materiale artificiale
este capacitatea acestora de a evita raspunsul
inflamator generat de organism în cadrul reacţiei
de apărare faţă de substanţele străine implementate
într-o formă sau alta în organism pe o perioadă
variabilă. Cunoaşterea aspectelor principale
privind reacţiile biologice ce pot apare la interfaţa
cu aceste materiale trebuie bine stăpânită, soarta
materialului care vine în contact cu sângele
(biocompatibilitatea) este dependentă esenţial de
compoziţia şi starea conformaţională a filmului de
proteine ce începe a se forma la contactul cu astfel
de materiale.
212
Odată depozitat în ţesutul ţintă (de ex. lipozomul
direcţionat şi acumulat în tumoră) învelişul de
proteine ce se formează la suprafaţa artificială
începe să fie explorat de către macrofagele
circulante a căror reacţie cu suprafaţa poate
reflecta compoziţia învelişului particulei ce conţine
medicamentul înglobat. De exemplu, dacă stratul
de suprafaţă este bogat în molecule
imunoglobulice ale căror reacţii de absorbţie sunt
legate de factorul complement (Fc3b) generat pe
căi alternative ale activării complementului, atunci
coliziunea cu macrofagele circulante poate duce la
opsonizare şi la apariţia unui răspuns inflamator.
Studii intense s-au facut şi se fac în continuare
pentru a anihila aceste reacţii cruciale prin
”îmbrăcarea” suprafeţelor artificiale introduse în
organism cu un înveliş care să le facă ”invizible”
la factorii plasmatici (”stealth strategy”). Un
material de învelire frecvent folosit este
reprezentat de aditivii polimerici, iar dintre ei
polietilenglicolul (PEG) reprezintă liderul acestor
structuri utilizate pentru stabilizarea sterică a
lipozomilor transportori de medicamente cu
eliberare continuă pentru că manifestă o
hidrosolubilitate înaltă şi o interacţiune slabă cu
proteinele. Modificarea suprafeţelor hidrofobice
prin ataşarea covalentă de PEG s-a dovedit
eficientă în ceea ce priveşte reducerea absorbţiei
de proteine şi inhibarea adeziunii trombocitelor la
suprafaţa lipozomilor terapeutici.
Lipozomii trataţi cu PEG reduc posibilitatea ca
aceştia să fie recunoscuţi şi fagocitaţi de către
macrofage. Acest tip de lipozomi se numesc
lipozomi pegilaţi sau invizibili. De exemplu,
doxorubicina încapsulată în lipozomii pegilaţi,
reprezintă o substanţă utilizată cu succes în prezent
sub această formă în terapia diferitelor tipuri de
neoplazii (de ex. ale sistemului nervos central).
Ceea ce limitează doza de utilizare a acestei
substanţe în mod obişnuit este cardiotoxicitatea sa,
care va fi în mod considerabil redusă atunci când
este înglobată în lipozomi.
Parametrii farmacocinetici cum ar fi scăderea
volumului distribuţiei şi a ratei de eliminare au fost
permanent îmbunătăţiţi la substanţele
medicamentoase înglobate în lipozomi pegilaţi faţă
de substanţele libere, fapt demonstrat atât în cadrul
studiilor pe animale de experienţă cât şi în cadrul
studiilor clinice.
O parte dintre sistemele cu eliberare controlată, aşa
cum s-a menţionat mai sus sunt folosite pentru
ţintirea specifică (”homing devices”) a agentului
înglobat, iar altele sunt concepute pentru a controla
cinetica eliberării agentului activ în funcţie de timp
(Wolf, 2006).
În Sistemele Terapeutice iniţiale, controlul
eliberării şi stabilizării agenţilor activi era bazat pe
încapsulare sau pe interacţiunea reversibilă
nespecifică dintre transportor şi agentul activ.
Dezvoltarea de transportori care să lege agentul
activ în mod selectiv şi reversibil oferă posibilităţi

suplimentare de stabilizare a agentului şi de
îmbunătăţire a controlului eliberării sale. Astfel, o
atenţie aparte este acordată unei clase de proteine
transportoare ligand-selective de tipul
imunoglobulinelor (Ig) datorită capacităţii lor de a
recunoaşte un număr enorm de molecule ligand,
moleculele de anticorpi având la rândul lor o
incrediblă diversitate dublată de o înaltă
specificitate şi o ţintire din cele mai eficiente. Ele
sunt molecule tetramerice formate din două
perechi de polipeptide şi deoarece structurile
cristalografice ale multor complexe Ag-Ac
(antigen-anticorp) sunt cunoscute, natura
interacţiunii lor bio-fizico-chimice poate fi
înţeleasă în detaliu, ceea ce este un mare avantaj.
Un exemplu elocvent este dat de tehnica
hibridizării, larg folosită în prezent pentru
producerea anticorpilor monoclonali care se pot
insera apoi pe lipozomi.
Lipozomii pot fi studiaţi şi prin intermediul
microscopiei electronice de transmisie (fig.1) care
poate pune în evidenţă ultrastructura acestora. De
asemenea, această tehnică poate fi utilizată pentru
determinarea mărimii şi a caracteristicilor
morfologice ale lipozomilor (forma veziculelor şi
lamelaritatea), date extrem de utile pentru
formularea acestora.
BIBLIOGRAFIE
Zaffaroni A. (1971) – New approaches to drug administration,
Abstract 31, Congr. Of Pharm. Sci., USA, pg 19-20
Glaser R. (2001) – Biophysics, Ed. Springer, pg 86
Benet L.Z., Mitchel JR., Sheiner LB. (1992) – The
Pharmacological Basis of Therapeutics General Principles,
Goodman and Gilman`s Ed.VIII – McGram Hill, pg 3-49
Fig.1 Morfologia lipozomilor cu diferite
dimensiuni, în microscopia electronică de
transmisie (in vitro) (x17000)
De asemenea, evidenţierea ultrastructurii
lipozomilor oferă posibilitatea studierii
permeabilităţii acestora prin plasmalema celulelor
sau a organitelor celulare. Astfel, pentru multe
tipuri celulare, absorbţia de suprafaţă, endocitoza
şi schimbul de lipide pare să fie o cale principală
de interacţiune lipozom-celulă, pe când fuziunea
pare să fie doar o cale secundară. Din acest motiv,
este dificil să se utilizeze lipozomii pentru a
introduce mari cantităţi de molecule în celule.
Rezultatele benefice obţinute în experimentele pe
animal şi în practica medicală justifică extinderea
căilor utilizate în terapia cu lipozomi(sistemică,
transcutană, transmucoasă) şi speranţele de viitor
puse în aceştia.
Wolf D.A.F., Brett MG (2006) – Ligand Biding Protein: Their
Potential for Application in Systems for Controlled Delivery
and Uptake of Ligands, Pharmacol. Rev., pg. 207-236
Sharif M.S., Fazle R.S.A.,(2006) - Liposomes as Carrier for
Advanced Drug Delivery, Pakistan Journal of Biological
Sciences 9(6): 1181-1191
213

214
PRECIZĂRI PRIVIND MECANISMELE NONGENOMICE RAPIDE
PRIN CARE STEROIZII INFLUENŢEAZĂ RELAXAREA
ENDOTELIO-DEPENDENTĂ
Oprişa C*, Hurjui L*, Mungiu OC*, Serban IL*, Serban DN*
INTRODUCERE
Relaxarea endotelio-dependentă (RED),
recunoscută ca esenţială pentru controlul
hemodinamicii în condiţii normale şi patologice, se
bazează pe o complexă reţea de semnalizare în
cadrul peretelui vascular (de Wit şi Wolfle, 2007;
Parkington şi col., 2008; Segal, 2005). Obiectivul
nostru pe termen lung este de a analiza modul în
care această reţea este utilizată în cadrul efectelor
endotelio-dependente induse de agenţi vasoactivi
endogeni şi exogeni, ca şi în vasodilataţia
dependentă de debit şi propagată longitudinal, pe
baza ipotezei că factorii hiperpolarizanţi (EDHF) şi
joncţiunile gap acţionează sinergic cu oxidul nitric
(NO) şi pot compensa deficitul acestuia. In paralel
cu susţinerea peptidului atrial natriuretic drept
mediator al componentei EDHF în artere
mezenterice (Villar şi col., 2007), s-au acumulat
numeroase date experimentale, în diverse teritorii
la om şi rozătoare, privind posibilitatea ca EDHF
să fie H2O2 (pornind de la superoxidul produs de
nitric-oxid sintază), recent evidenţiindu-se un
aspect surprinzător: anihilarea pe rând a genelor
pentru cele trei forme de NOS prezente în
endoteliu conduce la diminuarea până la dispariţie
a RED şi a oricărei hiperpolarizări endoteliodependente,
cel puţin în cazul arterelor
mezenterice de şoarece (Takaki şi col., 2008). Mai
mult, fenomenul nu depinde de decuplarea NOS ca
în deficitul de tetrahidrobiopterină. Această
direcţie importantă este susţinută şi de grupul
nostru, inclusiv prin observaţii privind implicarea
canalelor de potasiu dependente de calciu cu
conductanţă mare din membrana miocitară în
efectul relaxant al H2O2 (Serban şi col., 2004).
Rezultatele noastre sunt analizate pornind de la
cele mai noi date morfo-funcţionale (Coleman şi
col., 2004 ; Hilgers şi col., 2006, McNeish şi col.,
2006, Parkington şi col., 2008), cum sunt cele
privind cuplarea endotelio-miocitară la nivelul
proiecţiilor citoplasmatice endoteliale ce
penetrează membrana bazală (fig. 1). Se consideră
că aici funcţionează un complex format din
joncţiuni comunicante, canale de potasiu
endoteliale, canale de calciu miocitare şi pompa
Na/K din cele două tipuri de celule. Modelul
sintetizează două din mecanismele implicate în
efectul de tip EDHF, anume propagarea
electrotonică a hiperpolarizării endoteliale la
miocitul subiacent şi efectul hiperpolarizant al
potasiului eliberat, mediat de activarea pompei
Na/K miocitare (Parkington şi col., 2008).
METODE
Pentru a realiza comparaţiile privind componentele
majore ale RED (NO şi EDHF) în artere de
rezistenţă şi de conducere am utilizat sistematic
miografia izometrică a fragmentelor arteriale din
arcada mezenterică şi respectiv ramurile sale de
ordin I. Unele observaţii au fost extinse asupra
fragmentelor din artera poplitee de şobolan şi din
artere subcutane umane. Pentru cele mai
importante serii de determinări s-a efectuat
înregistrarea simultană a forţei de contracţie şi
potenţialului membranar miocitar (cu microelctrozi
intracelulari), sau a concentaţiei de NO în imediata
vecinătate a preparatului vascular (cu ajutorul unui
microsenzor electrochimic NO-selectiv). A fost de
asemeni examinată în mai multe cazuri
sensibilitatea efectelor observate la inhibarea cu
blocanţi specifici ai unor canale de potasiu.
REZULTATE ŞI DISCUŢII
In continuarea cercetărilor noastre asupra efectelor
* Centrul pentru Studiul şi Terapia Durerii, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa”, Iaşi, România,
Raport sprijinit prin grantul CNCSIS A-1222/2007-2008

vasculare non-genomice ale aldosteronului şi
estradiolului (Serban şi col, 2006), am examinat
efectul rapid al estradiolului şi aldosteronului
asupra RED globale şi asupra componentei de tip
EDHF, în cazul RED induse prin stimularea
receptorilor muscarinici endoteliali în preparate
vasculare precontractate prin stimularea alfa-1
adrenoceptorilor miocitari. Subliniem faptul că se
cunosc efectele vasodilatatoare rapide (nongenomice)
ale acestor steroizi, fiind evidenţiată o
componentă clară dependentă de eliberarea de NO
din endoteliu. Cu toate acestea, efectul steroizilor
asupra RED şi mecanismelor sale a fost destul de
puţin studiat până acum.
Am observat că aldosteronul potenţează RED,
inclusiv pe baza amplificării componentei EDHF
(Oprisa C, Serban IL, Mungiu OC, Branisteanu D,
Serban DN. Aldosterone rapidly enhances
endothelium-dependent relaxation of rat small
mesenteric arteries via potentiation of both the NO
and EDHF components. 10-th International
Symposium on Mechanisms of Vasodilatation,
Japan, June 2009), iar estradiolul facilitează RED,
care devine mai puţin sensibilă la efectul inhibitor
al blocării BKCa.
Deşi există o varietate a efectelor observate (Skøtt
şi col., 2006), în general acţiunea vasculară rapidă
a aldosteronului (mediată de receptorul clasic
pentru mineralocorticoizi) se traduce prin
atenuarea efectului agenţilor vasoconstrictori,
datorită activări eNOS pe calea: proteina de şoc
termic 90 (HSP90), fosfatidil-inozitol-3-kinaza,
(PI3K), protein kinaza B (PKB); precum şi prin
potenţarea vasoconstricţiei în absenţa endoteliului,
efecte comune cu cortizolul şi estradiolul (Gros şi
col., 2007). In arteriolele aferente, la rozătoare şi la
om, eliberarea de NO din endoteliu de către
aldosteron (pe calea descrisă mai sus) maschează
complet efectele vasoconstrictoare non-genomice
ale aldosteronului şi inhibă puternic alte efecte
vasoconstrictoare (Schmidt, 2008). In circulaţia
brahială la om aldosteronul potenţează similar
RED indusă de acetilcolină şi efectul NO exogen
(Nietlispach şi col., 2008).
In mod surprinzător, astfel de observaţii asupra
arterelor mezenterice sau asupra arterelor de
rezistenţă din alte teritorii decât cel renal şi brahial
aparent lipseau, iar posibilitatea modulării EDHF
de către aldosteron era complet ne-investigată.
Astfel, sunt prioritare constatările noastre (op. cit.)
că în arcada mezenterică de şobolan şi mai ales în
ramurile sale de ordin I şi II, aldosteronul exercită
următoarele efecte în fragmente vasculare cu
endoteliu intact: induce contracţie dacă este
inhibată NOS, inhibă în manieră NOS-dependentă
contracţiile induse de fenilefrină şi de K
extracelular crescut şi potenţează RED indusă de
carbachol, atât prin stimularea NOS, cât şi prin
amplificarea componentei EDHF evidenţiată în
condiţiile inhibării NOS. Efectele apar în general
la concentraţii mai mari decât cele fiziologice şi nu
sunt marcante ca în cazul teritoriului renal
(Schmidt, 2008), ci relativ asemănătoare cu cele
din sectorul brahial uman (Nietlispach şi col.,
2008).
Efectele vasculare rapide non-genomice ale
estradiolului sunt ceva mai intens studiate, mai ales
datorită interesului pentru terapia de substituţie
hormonală. Progresul atins privind mecanismul
activării de către estradiol a eNOS este remarcabil
(Kim şi col., 2008), descriindu-se forma trunchiată
ER-46 a receptorului estrogenic alfa, înt-un
ansamblu caveolar ce cuprinde c-Src, PI3K, Akt şi
eNOS şi permite funcţionarea cascadei c-
Src/PI3K/Akt pentru activarea eNOS, dar
numeroase alte căi de semnalizare pot fi modulate
rapid de steroizi, incluzând MAPK, GPCR, diverse
canale ionice (Simoncini şi col., 2004). In arteriole
din muşchiul scheletic efectul relaxant endoteliodependent
indus de estradiol este practic mediat de
NO (Smolders şi col., 2004). In unele preparate,
cum ar fi artera carotidă de iepure izolată (Salom şi
col., 2002), efectul relaxant al estradiolului este
complet independent de endoteliu. Se ştie că
începând cu domeniul micromolar estradiolul
relaxează atrerele mezenterice de rezistenţă de
şobolan precontractate, dar efectul s-a dovedit
NOS şi COX independent (Shaw şi col., 2000). In
contextul de mai sus, am obţinut date originale
care arată (fig.2) că în artere mezenterice de
şobolan estradiolul este capabil, chiar dacă nu
produce RED, să potenţeze RED indusă de
carbacol, care devine mai puţin sensibilă la
inhibarea BKCa. In condiţiile în care raportul
dintre compnentele mediate de EDHF şi NO nu
pare să fie modificat, motivul pentru care
implicarea BKCa este diminuată şi mecanismul de
potenţare a RED rămân să fie investigate; datele
preliminare indică o eliberare crescută de NO şi o
hiperpolarizare diminuată.
215

BIBLIOGRAFIE
1. Coleman HA, Tare M, et al. (2004) Clin Exp Pharmacol
Physiol 31(9):641-9.
2. De Wit C, Wölfle SE (2007) Curr Pharm Biotechnol
8(1):11-25.
3. Gros R, Ding Q, Armstrong et al. (2007) Am J Physiol
292(2):C788-94.
4. Hilgers RH, Todd J Jr, Webb RC (2006) Am J Physiol
291(1):H216-22.
5. Kim KH, Moriarty K, Bender JR (2008) Steroids 73(9-
10):864-9.
6. McNeish AJ, Sandow SL, et al. (2006) Stroke 37(5):1277-
82.
7. Nietlispach F, Julius B, et al. (2007) Hypertension
50(1):82-8.
8. Parkington HC, Tare M, Coleman HA (2008) Circ Res
102(10):1148-50
9. Segal SS (2005) Microcirculation 12(1):33-45.
216
10. Salom JB, Burguete MC, et al. (2002) Steroids 67(5):339-
46.
11. Schmidt BM (2008) Steroids 73(9-10):961-5.
12. Serban DN, Bild W, et al. (2006) Hypertension 48(4):772.
13. Serban DN, Serban IL, Oprisa C (2006) J Muscle Res Cell
Motil 26(1):71.
14. Shaw L, Taggart MJ, Austin C (2000) Br J Pharmacol
129(3):555-65.
15. Simoncini T, Mannella P, et al. (2004) Steroids 69(8-
9):537-42.
16. Skøtt O, Uhrenholt TR et al. (2006) Pharmacol Ther
111(2):495-507
17. Smolders RG, Sipkema P, et al. (2004) Menopause
11(1):98-103.
18. Takaki A, Morikawa K, et al. (2008) J Exp Med
205(9):2053-63
19. Villar IC, Panayiotou CM, et al. (2007) Cardiovasc Res
74(3):515-25.

STUDII DE MODELARE MOLECULARĂ A FOSFOPROTEINELOR
IMPLICATE IN FIZIOLOGIA MINERALIZĂRII DENTINARE
Neamţu A. 1 , Petreuş T. 2 , Mungiu O.C. 3 , Monica Neamţu 4
INTRODUCERE
Biomineralizarea, formarea biogenica a
depozitelor minerale, este unul dintre cele mai
raspandite procese din natura. (Lowenstam, 1989).
Procesul de biomineralizare implica mecanisme ce
controleaza în principal locul si rata de formare a
hidroxiapatitei.
Componenta organică (matricea organică) a
dentinei este secretată de odontoblaste în jurul
zonei adiacente epiteliului intern adamantin,
proces care odată declanşat are loc pînă la
închiderea suprafeţei viitoarei coroane dentare şi
conţine proteine, lipide şi glucide.
Elementul structural principal al matricei organice
este proteina colagenică (mai ales colagen de tip I
şi III) la care se asociază şi cantităţi mici de
proteine necolagenice: fosfoproteine,
glicoproteine, proteoglicani, protein-γcarboxiglutamat.
Aceste proteine sunt secretate de odontoblaste
chiar înainte de sosirea frontului de mineralizare şi
sunt considerate esenţiale pentru mecanismele
biochimice premergătoare mineralizării dentinei.
Componenta majoră din acest grup sunt
fosfoproteinele dintre care fracţia fosfoforină
dentinică (DPP – fosfoproteină înalt fosforilată)
reprezintă mai mult de 50% din macromoleculele
non colagenice ale dentinei, fracţie care lipseşte
din structura osului, ceea ce constituie una din
diferenţele importante dintre os şi dentină.
DPP ca şi alte macromolecule necolagenice sunt
sintetizate în corpul celular al odontoblastelor în
vederea formării matricii predentinare
(nemineralizate) de unde sunt transferate şi
secretate spre interfaţa frontului de mineralizare (în
predentină) chiar în aria unde este iniţiată
mineralizarea (Rahima, 1988; Linde, 1993).
DPP are 2 liganzi (Ca 2+ şi Ca1,5PO4) şi împreună
cu sialoproteina, fosfolipide şi posibil
proteoglicani acţionează concurenţial la interfaţa
frontului de mineralizare ca centri de nucleaţie
inducînd formarea hidroxiapatitei în jurul lor.
Moleculele enumerate se leagă la suprafaţa fibrelor
de colagen crescînd astfel capacitatea acestor fibre
de a cupla ionii de calciu şi implicit mineralizarea
dentinei (Boskey, 1990).
Studii experimentale au evidenţiat faptul că ionii
de Ca 2+ legaţi puternic de proteinele matriceale
sunt o dovadă solidă privind rolul inductor avut de
acestea în formarea structurilor mineralizate.
Inducerea formării de cristale de hidroxiapatită din
soluţii cu concentraţii fiziologice fosfocalcice în
prezenţa DPP are loc chiar la concentraţii joase a
acesteia în condiţiile imobilizării DPP pe un suport
stabil (de exemplu colagenul) (Lussi, 1993).
Date experimentale recente obţinute de noi tind să
indice că fosfoforina din frontul de mineralizare
dentar este capabilă să formeze o structură de tip
reticulat ca tipar pentru procesul de nucleaţie şi de
creştere a cristalului de hidroxiapatită .
Datorita caracterului sau puternic anionic,
fosforina are rolul de a lega atomii de Ca de
matricea predentinara. Se presupune ca in timpul
legarii cationilor de Ca, proteina sufera o puternica
modificare conformationala, cu predominanta de
tip beta-foaie pliata, ce prezinta o mare afinitate
pentru hidroxiapatita.
Fosforina favorizeaza cresterea cristalelor de
hidroxiapatita prin stabilizarea nucleilor acesteia (5
– 60 µg/l) fara formarea de precursor dar si prin
determinarea formei, marimii, orientarii si
depunerilor de nuclei.
In concentratii mai mari (peste 60 µg/l pana la 500
µg/l) fosforina inhiba nucleatia secundara a
1 Disciplina de Fiziologie, Facultatea de Medicină Dentară, UMF „Gr. T. Popa” Iaşi, 2 Disciplina de Biologie Celulară şi
Moleculară, Facultatea de Medicină, UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi, 3 Disciplina de Farmacologie şi Algeziologie, Facultatea
de Medicină, UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi, 4 Disciplina de Biologie Celulară şi Moleculară, Facultatea de Medicină Dentară,
UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
217

hidroxiapatitei, ducand la oprirea dezvoltarii
cristalelor de hidroxiapatita (aparitia
Odontogenesis imperfecta).
Dificultatea obţinerii pe cale experimentală a
structurilor tridimensionale ale proteinelor
fosforilate dublata de inexistenţa in bazele de date
structurale a unor modele pentru DPP şi eşecul
identificării unor structuri/secvenţe template pentru
DPP face ca simularile de modelare moleculară sa
se constituie ca o importanta metodă de studiu în
biologia moleculară a acestei clase de
fosfoproteine.
SCOPUL STUDIULUI de modelare moleculară a
fost acela de a obţine prin simulare unele date
privitoare la modul de împachetare a capătului Cterminal
al DPP ( Fosforina Dentinara) pornind de
la secvenţa de aminoacizi (structură primară) pe
care acest domeniu proteic îl conţine.
MATERIAL ŞI METODĂ
Metoda simulărilor de Dinamică Moleculară (MD)
constă în reproducerea comportamentului unui
sistem molecular sau supra-macromolecular prin
integrarea ecuaţiilor clasice de mişcare ale fiecărei
particule componente considerînd că acestea se
află sub influenţa cîmpurilor de forţe intramoleculare,
inter-moleculare şi externe.
Simulările s-au efectuat conform următorului
protocol:
În urma analizei bazelor de date ce conţin
structuri primare s-a extras secvenţa
aminoacidică a DPP
Construirea unui lanţ de 90 aminoacizi cu
secventa:
DSS DSS DSS DSS DSS DSS DSS DSS DSS
DSS DSS DSS DSS………… DSS DSS DSS, care
a reprezentat sistemul studiat. Iniţial el a fost supus
unei simulări de scurtă durată pentru echilibrarea
conformaţiei sale
Pentru simulările propriu-zise s-a utilizat
metoda Replicilor Interschimbabile (Replica
Exchange Molecular Dynamics – REMD).
În cadrul acestei metode s-au folosit 25 de
replici identice ale lanţului polipeptidic
modelat, fiecare fiind menţinută la o
temperatură diferită (dar constatntă)
cuprinsă între 270 – 815 K. La momente
prestabilite de timp replicile cu demperaturi
adiacente au fost schimbate între ele. Acest
procedeu accelerează substanţial procesul de
împachetare proteică (Sugita, 1999). Timpul
de simulare al fiecăreia din cele 25 de
replicia fost de 60ns.
Simulările au fost efectuate în Laboratorul
de Modelare Moleculară din cadrul
Centrului de Studiu şi Terapie a Durerii Iaşi
(CSTD), pe un Cluster de servere special
conceput pentru Calcul Paralel de Înaltă
Performanţa - 64 nuclee de calcul (Dell
PowerEdge 1950), interconectare de mare
218
viteză – Infiniband SDR, sistem de operare
RedHat Enterprise Linux 5.0, Software de
modelare – GROMACS 4.03 (University of
Groningen, Netherlands); analiza
rezultatelor s-a efectuat pe o staţie grafică
Dell Precision 690, 2xQuadCore, 8GB Ram,
Nvidia Quadro FX 4600.
REZULTATE ŞI DISCUŢII
In fig. 1 sunt reprezentate conformaţiile iniţială
(A)(de la care a pornit simularea) şi finală
(B)(rezultată în urma procesul de simulare a
împachetării) pentru replica #3, aflată la
temperatura de 25°
Se observă din analiza acestor conformaţii faptul
ca lanţul polipeptidic simulat porneşte dintr-o
conformaţie de ghem haotic, pentru ca în final
după 60ns de simulare să adopte o structură bine
determinată. Se remarcă astfel două aspecte legate
de conformaţia finală şi anume:
(a) conformaţia finală este de tip liniar extins: acest
fapt demonstrează că structura secundară a
succesiunii de tip …DSS-DSS… ar fi favorabila
tipului foiţă pliată β. Nu este exclusă însă şi
posibilitatea ca lanţul C-terminal să adopte o
conformaţie extinsă „fibrilară” în soluţie de-a
lungul căreia să se găsească centrele proceselor de
nucleaţie. Această ipoteză poate fi susţinută în
principal de gradul înalt de fosforilare în stare
fiziologică a DPP, dar şi de periodicitatea înaltă a
structurii primare şi de dificultăţile de cristalizare;
(b) existenţa unei auto-reticulări a lanţului
polipeptidic cu imaginile sale periodice, fapt ce
duce la „încovoierea” conformaţiei liniare extinse
a lanţului: fenomenul se datorează capătului Nterminal
(gruparea NH 3+ intermediul căruia are are
loc reticularea) care în modelul prezentat e liber
dar care in DPP este legat la domeniul de cuplare
cu colagenul de tip I. Prin urmare această
reticulare reprezintă doar un artefact al metodei
utilizate (luarea în considerare doar a domeniului
C-terminal al DPP).
CONCLUZII
Fosfoproteinele joaca un rol important in
procesul de biomineralizare a dentinei prin
initierea depozitelor minerale cît şi prin
reglarea marimii si direcţiei de formare a
cristalelor de dentina.
Structura DPP este foarte putin cunoscuta
ceea ce a reprezentat motivatia alegerii
subiectului de studiu
Rezultatele simularilor efectuate asupra
domeniului C-terminal al DPP indică faptul
ca lanţul polipeptidic simulat porneşte dintro
conformaţie de ghem haotic, pentru ca în
final după 60ns de simulare să adopte o
structură bine determinată de tip extins,
avind cel mai probabil rolul de centru de
nucleaţie pentru formarea hidroxiapatitei.

BIBLIOGRAFIE
1. Boskey AL, Mareska M, Doty S, Sabsay B, Veis A (1990)
– Concentration-dependent effects of dentine phosphoryn
in the regulation of in vitro hydroxyapatite formation and
growth, Bone Mineral, 11:55-65.
2. Linde A (1984) - Noncollagenous proteins and
proteoglycans in dentinogenesis; in Linde A (ed): Dentin
and Dentinogenesis. Boca Raton, CRC Press, vol II.
3. Linde A (1993) – Dentinogenesis – Critcial reviews in Oral
Biology and Medicine, 4(5):679-728.
4. Lowenstam HA, Weiner S. (1989) – On biomineralization,
Oxford University Press.
5. Rahima M, Tsay TG, Andujar M, Veis A. (1988) -
Localization of phosphoryn in rat incisor dentine using in
immunocytochemical techniques, J. Histochem.
Cytochem., 36:153-157.
6. Sugita Y. and Okamoto Y. (1999) - Chem. Phys. Lett.
314:141-151.
219

PRELIMINARY DATA REGARDING THE ANALGESICS'
CONSUMPTION IN THE ST. SPIRIDON UNIVERSITY HOSPITAL
220
Irina M. Jaba 1 , Camelia Bogdanici 2 , Magda Lozneanu 2 , Bogdan Tamba 1 , Elena
Albu 1 , Ostin C. Mungiu 1
Abstract. This study retrospectively reviewed
the prescription opioid and nonopioid analgesics in the
“Sf. Spiridon” teaching hospital. The study was
conducted to compare and contrast results over three
years (2006-2008), in order to determine whether any
changes have occurred in analgesic administration.
Morphine use is very low and does not reflect the
implementation of the new opioid law.
In three years period followed, between the
opioid analgesics, tramadol was the most frequently
used for modetare pain, while fentanyl peaked for severe
pain. In the case of these two opioid analgesics, a slight
increase in the amounts used was observed in 2007 (the
year the new opioid law became functional) ,when
compared with 2006. Yet, as for morphine, the increase
is not highly significant, mostly due to the catastrophic
view physicians have over opioid prescription.
No significant change marked the consumption
of nonopioid analgesics in the three year period.
Metamizole under the commercial designation of
Algocamin is by far the most widely used nonopioid
analgesic regardless of the side effects it implies. This is
due mostly to its very convenient pricing. COX 2
selective inhibitors are very lowly used (only parecoxib).
The reduced number of nonopioid analgesics registered
in the hospital use (three generic names) is suggestive
for the fact that patients are buying their own nonopioid
analgesic medication outside the hospital.
This study has serious public health implications
and illustrates the barriers that have to overcome to
ensure a proper pain management in our hospitals.
1 Disciplina de Farmacologie-Algeziologie, UMF “Gr. T. Popa” Iasi, 2 Spitalul Universitar “Sf. Spiridon” Iasi

NEW PERSPECTIVES IN ANTI-INFLAMMATORY THERAPY:
LOX/COX DUAL INHIBITORS
Bogdan Tamba 1 , Elena Albu 1 , Delia Bulea 2 , Irina Jaba 1 , Ostin C. Mungiu 1
Abstract.
NEW PERSPECTIVES IN ANTI-
INFLAMMATORY THERAPY – LOX/COX DUAL
INHIBITORS
The potential for gastrointestinal (GI), renal and
cardiovascular adverse effects with current analgesic and
anti-inflammatory treatment options has created a need
for better-tolerated, but still efficacious therapies.
There is a growing body of evidence that the
complex pathway of arachidonic acid metabolism in
inflammation involves a variety of mediators other than
the COX, all of which have a role in the overall process.
Leucotrienes, which are the second main family of
arachidonic acid derivatives, are synthesized from the
activity of 5-lipoxygenase (5-LOX) and have amajor
role in the inflammatory process.
The newest hope in anti-inflammatory
medication are the dual inhibitors that block both
cyclooxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX)
metabolic pathways of arachidonic acid, which are
expected to possess clinical advantages over the
selective inhibitors of COX enzyme.
Key words: cyclooxygenase (COX),
lipoxygenase (LOX), nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs), dual acting anti-inflammatory drugs
1 Disciplina de Farmacologie-Algeziologie, UMF “Gr. T. Popa” Iasi, 2 Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică,
UMF “Gr. T. Popa” Iasi
221

A.
Ailioaie, C. 42, 113, 155, 158,
164,
Ailioaie, Laura Marinela 42, 155, 158,
Albu, Elena 191, 220, 221,
Alexoaie, Monica 113, 188,
Anca A.L. 171,
Anton I. 140,
Anton, D. 120,
Aparaschivei B. 127,
Ariesan M.A. 171,
Azoicăi, Doina 123,
B.
Bahnea R. 136,
Barac, B.G. 17, 62,
Barac, S. 62,
Barbacariu L. 152,
Bejan, Elena 48,
Bild W. 208,
Bild-Năstasă, Veronica 138,
Birţ, Mircea 24,
Bogdanici C. 220,
Bozomitu L. 120,
Brezeanu R. 176,
Bulea D. 138, 221,
Burlacu M. 120,
Burlea M. 93, 99, 117, 150,
184,
C.
Calinescu A. 158,
Calman, Malin 22
Cardei E. 120, 147,
Carlan M. 107,
Carpinschi, Florina 209,
Caruntu M. 152,
Catana C. 65, 182,
Cebzan C. C. 135,
Cernescu I. 107,
Cheveresan A. 17,
Chiran, D. A. 42, 155, 158,
Ciobanu, C. 77,
Ciomaga I.M. 117,
Cioroiu B. 80,
Clement D. 59,
Cojocaru A. 176,
Cojocaru, E. Maria 139,
Cojocaru, Elena Luiza 73,
Cojocaru, Victor 73,
Colţa, M. 188,
Coman, O. Andreea 126,
Constantinescu, Richard 4,
Corciova, Andreia 80, 197,
222
Index alfabetic al autorilor
Cosmescu A. 152,
Cotrutz C.E. 211,
Covic, C. Adrian 208,
Cristea, Victor 12, 182,
Cristian M. 107,
D.
Dascalescu D. 127,
Diaconescu, M. Victor 84, 127,
Diaconu, G. 93, 147, 150,
Dima-Cozma, Corina 136,
Dimitriu A.G. 103,
Dinu C. 161,
Dragu Mazalu A. 138,
Dumitraşcu, L.Dan 24,
Dumitraşcu, V. 17, 62, 68, 179,
F.
Fantanaru M. 77,
Felea, D. 152,
Filioreanu A. 211,
Filip, Cristiana 191,
Filipov, Ustinia 142,
Frasin M. 164,
Fulga, Ion 126,
G.
Georgescu C.C. 23,
Gheorghiţă, Nastasia 191, 201,
Ghimpu S. 120,
Ghita I. 126,
Giju S. 179,
Goşa D. 24,
Gotia, G. Dan 167,
Goţia, Stela 48, 107, 110, 113,
164, 188,
Gradinaru A. 34, 132, 138,
Grecu D. 68, 179,
Grigore B. 38,
Grigore I. 93, 147, 150,
H.
Hagiu, B.A. 77,
Hertzog D. 23,
Hurjiu I. 201,
Hurjui L. 201, 214,
I.
Ilisei, D 136,
Ionescu, A. 80,
Ioniuc I. 48, 51, 113, 164,
188,
Iordache C. 96, 144,
Ivanescu B. 80, 197,
J.
Jaba, Irina M. 123, 191, 220,
221,

Jerca L. 191,
Junie M. 12,
K.
Krausz, L.T. 12, 24, 65,
L.
Lazăr, Doina 197,
Lazăr, Mihai I. 80, 197,
Leon, Maria-Magdalena 136,
Lozneanu M. 220,
Luca A. 96, 144,
Luca C.C. 171,
Luca V. 201,
M.
Major Z. 65,
Mandric C. 103,
Mares M. 41,
Marian G. 71,
Marinca A. 140,
Marinca, Mihai 29, 54, 140,
Matusz, A.A. 17, 62, 68, 179,
Melinte A. 42,
Mihaila D. 77, 120,
Miklosik I. 11,
Miron, Ingrid 56, 99, 103,
Miron, Lucian 29, 53, 140,
Mitu F. 136,
Moisa S.M. 56, 96, 99, 144,
184,
Moldoveanu A.V. 171,
Monea, Mărioara 11, 176,
Moraru D. 120,
Moraru, Evelina 42, 45, 113, 155,
158, 164,
Moşneguţu, Mihaela 71,
Mungiu, Ostin C. 4, 34, 71, 73, 77,
123, 132, 140,
155, 191, 204,
209, 214, 217,
220, 221,
Murgu, Alina 107, 164,
N.
Neamţu, Andrei 204, 217,
Neamţu, M. 204, 211, 217,
Negru, Adriana 34, 132, 191,
Negulescu, C. 38,
Novac O. 152,
O.
Oprisan B. 194,
Oprişa, Cristina 214,
P.
Palaghita-Banias L. 24, 65,
Panainte C.V. 171,
Patras X. 41,
Patrulea S. 127,
Pavelescu, D.G. Mircea 87, 138,
Petrache G. 87,
Petrescu C. I. 135,
Petreus T. 204, 217,
Petroaie A. 152,
Plesca D. 209,
Popescu F. 23,
Popescu S. 140,
R.
Rugina, Aurica 51, 164,
Russu G. 48, 167,
Russu R. 167,
Rusu M. C. 135,
Rusu T. 164,
S. Ş.
Schiotis R. 24, 182,
Segărceanu, Ana 126,
Sisu A. M. 135,
Slanina A.M. 152,
Stoica O. 7,
Sunguru A. 138,
Şandor, Cosmina 12, 182,
Şandor, Vlaicu 12, 24, 65, 171,
182,
Şerban, Dragomir N. 110, 123, 201,
208, 214,
Şerban, Lăcrămioara Ionela 201, 208, 214,
T.
Tamba, Bogdan Ionel 73, 123, 220, 221,
Tarau L. 21
Tica A.A. 23,
Tica O.S. 23,
Tilici E. 126,
Trandafir L. 93, 120, 147, 150,
Trimbitas S. 171,
Tucaliuc, D. 110,
Tucaliuc, Simona 110,
Tura, V. 77,
U.
Ungureanu G. 7,
V.
Vlad D.C. 17, 62, 68, 179,
Vulpoi C. 7,
Z.
Zamoşteanu, Mina 191,
Zbancioc A.M. 197,
223

224

225

226