fiziopatologia afecÈiunilor seriei eritrocitare - Fiziopatologie
fiziopatologia afecÈiunilor seriei eritrocitare - Fiziopatologie
fiziopatologia afecÈiunilor seriei eritrocitare - Fiziopatologie
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013<br />
Semestrul II<br />
CURS 2<br />
DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE<br />
Disciplina FIZIOPATOLOGIE<br />
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14<br />
300173 Timişoara,<br />
Tel/Fax: +40 256 493085<br />
FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR SERIEI ERITROCITARE<br />
Capitole:<br />
I. Fiziopatologia anemiilor<br />
II. Fiziopatologia policitemiilor<br />
I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR<br />
Definiție: Anemia se definește prin scăderea concentrației de hemoglobină (Hb) și/sau a numărului<br />
de hematii (nr. H)):<br />
- la bărbați : Hb < 14 g/dl și nr. H < 4,4 milioane / mm 3<br />
- la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm 3<br />
Manifestările generale din anemii<br />
Cauză: ↓ concentrației de Hb și implicit a capacității sângelui de a transporta O 2 responsabile de<br />
hipoxie tisulară<br />
Consecințe:<br />
Pe termen scurt – modificări compensatorii:<br />
1. Cardio-vasculare şi respiratorii:<br />
- ↑ frecvenței cardiace şi a debitului sistolic ⇒ ↑ DC<br />
- ↑ vitezei de circulație a sg. ⇒ stare hiperdinamică datorită ↓ vâscozității sg.<br />
- vasodilatație arteriolară şi capilară ⇒ ↑ fluxului sanguin perferic ⇒ ↑ perfuziei tisulare<br />
⇒ absența simptomelor în repaus<br />
- tahipnee reflexă pt. a creşte aportul de O 2 în organism<br />
2. Biochimice:<br />
- ↑ conținutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) ↓ afinității Hb pentru O 2<br />
și ii) ↑ eliberării de O 2 la nivel tisular<br />
3. Hematologice:<br />
- hiperplazie medulară compensatorie pe seria roşie<br />
Pe termen lung – complicații:<br />
1. Agravarea sdr. hiperdinamic ⇒ supraîncărcare de volum, dilatare cardiacă și în absența<br />
corectării anemiei ⇒ insuficiență valvulară şi IC cu debit crescut<br />
2. Semne/simptome clinice:<br />
a) Modificări cutaneo-mucoase:<br />
- paloarea tegumentelor/conjunctivei și a patului unghial (în anemiile cu Hb scăzută)<br />
- icter (în anemiile prin carență de vit. B12 şi cele hemolitice prin hemoliză exagerată)<br />
- ↓ elasticității tegumentelor și vindecare întârziată a plăgilor<br />
- fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatită, glosită, disfagie<br />
- alterarea proceselor de cicatrizare<br />
1
) Manifestările hipoxiei tisulare:<br />
- astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angină<br />
c) Modificări ale fanerelor:<br />
- unghii modificate cu striațiuni (koilonichie)<br />
- păr subțire, friabil, alopecie, încărunțire precoce<br />
d) Tulburări gastro-intestinale:<br />
- dureri abdominale, grețuri, vărsături, anorexie.<br />
Clasificarea anemiilor<br />
A. Clasificarea morfologică (după aspectul eritrocitelor pe frotiul de sânge periferic):<br />
1. Anemii microcitare şi hipocrome<br />
2. Anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome<br />
3. Anemii normocitare şi normocrome<br />
B. Clasificarea etiopatogenică (după cauza și mecanismul producerii anemiei):<br />
1. Anemii prin deficit al eritropoiezei (↓ producției medulare a eritrocitelor)<br />
2. Anemii hemolitice (↑ distrucției periferice a eritrocitelor)<br />
Anemiile prin DEFICIT AL ERITROPOIEZEI<br />
I. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare şi hipocrome)<br />
1. Anemia feriprivă<br />
2. Anemia sideroblastică<br />
II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (megaloblastice/macrocitare şi normocrome)<br />
1. Anemiile prin deficit de vitamina B 12<br />
2. Anemiile prin deficit de acid folic<br />
! Obs. Anemiile din primele două grupuri aparțin categoriei de anemii numite prin deficite nutriționale.<br />
III. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare şi normocrome)<br />
1. Primar: - anemia aplastică<br />
2. Secundar: - anemia din bolile cronice inflamatorii<br />
- anemia din bolile cronice renale<br />
I. Anemiile prin alterarea metabolismului fierului<br />
Metabolismul fierului (Fe)<br />
Organismul adult normal conține 2-4 g de Fe repartizat astfel:<br />
2/3 Fe funcțional, care:<br />
- este prezent în Hb (2,5 g), mioglobină & enzimele heminice (0,5 g)<br />
- ! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente este reutilizat integral în<br />
eritropoieză<br />
1/3 Fe de rezervă, care este depozitat în ficat, splină și măduva hematogenă (0,5 - 1 g)<br />
sub 2 forme:<br />
- feritină (! forma ușor mobilizabilă - cedează fierul pentru eritropoieză)<br />
- hemosiderină (forma greu mobilizabilă)<br />
Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg/zi sub 2 forme:<br />
2
- fier feros (Fe 2+ ) heminic - în produsele animale<br />
- fier feric (Fe 3+ ) - în vegetale<br />
Pierderile de Fe în condiții fiziologice sunt minime:<br />
- la bărbați: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv și a tegumentelor<br />
- la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorită asocierii pierderilor menstruale<br />
Absorbția Fe:<br />
- reprezintă 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi)<br />
- se face la nivelul duodenului unde:<br />
= Fe 2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui<br />
transportor heminic<br />
= Fe 3+ este convertit la suprafața mucoasei luminale în Fe 2+ (sub acțiunea unei<br />
reductaze) și va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui cotransportor<br />
Fe 2+ - H + . Absorbția este crescută de prezența agenților reducători în alimente<br />
(acid ascorbic și citric) și scăzută prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu<br />
tanați, carbonați, oxalați şi fosfați.<br />
- absorbția fierului este controlată de către un peptid de origine hepatică numit hepcidină<br />
eliberat în circulație ca răspuns la creșterea depozitelor intrahepatice de feritină.<br />
Transferul fierului de către celulele mucoasei duodenale (dar și de către hepatocite și<br />
macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar<br />
numită feroportină. Hepcidina se leagă de feroportină determinând internalizarea și<br />
degradarea acesteia cu reducerea consecutivă a nivelului fierului seric (sideremiei). Ca<br />
atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scăderea sideremiei în timp ce<br />
deficitul acesteia conduce la creșterea sideremiei și depozitarea patologică de fier în<br />
țesuturi (hemocromatoză).<br />
Transportul Fe în plasmă:<br />
- se face legat de transferină<br />
- transferina circulantă este denumită şi capacitatea totală de legare a fierului (CTLF)<br />
V.N. = 250 – 450 µg/dl<br />
- concentrația Fe în plasmă realizează sideremia<br />
V.N. = 59 – 158 µg/dl la bărbați și 37 – 145 µg/dl la femei<br />
- raportul sideremie x 100 / CTLF reprezintă saturația transferinei<br />
V.N. = 16 – 45 %<br />
Transferina circulantă eliberează fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular în sinteza hemoglobinei<br />
și ii) depozitat în hepatocite și macrofagele medulare și splenice (în principal sub formă de<br />
feritină).<br />
Nivelul feritinei serice reflectă fidel rezervele de fier ale organismului (primele care se reduc în<br />
cazul carenței de fier din organism).<br />
V.N. = 15 – 400 ng/ml la bărbați și 10 – 200 ng/ml la femei.<br />
1. Anemia feriprivă<br />
Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecventă<br />
formă de anemie de pe glob)<br />
Etiologie: Deficitul de fier al organismului apare prin:<br />
- Pierderi crescute (principala cauză în țările dezvoltate!) în:<br />
• hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul<br />
prelungit cu aspirină și anti-inflamatoare nesteroidiene și neoplasmele digestive, mai<br />
ales de colon!) la bărbați și femei postmenopauză<br />
• hemoragiile prelungite din sfera genitală la femei pre/postmenopauză<br />
3
- Scăderea aportului/creşterea necesarului (principala cauză în țările în curs de dezvoltare!) în:<br />
• sarcinile multiple în condiții socio-economice defavorabile<br />
• dietele deficitare la bătrâni (edentație, status socio-economic precar) și sugari<br />
(alăptare prelungită și lipsa diversificării)<br />
• perioadele de creştere rapidă la adolescenți asociată cu consumul sistematic de ”junk<br />
food” (la nivel global)<br />
- scăderea absorbției:<br />
• malabsorbție post-gastrectomie și din gastritele atrofice (reducerea secreției de HCl)<br />
• sdr. de malabsorbție cu diaree cronică (reducerea timpului de tranzit duodenal)<br />
Patogeneză: carența de fier se realizează progresiv, descriindu-se următoarele etape:<br />
Etapele anemiei feriprive:<br />
ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizată prin:<br />
- ↓ feritinei serice < 20 ng/ml<br />
- ↓ depozitelor de fier în macrofagele medulare (0 - 1+ la colorația Pearls cu<br />
albastru de Prusia)<br />
- ↑ CTLF > 450 µg/dl<br />
- sideremia, saturația transferinei normale<br />
- Hb, nr. hematii și morfologie eritrocitară normale<br />
ETAPA 2. Eritropoieză cu deficit de fier (deficit latent de fier fără anemie) caracterizată prin:<br />
- ↓ sideremiei < 50 µg%<br />
- ↓ saturației transferinei < 15%<br />
- Hb și morfologie eritrocitară normale sau<br />
- Hb = 11 -12 g/dl cu anemie normocitară normocromă<br />
ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feriprivă) caracterizată prin:<br />
- ↓ Hb și nr. hematii<br />
- anemie microcitară și hipocromă<br />
2. Anemia sideroblastică<br />
Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier supraîncărcate<br />
Patogeneză: alterarea sintezei hemului (deficitul incorporării fierului la nivelul protoporfirinei,<br />
ultima etapă din sinteza hemului)<br />
Clasificare:<br />
I. Anemii sideroblastice primare (ereditare)<br />
- rare, determinate genetic de deficitul/absența a 2 dintre enzimele implicate în sinteza<br />
hemului<br />
II.<br />
Anemii sideroblastice secundare (dobândite)<br />
- mai frecvente, determinate de inhibiția enzime implicate în sinteza hemului din:<br />
• intoxicația cu plumb (saturnism) - inhibiția hem-sintetazei<br />
• alcoolism<br />
• stări canceroase sau preleucemice (afecțiuni mieloproliferative)<br />
• inflamații cronice<br />
• după medicamente: ex., tuberculostatice (izoniazida)<br />
Consecințe:<br />
La nivel medular:<br />
- depozitare patologică de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabilă de<br />
hemosiderină<br />
4
- creșterea nr. sideroblaştilor cu apariția sideroblaştilor inelari (eritroblaști cu dispoziție<br />
perinucleară, „în inel”, a granulelor de fier la colorația Pearls)<br />
- hiperplazie medulară pe seria roşie cu eritropoieză inefectivă (formarea eritrocitelor este<br />
însoțită de scăderea eliberării lor în periferie)<br />
În sângele periferic:<br />
- ↑ feritina serică<br />
- ↑ sideremia > 170 µg%<br />
- ↑ saturația transferinei = 50 - 80%<br />
La nivel tisular:<br />
- apar depozite patologice de fier (hemosideroză) în organe (ficat, pancreas, cord, tegumente)<br />
cu disfuncția acestora<br />
II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN<br />
Definiție: sunt anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome<br />
Patogeneză: alterarea sintezei de ADN<br />
Consecințe:<br />
- deficitul sintezei de ADN cu încetinirea diviziunii celulare<br />
- maturarea citoplasmei şi sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de maturație<br />
nucleo-citoplasmatic, cu apariția celulelor mari (megaloblaşti în măduvă, macrocite/megalocite în<br />
sângele periferic) cu raport ARN/ADN crescut<br />
- afectarea celulelor cu rată mare de multiplicare (măduva hematogenă şi cele ale mucoasei<br />
tractului digestiv)<br />
Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic)<br />
Aport: alimente de origine vegetală, sub formă de poliglutamat<br />
(poliglutamații sunt distruși în proporție de 95% în cursul pregătirii alimentelor)<br />
Necesar: 50-200 µg/zi<br />
Absorbție: în jejunul proximal sub formă de monoglutamat<br />
Transport în plasmă: sub formă de N 5 -metil tetrahidrofolat<br />
Depozitele hepatice: 10-20 mg, sub formă de poliglutamat, suficiente câteva luni în cazul sistării<br />
aportului<br />
Rol metabolic: transferul grupărilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compuşi organici<br />
intervenind în sinteza de:<br />
timidină (din structura ADN)<br />
metionină (în prezența vitaminei B 12 )<br />
Metabolismul vitaminei B 12 (cobalamina)<br />
Aport: alimente de origine animală<br />
Necesar: 2-3 µg/zi<br />
Absorbție:<br />
- în cursul digestiei gastrice formează un complex cu o glicoproteină secretată de celulele parietale<br />
ale mucoasei fundice gastrice numită factor intrinsec (FI)<br />
- complexul B 12 – FI protejează vitamina de digestia sub acțiunea enzimelor intestinale și se fixează<br />
pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B 12 se absoarbe în circulația portă<br />
Transport în plasmă: transcobalaminele I, II şi III (forma majoră - transcobalamina II)<br />
Depozitele hepatice: 2 mg, suficiente pentru câțiva ani în cazul sistării aportului<br />
Rol metabolic: vitamina B 12 are două forme active ce servesc drept cofactori enzimatici:<br />
5
a) Metil-cobalamina<br />
- este coenzimă a metionin-sintetazei în reacția de sinteză a metioninei din homocisteină cu<br />
demetilarea N 5 -metil-tetrahidrofolatului (N 5 -metil THF) cu formarea N 5 -metil THF, în urma donării<br />
grupării metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen și sub formă de<br />
N 5,10 - metilen THF va participa în reacția de sinteză a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP),<br />
precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1).<br />
Figura 1. Rolul metabolic al metil-cobalaminei (metil-Cbl) și ale tetrahidrofolatului (THF)-<br />
explicații în text.<br />
(Abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)<br />
Patologic:<br />
Deficitul metil-cobalaminei este responsabil de:<br />
- alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilității de THF, deoarece N 5 -metil THF nu are<br />
cui ceda gruparea metil)<br />
- nivel seric crescut de homocisteină (factor de risc pentru ATS și tromboză)<br />
- reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generării poliglutamatului).<br />
și determină tulburările hematologice și digestive (reversibile) din carența de B 12 .<br />
Anemia din carența de vitamina B 12 răspunde la administrarea de acid folic.<br />
b) Adenozil-cobalamina<br />
- este coenzimă a metil-malonil CoA mutazei în reacția de izomerizare a metil-malonil coenzimei<br />
A la succinil coenzimă A:<br />
Metil-malonil CoA mutaza<br />
metil-malonil CoA ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯→ succinil CoA<br />
Adenozil-Cbl<br />
Patologic:<br />
Deficitul adenozil-cobalaminei este responsabil de:<br />
- acumularea de acid metilmalonic considerat a fi responsabil de sinteza de acizi grași patologici<br />
ce sunt incorporați în lipidele neuronale. Aceste modificări sunt considerate a sta la baza alterării<br />
mielinei și determină tulburările neurologice (greu reversibile/ireversibile) din carența de B 12 .<br />
Patogeneza demielinizării este incomplet elucidată fiind incriminat și rolul deficitului de metionină<br />
(deoarece defectele genetice de sinteză a metioninei conduc și ele la neuropatie).<br />
Tulburările neurologice nu sunt influențate de administrarea acidului folic.<br />
6
1. Anemiile prin deficit de vitamină B 12<br />
Etiologie:<br />
- Scăderea aportului: alimentația strict vegetariană<br />
- Scăderea absorbției:<br />
- lipsa FI (din anemia pernicioasă, rezecții gastrice)<br />
- afecțiuni intestinale:<br />
= localizate, ale ileonului terminal - ileita regională (boala Crohn)<br />
= difuze - limfoame, scleroză multiplă<br />
- sdr. de malabsorbție (sprue tropical şi non-tropical)<br />
- rezecții intestinale<br />
- competiție pentru vitamina B 12 în:<br />
- sindromul de ansă oarbă (cu stază şi proliferare bacteriană)<br />
- infestarea teniazică<br />
- botriocefaloză<br />
- Creșterea necesarului: hipertiroidism, infecții cronice, cancer generalizat<br />
Anemia pernicioasă Addison – Biermer<br />
Definiție: prototip de anemie megaloblastică prin carență de vitamină B 12 întâlnită la vârstnici<br />
(vârsta medie de diagnostic = 60 ani))<br />
Patogeneză: scăderea absorbției vitaminei B 12 datorită lipsei FI secundar alterării mucoasei<br />
gastrice de către un proces de gastrită cronică atrofică (tip A) indusă prin mecanism autoimun,<br />
al cărui rol este sugerat de:<br />
prezența unui infiltrat cu limfocite T autoreactive și plasmocite secretante de<br />
autoanticorpi & modificări megaloblastice la nivelul celulelor mucoasei gastrice<br />
fundice<br />
prezența autoanticorpilor anti-factor intrinsec, anticorpilor ce previn legarea<br />
complexului B12 - FI de receptorul ileal și a celor anti-celule parietale gastrice<br />
(antigenul principal fiind pompa de protoni de la acest nivel) și<br />
asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison)<br />
Manifestările clinice sunt consecința deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B 12 .<br />
Deficitul de metil-cobalamină este responsabil de tulburările hematologice si digestive.<br />
1. Tulburările hematologice:<br />
a) Seria eritrocitară:<br />
• la nivel medular:<br />
- hiperplazia medulară a <strong>seriei</strong> roşii (30-50% din elementele medulare)<br />
- eritropoieză megaloblastică<br />
- eritropoieză inefectivă dovedită de ↑ nivelului seric al bilirubinei indirecte<br />
• în sângele periferic:<br />
- anemie macrocitară (macrocite cu DEM 8-12 µm) şi megalocitară (megalocite cu DEM<br />
> 12 µm), normocromă<br />
- anizo-poikilocitoză<br />
- eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly şi inele Cabot)<br />
- reticulocitopenie ce răspunde la terapia cu B 12 (reticulocitoza apărută la 5-7 zile de la<br />
debutul tratamentului confirmă diagnosticul)<br />
b) Seria leucocitară:<br />
• la nivel medular:<br />
- mitoze atipice și metamielocite gigante<br />
7
• în sângele periferic:<br />
- leucopenie și apariția de granulocite hipersegmentate<br />
c) Seria trombocitară:<br />
• la nivel medular:<br />
- megacariocite gigante care se divid patologic<br />
• în sângele periferic:<br />
- trombocitopenie și trombocite cu forme bizare<br />
2. Tulburările digestive:<br />
• atrofia mucoasei linguale (glosita atrofică) și a celei gastrice<br />
• achilie gastrică (scăderea volumului secreției gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistentă<br />
• metaplazia mucoasei gastrice cu incidență crescută a cancerului gastric<br />
! Obs. Deoarece modificările digestive (gastrita atrofică, achilia și metaplasia) sunt consecința procesului<br />
autoimun și nu carenței de B12, administrarea parenterală a vitaminei va conduce la remiterea modificărilor<br />
megaloblastice, dar nu va influența procesul de atrofie gastrică și aclorhidria.<br />
Deficitul de adenozil-cobalamină este responsabil de tulburările neurologice.<br />
3. Tulburările neurologice sunt reprezentate de:<br />
• demielinizarea cordoanelor medulare dorsale şi laterale<br />
• leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescență axonală, responsabile de:<br />
- parestezii simetrice<br />
- pierderea sensibilității vibratorii<br />
- ataxie spastică<br />
Într-un mod neelucidat, tulburările neurologice pot apare și în absența modificărilor hematologice<br />
caracteristice anemiei pernicioase.<br />
2. Anemiile prin deficit de acid folic<br />
Definiție: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absența tulburărilor<br />
nervoase<br />
Etiologie:<br />
- Scăderea aportului:<br />
- alcoolismul cronic și malnutriția, mai ales la vârstnici și persoane cu condiții socioeconomice<br />
precare<br />
- Creşterea necesarului:<br />
- în sarcină (unde suplimentarea este absolut necesară pentru prevenirea defectelor de tub<br />
neural la făt)<br />
- Alterarea utilizării (interferarea metabolismului folatului):<br />
- antagoniștii acidului folic (metotrexat - citostatic care inhibă dihidrofolat reductaza, enzimă<br />
necesară regenerării THF)<br />
Diagnosticul pozitiv presupune evidențierea: nivelului seric scăzut al folatului, creșterea<br />
homocisteinei, dar nu și a acidului metil-malonic.<br />
III. Anemiile prin deficit medular al eritropoiezei<br />
I. Anemiile prin deficit medular PRIMAR<br />
1. Anemia APLASTICĂ<br />
8
Definiție: deficit medular primar caracterizat prin hipoplazie medulară severă, cronică a<br />
tuturor celor trei serii, eritrocitară, mieloidă și trombocitară cu pancitopenie (anemie,<br />
leucopenie și trombocitopenie) în sângele periferic.<br />
Etiologie:<br />
I. Anemii aplastice secundare (dobândite) - sunt majoritatea, din care:<br />
a) Idiopatice: în 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanșator<br />
b) Secundare: în 1/3 cazuri, fiind determinate de:<br />
o medicamente:<br />
citostatice (agenti alchilanți, ex. ciclofosfamidă; antimetaboliti, ex.,<br />
<br />
metrotrexat) - efect dependent de doză<br />
cloramfenicol, fenilbutazonă, săruri de aur - efect independent de doză (prin<br />
mecanism idiosincrazic)<br />
o intoxicații cronice cu benzen, pesticide (compuși organoclorurați)<br />
o expunerea la radiații ionizante (terapeutică sau accidente nucleare)<br />
o afecțiuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidită Hashimoto)<br />
o infecții virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)<br />
II. Anemii aplastice primare (înnăscute) - rare, sunt întâlnite în:<br />
a) Anemia Fanconi (mutația unei enzime implicate în repararea ADN-ului care conduce la aplazie<br />
medulară asociată cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renală/splenică și defecte osoase).<br />
Patogeneză:<br />
Două defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariția bolii:<br />
i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente,<br />
toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declanșarea unui răspuns imun celular<br />
anormal cu apariția limfocitelor T care secretă citokine de tipul factorului de<br />
necroză tumorală alfa (TNF-α) și interferonului gamma (IFN-γ) responsabile de<br />
distrugerea precursorilor hematopoietici și suprimarea directă a hematopoiezei.<br />
Deoarece leucocitele și trombocitele au o durată de viață mai redusă comparativ cu<br />
eritrocitele, deficitul acestora și simptomatologia aferentă (infecții bacteriene și<br />
respectiv, tendință la sângerare) apar, de regulă, înaintea instalării anemiei.<br />
ii) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da naștere unor clone cu capacitate<br />
redusă de proliferare și diferențiere.<br />
Consecințe:<br />
- hipocelularitate medulară și substituirea progresivă a măduvei hematogene cu țesut adipos<br />
- pancitopenie (scăderea tuturor seriilor) în sângele periferic cu:<br />
o leucopenie (granulocitopenie și monocitopenie) ⇒ risc crescut de infecții<br />
o trombocitopenie ⇒ sindrom hemoragipar cu purpură, peteșii, hemoragii gingivale, epistaxis,<br />
hemoragii gastro-intestinale<br />
o anemie<br />
Dg. diferențial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice și leucemiile<br />
„aleucemice”(vezi. Leucemii) unde măduva este hipercelulară ca urmare a infiltrării cu precursori<br />
maligni (si nu hipocelulara).<br />
! Obs. O formă particulară de aplazie pură a liniei <strong>eritrocitare</strong> este asociată infecției cu parvovirusul B19 care<br />
infectează și distruge preferențial eritroblaștii cu apariția unei aplazii tranzitorii, inaparente clinic, cu durata de<br />
1-2 săptămâni (timpul necesar eradicării infecției). La pacienții cu anemii hemolitice preexistente, infecțiile<br />
virale pot declanșa așa-numite crize aplastice, cu agravarea sindromului anemic de către asocierea<br />
eritropoieză deficitară & hemoliză exagerată și necesitatea temporară de transfuzii.<br />
9
I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR<br />
1. Anemia din bolile cronice inflamatorii<br />
Definiție: anemie normocromă normocitară, reprezentând principala cauză de anemie la<br />
pacienții spitalizați<br />
Etiologie:<br />
- Infecții microbiene: osteomielita, endocardita bacteriană, abcesul pulmonar<br />
- Bolile autoimune asociate cu inflamație cronică: colagenozele (lupus eritematos sistemic,<br />
poliartrita reumatoidă), inflamațiile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică)<br />
- Neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene<br />
Patogeneză:<br />
Caracteristica comună a bolilor cronice este inflamația sistemică persistentă responsabilă de<br />
activarea limfocitelor T & producția de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNFα, IFNγ care detemină:<br />
o creșterea producției hepatice de hepcidină care va bloca eliberarea fierului din<br />
macrofage, hepatocite și enterocite<br />
o sechestrarea fierului în macrofage cu împiedicarea recirculării acestuia va<br />
conduce la: i) creșterea depozitelor de fier în macrofagele medulare și implicit a<br />
feritinei serice și ii) scăderea CTLF și a sideremiei<br />
o activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial ⇒ ↓ duratei de viață a<br />
eritrocitelor (hemoliză splenică precoce)<br />
o scăderea producției renale de eritropoietină ± instalarea unei stări de rezistență<br />
la acțiunea eritropoetinei<br />
2. Anemia din bolile cronice renale<br />
Definiție: anemie normocromă normocitară întâlnită constant în bolile renale cronice asociate cu<br />
insuficiență renală progresivă<br />
Patogeneză:<br />
• scăderea secreției de eritropoietină prin reducerea parenchimului renal<br />
• acumularea în ser a toxinelor uremice care determină:<br />
o inhibiția directă a eritropoiezei (efect toxic medular)<br />
o interferarea hemostazei ⇒ purpură, hemoragii gastrointestinale<br />
o hemoliză precoce (durata de viață a eritrocitelor = 60 - 90 zile)<br />
• eliberarea de citokine proinflamatorii (TNFα, IFNγ, IL-1 și IL-6) care reduc disponibilitatea<br />
de fier via creșterea producției hepatice de hepcidină.<br />
Tratament: eritropoietină umană obținută prin recombinare genetică<br />
Anemiile HEMOLITICE ( prin ↑ distrucției periferice)<br />
Definiție: anemii caracterizate prin: i) distrucția prematură a eritrocitelor cu scurtarea duratei de<br />
viață sub 120 zile, ii) stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medulară pe<br />
seria roșie și reticulocitoză periferică.<br />
Hemoliza are loc:<br />
- extravascular, la nivelul macrofagelor splenice, hepatice și medulare (similar celei fiziologice dar<br />
survenind prematur/accelerat), în majoritatea cazurilor și conduce la: anemie, icter prin<br />
hiperbilirubinemie neconjugată, iar în formele cronice, la splenomegalie, hemosideroză și litiază<br />
biliară cu calculi de bilirubină. Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este<br />
indicația terapeutică.<br />
- intravascular, rar, conducând la: anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie<br />
și icter (splenomegalia este absentă).<br />
10
Clasificare:<br />
I. Prin defecte intracorpusculare:<br />
A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei <strong>eritrocitare</strong>:<br />
1. Sferocitoza ereditară<br />
B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:<br />
1. In calea glicolizei anaerobe<br />
2. In șuntul pentozo-fosfaților<br />
C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze):<br />
1. Calitative<br />
2. Cantitative<br />
II. Prin defecte extracorpusculare:<br />
1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice)<br />
2. Anemii hemolitice mecanice traumatice<br />
I. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare<br />
A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei <strong>eritrocitare</strong>:<br />
1. Sferocitoza ereditară<br />
Cauze: afecțiune cu transmitere autosomal dominantă, prevalentă în nordul Europei<br />
Patogeneză:<br />
- mutații ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei<br />
<strong>eritrocitare</strong>: spectrina și ankirina, cu rol de:<br />
o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului<br />
o asigurare a elasticității și capacității de deformare a eritrocitelor la nivelul<br />
capilarelor sinusoide splenice<br />
⇒ apariția de sferocite (în locul formei de disc biconcav)<br />
- hemoliza este extravasculară (splenică) fiind favorizată de: rigiditatea sferocitelor,<br />
circulația încetinită la nivel splenic (eritrostază) și de modificările metabolice la nivel<br />
eritrocitar (depleția de glucoză, scăderea pH-ului) ⇒ fagocitarea precoce de către macrofage<br />
- rezistența osmotică a sferocitelor este redusă și hemoliza este declanșată de<br />
incubarea acestora în soluții hipotone<br />
- durata de viață a eritrocitelor este redusă la 10-20 zile<br />
Complicații: criza aplastică declanșată de infecții virale<br />
Tratament: splenectomia<br />
B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:<br />
1. Defecte ale şuntului pentozofosfaților<br />
Etiologie: deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G-6P-D) – cel mai frecvent defect<br />
eznzimatic cu transmitere recesivă X lincată, boala fiind mai frecventă la bărbați<br />
Patogeneză:<br />
- scăderea nivelului glutationului redus cu rol de protecție antioxidantă prin<br />
metabolizarea compușilor de tipul H 2 O 2 ⇒ hemoliza survine în crize declanşate de:<br />
o infecții (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ<br />
o medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin)<br />
o alimente ce declanșează stress oxidativ prin metabolizare (fasolea „fava” determină<br />
favismul care este endemic în bazinul Mării Mediteraneene și în unele zone din<br />
Africa)<br />
11
- formarea de legături între grupările SH- (sulfhidril) ale lanțurilor adiacente de globină<br />
conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intra<strong>eritrocitare</strong> numite<br />
corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitară) cu declanșarea hemolizei<br />
- hemoliza este intra- și extravasculară, dar de regulă auto-limitativă<br />
2. Defecte ale glicolizei anaerobe<br />
Etiologie: deficit de piruvatkinază<br />
Patogeneză: ↓ sintezei de ATP ⇒ deficitul funcțional al pompei ionice Na + /K +<br />
⇒ eritrocite rigide fagocitate în splină ⇒ hemoliză extravasculară<br />
dependente<br />
C. Anemii hemolitice prin defecte de sinteză a Hb (hemoglobinopatii)<br />
1. Hemoglobinopatii calitative<br />
Patogeneză: alterarea secvenței de aminoacizi la nivelul lanțurilor globinice (prin<br />
substituirea unui aminoacid cu altul)<br />
Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitară)<br />
Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina în poziția 6 a lanțului β ⇒ apariția<br />
hemoglobinei S, HbS (α 2 β S 2)<br />
! Obs. În formă heterozigotă maladia este prezentă la până la 10% din afro-americani, este asimptomatică și<br />
oferă protecție față de malarie.<br />
Patogeneză:<br />
- apariția unor situsuri patologice de interacțiune la nivelul β 6 valinei între moleculele<br />
adiacente de Hb neoxigenată la nivel circulației periferice<br />
- polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca niste<br />
bastonaşe), proces numit siclizare și responsabil de apariția formei rigide, de „seceră„ a<br />
eritrocitelor în sângele venos. Procesul de siclizare este:<br />
- inițial reversibil prin creșterea PaO 2 , apoi devine ireversibil iar forma de seceră a<br />
eritrocitelor devine definitivă<br />
- agravat de condițiile asociate cu hipoxie: altitudinea crescută, efortul fizic,<br />
expunerea la frig, afecțiunile asociate cu deshidratare (favorizează creșterea<br />
concentrației de Hb și polimerizarea ei), acidoza și ↑ 2,3-DPG (ambele ↓ afinitatea<br />
Hb pentru O 2 )<br />
- ameliorat de prezența Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se<br />
bazează și terapia cu hidroxiuree)<br />
- siclizarea are 3 consecințe majore:<br />
i) anemie hemolitică cronică (hemoliză extravasculară) cu hiperbilirubinemie, icter<br />
și risc de litiază biliară, splenomegalie în copilărie care ulterior este înlocuită, la<br />
adult, de fibroză retractilă progresivă (sau auto-splenectomie).<br />
ii) obstrucția vaselor microcirculației (mai ales la nivelul unui pat vascular<br />
inflamat) ⇒ crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisulară (în oase,<br />
plămâni, splină, ficat, rinichi, creier)<br />
iii) infarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice)<br />
Dg. pozitiv se pune pe adăugarea la proba de sânge a unui reactiv ce consumă oxigenul<br />
(metabisulfit) care va declanșa procesul de siclizare în prezența Hb S + electroforeza Hb.<br />
2. Hemoglobinopatii cantitative<br />
Patogeneză: deficit parțial sau total de sinteză a lanțurilor α sau β globinice<br />
Consecințe:<br />
- scăderea sintezei lanțului afectat ⇒ ↓ producției de Hb ⇒ anemie hipocromă microcitară<br />
- sinteza normală & acumularea lanțului neafectat ⇒ apariția de precipitate de Hb cu:<br />
12
= afectarea maturării precursorilor eritrocitari & distrucția hematiilor la nivel medular<br />
(eritropoieză inefectivă)<br />
= alterarea membranei <strong>eritrocitare</strong> & hemoliza extravasculară (splenică)<br />
a) Alfa – talasemia<br />
Mecanism: deleția genelor ce codifică sinteza lanțurilor α (cr. 16)<br />
Normal: există 2 gene ce codifică sinteza lanțurilor α pe fiecare cr. 16 (α α / α α)<br />
Patologic: mutația genetică constă în deleția:<br />
<br />
1 gena: - α / α α rezultând:<br />
o α talasemia 2 silențioasă<br />
o starea de purtător asimptomatic (“carrier”)<br />
2 gene: - α /-α sau - - / αα, rezultând:<br />
o α talasemia 1 specifică (“trait”)<br />
o anemie uşoară, microcitară<br />
3 gene: - - / - α, rezultând:<br />
o hemoglobina H (β4) care are afinitate crescută pentru oxigen cu hipoxie<br />
tisulară și se oxidează ușor și precipită i.c. cu formarea de agregate<br />
insolubile (corpii Heinz) ⇒ lezarea membranei <strong>eritrocitare</strong> și hemoliză<br />
extravasculară<br />
o anemie severă, hipocromă microcitară<br />
o ± splenomegalie<br />
4 gene: - - / - - rezultând:<br />
⇒ hemoglobina Barts (γ4) cu afinitate ↑ pentru O 2 și imposibilitatea cedării<br />
acestuia la nivel tisular cu anoxie severă ce conduce la hidrops fetalis<br />
(acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate<br />
peritoneală, pleurală, pericardică, subcutanat). În trecut decesul in utero era<br />
regula, astăzi nasterea si supraviețuirea fatului sunt posibile dar acesta este<br />
dependent de transfuzii.<br />
b) Beta – talasemia<br />
Mecanism: deleția genelor ce codifică sinteza lanțurilor β (cr. 11)<br />
Normal: există 1 genă ce codifică sinteza lanțurilor β pe fiecare cr. 11 (β / β)<br />
Patologic: mutația genetică poate fi:<br />
Beta – talasemia minor (defectul heterozigot) cu:<br />
- anemie uşoară microcitară, asimptomatică<br />
- ↑ cantitatea de HbA 2<br />
Beta – talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu:<br />
⇒ anemie severă, hipocromă microcitară determinată de precipitarea excesului de<br />
lanturi α la nivelul precursorilor eritrocitari și a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea<br />
acestora<br />
⇒ la nivel medular → eritropoieza inefectivă & hiperplazie medulară pe seria roșie<br />
responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburări de creștere & osteoporoză<br />
(risc de fracturi pe os patologic)<br />
⇒ inhibiția sintezei hepatice de hepcidină → creșterea excesivă a absorbției fierului<br />
agravată de transfuziile repetate ⇒ complicația majoră: supraîncărcarea cu fier<br />
(hemosideroză și hemocromatoză secundară) la nivelul ficatului, cordului,<br />
pancreasului<br />
⇒ apar focare de hematopoieză extramedulară la nivel splenic & hiperplazia<br />
sistemului macrofagic → splenomegalie<br />
⇒ ↑↑ cantitatea de Hb fetală (HbF)<br />
13
II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare<br />
1. Anemiile imunohemolitice<br />
Definiție: anemii determinate de prezența anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leagă la nivelul<br />
acestora conducând la distrugerea lor precoce<br />
A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald – cea mai frecventă formă de anemie<br />
imunohemolitică<br />
Etiologie:<br />
i) Primare (idiopatice): 50% din cazuri<br />
ii) Secundare:<br />
- boli autoimune (lupus eritematos)<br />
- neoplasmelor limfoide (leucemii, limfoame Hodgkin)<br />
- induse medicamentos (α-metildopa)<br />
Patogeneză:<br />
o Ac reacționează la temperatura corpului (37ºC)<br />
o Ac sunt din clasa IgG orientați frecvent împotriva antigenului Rh<br />
o IgG se fixează pe membrana eritrocitelor care suferă o transformare sferocitară și<br />
devin rigide.<br />
o Hemoliza este extravasculară (splenică), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe<br />
receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafața macrofagelor ⇒ eritrofagocitoză<br />
B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece<br />
Mecanism:<br />
o Ac reacționează in vitro la rece (4ºC) ⇒ clinic: paloare, cianoză, fenomene<br />
Raynaud la extremități când temperatura corpului scade sub 30ºC<br />
o sunt Ac din clasa IgM orientați împotriva antigenului I și determina: i) aglutinarea<br />
eritrocitelor (aglutinine) și ii) activarea complementului<br />
o prin fixarea C3 pe suprafața eritrocitelor ⇒ hemoliza intravasculară (prin<br />
activarea complementului)<br />
Cauze:<br />
idiopatice<br />
infecții virale (v. Epstein-Barr, influenza)<br />
bolile limfoproliferative (leucemia limfatică cronică)<br />
C. Anemii hemolitice induse medicamentos<br />
• Alfa-metildopa:<br />
o induce anemie hemolitică cu Ac la cald<br />
• Penicilina, cefalosporinele:<br />
o acționeaza ca Ag incomplet (haptenă) ce devine Ag complet prin fixare<br />
pe membrana eritrocitelor<br />
o induce sinteza de Ac împotriva complexului eritrocit-medicament<br />
o în urma reacției Ag-Ac eritrocitele suferă o transformare sferocitară <br />
hemoliză extravasculară (reacție de hipersensibilitate de tip II)<br />
• Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida:<br />
o formează complexe cu proteinele plasmatice<br />
o induc sinteza de IgG sau IgM<br />
14
o se formează complexe medicament-proteină-Ac care se depun pe<br />
membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliză intra- sau<br />
extravasculară (reacție de hipersensibilitate de tip III)<br />
II. POLICITEMIILE (eritrocitozele)<br />
Definiție: stări patologice caracterizate prin: i) creşterea nr. eritrocitelor circulante și ii)<br />
creşterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei și respectiv, 48% la barbati<br />
Consecinte fiziopatologice ale ↑ Ht :<br />
o ↑ vâscozității sanguine ⇒ risc de accidente tromboembolice<br />
o ↓ perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 ⇒ hipoxie tisulară și supraîncărcarea inimii<br />
o activitatea medulară crescută se însoțeste și de distructie celulară crescută ⇒<br />
↑ nivelului seric al acidului uric ⇒ risc de gută<br />
Clasificare:<br />
A. Policitemii (eritrocitoze) relative<br />
B. Policitemii (eritrocitoze) absolute<br />
A. Policitemiile relative<br />
Definiție: creșterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL<br />
Etiologie:<br />
o Stările sociate cu depleție de volum<br />
diureza excesivă<br />
arsurile severe<br />
diarei profuze<br />
o Policitemia de stress (sdr. Gaisböck)<br />
apare la bărbați de vârstă medie, personalitate de tip I<br />
asociază frecvent cu obezitate și HTA<br />
asimptomatică & nu necesită tratament<br />
B. Policitemiile absolute<br />
Definiție: creșterea Ht este determinată de creșterea ABSOLUTĂ a nr. de eritrocite<br />
Etiologie: există 2 forme majore:<br />
- Policitemia primară (policitemia vera, boala Vaquez)<br />
- Policitemiile secundare<br />
POLICITEMIA VERA<br />
Definiție:<br />
o proliferare de tip neoplazic a <strong>seriei</strong> <strong>eritrocitare</strong> la nivel medular<br />
o nivelul seric al eritropoietinei este redus<br />
Etiologie: neelucidată<br />
Patogeneză:<br />
o afecțiune monoclonală a celulei stem pluripotente ce determină:<br />
proliferare medulară excesivă a precursorilor <strong>seriei</strong> roşii<br />
leucocitoză şi trombocitoză asociate<br />
o este încadrata în sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde:<br />
policitemia vera<br />
15
trombocitemia esențială<br />
leucemia mieloidă cronică<br />
mielofibroza<br />
Manifestări:<br />
Creșterea nr. eritrocite + ↑ Ht determină creşterea volumului şi a vâscozității sângelui cu:<br />
↑ riscului de accidente trombotice și infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici)<br />
HTA<br />
Clinic:<br />
o pletoră, cefalee, vertij, tulburări de vedere<br />
o hepato-splenomegalie<br />
Paraclinic:<br />
o ↓ nivelului seric al eritropoietinei şi a excreției sale urinare<br />
o ↑ concentrației serice a vitaminei B 12 şi a transcobalaminei II<br />
o ↑ FAL<br />
POLICITEMIILE SECUNDARE<br />
Definiție:<br />
o proliferarea reactivă a <strong>seriei</strong> <strong>eritrocitare</strong> la nivel medular<br />
o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut<br />
Etiologie:<br />
1. Creşterea fiziologică a eritropoietinei = compensator, ca răspuns la hipoxie în:<br />
o Viața la altitudine (↓ presiunii parțiale a O 2 )<br />
o Fumatul<br />
o Afecțiunile cardiopulmonare însoțite de hipoxie cronică:<br />
BPOC cu cord pulmonar cronic<br />
Insuficiența cardiacă congestivă<br />
Cardiopatiile congenitale cu şunt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot<br />
o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)<br />
2. Creşterea “ne-fiziologică” a eritropoietinei = de origine tumorală, ca sindrom<br />
paraneoplazic în:<br />
o Tumori renale (90%)<br />
o Tumori hepatice (hepatocarcinom)<br />
o Tumori din sfera genitală (carcinom ovarian, leiomiom uterin)<br />
16