Antiarytmika (CN)

Antiarytmika (CN)
Hjärtarytmier, prevalens
”Generellt” 5.3% (USA, NHIS 95). Förmaksflimmer över 80 års ålder 8% (Sverige)
Etiologi
ischemi, metaboliter, pH, acidos kaffe, nikotin
elektrolytrubbningar strukturförändringar
hypoxi, stress, katekolamin-påslag infarkt, celldöd, kardiomyopatier
iatrogent (TCA, fentiaziner, erytromycin, terfenadin, anestetika, antiarytmika! …)
Symptom
”Noll --- Mors”
Historik
digitalis, kinin, prokain, fenytoin
Fysiologi
Hjärtat är motorn i blodcirkulationen (syre, näringsämnen, energi…)
För att fungera adekvat måste kontraktionerna ske strikt koordinerat (”adekvat C.O.”)
Relaxation måste äga rum mellan kontraktionerna (cyklisk pumpfunktion).
Hjärtcykelns kontraktioner = resultat av komplexa, koordinerade sekvenser av förändringar i
membranpotentialer och elektriska urladdningar i olika delar av hjärtats vävnader.
SA-noden förmak AV-noden His-ska bunten skänklar hö/vä (vänstra:
vä anterolaterala och vä posterobasala fascikeln) Purkinjefibrer ventrikelmyokard:
(Anatomiskt påtagligt varierande överledningshastighet!:
förmak 0.5 m/s, AV-nod 0.05 m/s, His 2 m/s, Purkinje 4 m/s, ventrikel 0.5 m/s)
1

Viktigt: principiellt två funktionella huvudtyper av vävnad
1.) Automatisk (spontandepolariserande under fas 4, “pacemaker”)
a.) Långsam automatisk (“slow response” – flackare fas 0): SA-nod och AV-nod
b.) Snabb automatisk (“fast response” – brantare fas 0): Purkinje-celler
2.) Icke-automatisk (“non-pacemaker”)
förmak, ventriklar
Effektiv refraktärperiod (ERP) = 0, 1, 2, merparten av 3.
Relativ refraktärperiod (RRP) = slutet av 3 och ev ett stycke in i 4 (ssk i “slow response”)
ANS-innervation
Stimulerande sympatikusinnervation: SA-noden, AV-noden, His-, Purkinjefibrer och
myokardceller (mer anatomiskt omfattande än parasympatikus)
Inhiberande parasympatikusinnervation (vagus!): huvudsakligen SA- och AV-nod:
Vagus dominerar funktionellt
normalt.
Intrinsic HR = 90-120, ex de-
nervering vid transplantation.
”Normalt” HR = 60-100.
Max vagushämning – atropin:
HR = 110-120
Sympatikus: max arbete
HR = 220
2

Processerna styrs alltså av transmembranella jonflöden:
Na + , K + , Ca 2+ , Cl - via kanaler, pumpar, transportörer, exchangers…:
Egentligen tämligen komplext!
“Luo-Rudy-modellen” av en myocyt:
3

A=atrium, V=ventrikel, SAN = SA-nod, AVN = AV-nod, SDD = Slow/Spontaneous Diastolic
Depolarization, APD = Action Potential Duration, ERP = Effective Refractory Period
Observera skillnaden i fas 0 och fas 4 mellan Fast Auto (= Na + ) och Slow Auto (= Ca 2+ )
samt avsaknad av distinkt fas 1 och fas 2 (platåfas) hos Slow Auto
Arytmimekanismer
A.) Abnorm impulsgeneration
1. störning i normal pacemakervävnad (ökad automaticitet)
2. uppkomst av ektopisk automaticitet
3. efterdepolarisationer (Early eller Delayed After-Depolarizations; EADs, DADs)
B.) Abnorm överledning
1. block
2. re-entry-fenomen
i. “funktionellt” (“självgående rundgång”)
ii. “anatomiskt” (Wolff-Parkinson-White-syndrom)
Ökad automaticitet - fyra mekanismer:
i.) - ökad slope på fas 4 (spontandepolariseringen)
ii.) - sänkt tröskelpotential (“mindre positiv”)
iii.) - förhöjd MDP (maximal diastolisk potential) (“mindre negativ”)
iv.) - förkortad AP-duration ( förkortad ERP)
4

Efterdepolarisationer - orsaker
- EAD: förlängd aktionspotential “utdragen” fas 3 utdragen RRP; relativ
refraktärperiod (ssk vid bradykardi)
- DAD: abnormt ökat Ca 2+ -inflöde efter en aktionspotential (ssk vid takykardi)
Re-entry - “funktionellt”, (rundgång; “circus movement”)
Grenad överledning kring icke-konduktiv area. Normalt möts de båda impulserna och “tar ut
varandra” så att ingen kan “gå tillbaka”. Vid s k unidirektionellt block är den ena anterograda
impulsen förhindrad/nedsatt medan den retrograda kan återvända till förgreningspunkten. Är
denna inte refraktär kan en rundgång (“circus movement”) startas.
5

Re-entry – “anatomiskt”, (abnorm accessorisk ledningsbana, Wolff-Parkinson-White)
Exempel på olika typer av arytmier
Supraventrikulära
Ventrikulära
Fysiologisk bradykardi - takykardi
Förmaksfladder
Förmaksflimmer
Paroxysmal supraventrikulär takykardi (PSVT):
AV-nodal: AV-nodal re-entry-takykardi
(AVNRT): Rundgången ligger i AVN
AV-re-entrant takykardi (AVRT) (t ex WPW):
“extra” bana i AV-förbindelsen utanför AVN.
Ortodrom: Impulsen ned genom AVN och
åter via accessoriska banan: “smala komplex”.
Antidrom: Impulsen ned genom accessoriska
banan och åter via AVN: “breda komplex”.
Ventrikeltakykardi
Ventrikelfladder
Ventrikelflimmer
Torsades de Pointes
Block:
AV-block I, förlängd överledningstid, alltid QRS efter P
PQ-tid > 0.22 s
AV-block II, vissa bortfallande QRS (2:1, 3:1…)
typ I, gradvis ökande PR-intervall
typ II, fixt PR-intervall
AV-block III, total AV-dissociation
Skänkel- och fascikelblock
6

Indelning av antiarytmika:
(Sing-) Vaughan Williams klassifikation (1970)
Klass I: Na + -kanalblockerare
Klass II: sympatikushämmare (= betablockerare)
Klass III: ”ERP-förlängare” (= K + -kanalblockerare)
Klass IV: Ca 2+ -kanalblockerare
Klass V: ”övriga”
(((alt förslag 1991: ”Sicilian Gambit Classification”)))
(Sing-) Vaughan Williams klassifikation:
Klass I: Na + -kanalblockerare
Effekter främst i “fast response”-vävnad”;
(Na + -effekter viktiga!) huvudsakligen mot ventrikulära arytmier.
Minskar automaticitet:
- höjer tröskelpotentialen
- förlångsammar depolarisations-“spiken” (fas 0) (vissa)
- förlänger refraktärperioden (vissa)
Klass I indelas i tre typer (Ia, Ib, Ic - se nedan)
Klass II: sympatikushämmare (= betablockerare)
Effekter främst i ”slow response”-vävnad); (Ca 2+ -effekter viktiga!)
huvudsakligen mot supraventrikulära arytmier.
Klass Ia:
disopyramid
Klass Ib:
lidokain
Klass Ic:
flekainid
propafenon
Klass II:
metoprolol
atenolol
esmolol
sotalol
propranolol
bisoprolol
nadolol
Klass III:
amiodaron
ibutilid
sotalol
dronaderon
vernakalant
Klass IV:
verapamil
diltiazem
Klass V:
adenosin
isoprenalin
magnesium
digitalis
atropin
Betareceptorblockad i hjärtat hämmar ett Gs-kopplat receptorsystem
hämning av AC/cAMP och PKA-aktivitet minskad fosforylering/aktivitet av jonkanaler
minskat inflöde av Ca 2+
minskar automaticitet och överledningshastighet i framför allt nodal vävnad via
- minskad lutning på fas 4 (= förlänger tiden att uppnå tröskelpotentialen)
- höjer tröskelpotentialen
- minskad lutning på fas 0
Klass III: ”ERP-förlängare” (= K + -kanalblockerare)
Effekter teoretiskt övervägande i ”fast response”-tissue men preparaten i denna grupp mycket
heterogena och ofta ”dirty” (= vissa preparat ”bredspektrumantiarytmika”).
Kaliumkanalblockad ger förlängning av fas 3 förlängd AP-duration och ERP
7

Klass IV: Ca 2+ -kanalblockerare
Effekter främst i ”slow response”-vävnad); (Ca 2+ -effekter viktiga!)
huvudsakligen mot supraventrikulära arytmier. Speciellt uttalade effekter i AV-noden!
minskat inflöde av Ca 2+ minskar automaticitet och överledningshastighet via
- minskad lutning på fas 4 (= förlångsammar tiden att uppnå tröskelpotentialen)
- höjer tröskelpotentialen
- minskad lutning på fas 0
Use (Rate)-Dependent Channel Blockade-modellen
Klass 1-droger föredrar i olika grad “Open” (fas 0) och/eller “Inactivated” (refraktär) (fas 3).
Ev beroende på att (den spänningsstyrda) “activation gate” hindrar fysisk åtkomst till
bindningsstället vid “Resting” (fas 4) (???)
Således föredrar de att verka på depolariserad, “aktiv” vävnad. Ju mer frekvent kanalerna
aktiveras, desto mer verkar (blockerar) de således “hyperaktiv”, patologisk vävnad såsom vid
takyarytmier etc - men påverkar “normalt verkande” (långsammare, “normalfrekventa”, mindre
aktiva) celler i mindre utsträckning. = “use/rate-dependent”
Olika typer av Klass 1-droger uppvisar dessutom olika bindningskinetik (= långsam / snabb
dissociation från bindningsstället)
Klass 1a “måttlig kinetik”. Påverkar både fas 0 och fas 3 måttligt
Klass 1b mkt snabb kinetik: Fas 0 påverkas ej så mycket som fas 3
Klass 1c uttalat långsam kinetik. Påverkar framför allt den snabba fas 0
8

Klass I: Na + -kanalblockerare, tre subklasser: Ia, Ib och Ic (Ic = 2 st prep)
Klass Ia: disopyramid (Durbis ® ) p.o.
Ind: Profylax och behandling av symtomatiska ventrikulära takykardier.
Profylax mot recidiv av förmaksflimmer.
Intermediär dissociationskinetik
“Arvtagare” till numera avregistrerade klassikern kinidin
Även viss K + -kanalblockerande effekt
Påtaglig antimuskarinerg effekt (vanligaste biverkningar!)
Hypotensiv effekt
Negativ inotrop effekt (försiktighet vid svikt!)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Klass Ib: lidokain (Xylocard ® ) inj.
Ind: Terapi vid och profylax efter ventrikulära takyarytmier inklusive recidiv av
kammarflimmer, speciellt i samband med hjärtinfarkt, mekanisk irritation av myokardiet vid
hjärtoperationer, diagnostiska ingrepp (t ex hjärtkateterisering och angiokardiografi),
digitalisintoxikation och intoxikation med TAD.
(Ej längre 1:a-hand vid ventrikelflimmer - utan numera amiodaron i.v.)
Mkt snabb dissociationskinetik (0.5 s).
Större affinitet för ischemisk och högfrekvent arbetande vävnad, liten för normal.
Klassiskt lokalanestetikum
Uttalad första-passage-effekt (97% inaktiveras) därför parenteralt!
Effekt efter i.v. dos sätter in efter 45-90 s med 10-20 min duration.
CNS-biv vanligast (yrsel, parestesier), hypotension
“Very safe drug”
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Klass Ic (1.) flekainid (Tambocor ® ) p.o.
Ind: Profylax och behandling av livshotande ventrikulär takyarytmi.
Profylax och behandling av allvarliga supraventrikulära takyarytmier, som inte svarat på
annan behandling, hos patienter med WPW-syndrom utan tecken på annan hjärtsjukdom
(i synnerhet utan tecken på vänsterkammarsvikt och/eller fastställd koronarsjukdom).
Profylax och behandling av allvarliga symtomatiska paroxysmala förmaksflimmer/fladder hos
patienter utan strukturell hjärtsjukdom (i synnerhet utan vänsterkammarsvikt och/eller
fastställd koronarsjukdom) där annan behandling inte haft effekt eller har gett oacceptabla
biverkningar.
Långsam dissociationskinetik (10-20 s); preferens för “open active state”.
Blockerar även K + -kanaler.
Biv: CNS: yrsel, synstörningar. Dyspné.
CAST-studien (Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, 1989)
- proarytmisk effekt!
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
9

Klass Ic (2): Propafenon (Rytmonorm ® ) p.o.
Ind: Profylaktiskt och terapeutiskt vid livshotande ventrikulära arytmier såsom ventrikulära
takykardier hos patienter som inte tolererar eller inte svarat på andra antiarytmika.
Behandlingskrävande symtomgivande paroxysmal supraventrikulär supraventrikulär
takyarytmi hos patienter utan strukturell hjärtsjukdom som ej svarat på eller tolererat annan
antiarytmisk behandling.
Långsam dissociationskinetik (10-20 s); preferens för “open active state”.
Kemiskt släkting med propranolol; viss betablockerande effekt.
(Även viss kalciumkanalblockerande effekt)
Biv: Metallsmak, förstoppning
CAST-studien (Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, 1989)
– proarytmisk effekt!
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Klass II (7 st): sympatikushämmare (= betablockerare - se sep stencil!)
1.) metoprolol (Seloken ® ) p.o., i.v. (beta-1-selektiv)
Ind: specielllt vid supraventrikulär takykardi,
reduktion av kammarfrekvensen vid förmaksflimmer och vid ventrikulära extraslag
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
2.) atenolol (Tenormin ® ) p.o. (beta-1-selektiv)
Ind: paroxysmal supraventrikulär takykardi (som behandling eller profylax)
förmaksflimmer eller förmaksfladder: vid otillräckligt svar på maximaldos av hjärtglykosider;
när hjärtglykosider är kontraindicerade eller riskerna är större än den möjliga nyttan.
Ventrikulära arytmier:
- ventrikulära extrasystolier (som profylax eller behandling), om orsaken är ökad sympatisk
aktivitet
- kammartakykardi och kammarflimmer (som profylax) särskilt om orsaken är ökad sympatisk
aktivitet.
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
3.) esmolol (Brevibloc ® ) enbart inj.! (beta-1-selektiv)
Ind: Frekvensreglering vid supraventrikulära takyarytmier.
Behandling av perioperativ supraventrikulär takykardi och hypertoni.
Kortverkande
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
4.) sotalol (Sotacor ® ) p.o. (oselektiv). Även klass III-egenskaper (se nedan!)
Ind: Behandling av allvarliga och livshotande ventrikulära takyarytmier
Profylax mot allvarliga supraventrikulära takyarytmier.
Underhållsbehandling för att bibehålla sinusrytm efter konvertering av förmaksflimmer eller
förmaksfladder.
Även K + -kanal-blockerande effekt! Racemat: l-isomeren = betablockerande effekt.
Både d- och l-isomererna befanns ha K + -kanalblockerande effekt (ssk i rel högre doser).
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
10

(5.) propranolol (Inderal ® ) p.o. (oselektiv) (även viss klass I-effekt)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(6.) bisoprolol (Emconcor ® ) p.o. (beta-1-selektiv)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(7.) nadolol (Corgard ® ) p.o. (licenspreparat!) (oselektiv)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Klass III (5 st) ”ERP-förlängare” (= K + -kanalblockerare)
(1.) amiodaron (Cordarone ® ) p.o., inj. Även klass I-, II- och IV-egenskaper!!!
Ind: Skall enbart användas vid behandling av svåra rytmrubbningar som inte svarar på
annan behandling eller när andra behandlingar inte kan användas.
Takyarytmier associerade med Wolf-Parkinson-White syndrom.
Alla typer av takyarytmier inkluderande supraventrikulär, nodulär (sic!) och ventrikulära
takykardier; förmaksfladder och flimmer; kammarflimmer; när andra läkemedel har visat sig
ineffektiva eller orsakat oacceptabla biverkningar eller när invasiva antiarytmiska ingrepp är
kontraindicerade eller ineffektiva.
(Akut ihållande VT dock ett förstahandsalternativ enl rek i LB.)
“Bredspektrumantiarytmikum”; uttalat “dirty drug”!
Blockerar Na + - och Ca 2+ -kanaler, beta- och alfa-receptorer
Halveringstid ända upp till 103 dygn!
Optimal effekt först efter 1-3 v
Strukturanalog till thyr-hormon
Ansamlas i vävnad, extrem lipidlöslighet
En mångfald biverkningar (“rävgift”):
Fotosensitivitet
Thyroidearubbning
Pulmonär alveolit, lungfibros
CNS: mardrömmar (25%)
Neuropati, myopati
Korneala mikroutfällningar, optikusneurit, blindhet
Hudmissfärgning (grå-blå)
Levertoxicitet
Vasodilatation, hypotension
Arytmier: block (dock relativ låg TdP-risk!)
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(2.) ibutilid (Corvert ® ) i.v.
Ind: Akut konvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder till sinusrytm.
Unik verkningsmekanism: Ger förlängd AP genom att huvudsakligen “aktivera ett långsamt
inåtriktat Na + -flöde”(!)
Biv: arytmier
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(3.) sotalol (Sotacor ® ) p.o. Även klass II-egenskaper (se ovan!)
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
11

(4.) dronaderon (MULTAQ ® ) p.o.
Ind: Endast som tillägg till standardbehandling,
För vuxna, kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent
förmaksflimmer för att förhindra återfall i förmaksflimmer eller för att sänka
kammarfrekvensen.
Blockerar en mängd olika typer av kaliumkanaler. Även Klass Ib-effekt.
Även ”beta-blockerande effekt av icke-kompetitiv typ”(!!!)
“Snällare än - men inte lika effektivt som - amiodaron”. Ställningsfråga från fall till fall…
(Nytt preparat: reg 2009)
Biv: smakrubbningar mkt vanliga
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(5.) vernakalant (Brinavess ® ) i.v.
Ind: snabb konvertering av nyligen insatt förmaksflimmer
Blockerar en speciell subklass K + -kanaler - med use-dependency (ovanliga egenskaper).
Blockerar även Na + -kanaler
Biv: smakrubbning, nysning
(Mycket nytt preparat: reg sep 2010)
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Klass IV (2 st) Ca 2+ -kanalblockerare (- se sep stencil!)
(1.) verapamil (Isoptin ® ) p.o., inj. (“hjärtselektiv”)
Ind: Förmakstakyarytmier och AV-nodala takyarytmier.
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(2.) diltiazem (Cardizem ® ) p.o. (“intermediärt selektiv”)
(eg ej arytmi-ind enl FASS)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Klass V “övriga” (fem st exempel)
(1.) adenosin (Adenosin Life Medical) inj.
Ind: Avbrytande av paroxysmal supraventrikulär takykardi
innefattande AV-noden.
Åstadkommande av kortvarigt AV-block för påvisande och lokalisering av accessorisk
retledningsbana med preexcitation.
Kroppsegen (“endogen biologisk”) substans
Aktiverar purinerga adenosin A1-receptorer (ssk i nodal vävnad)
Gi ⇓cAMP ⇓PKA
⇓l-type Ca 2+ -kanaler minskad dromotropi
⇓Na +- kanaler(funny) minskad automaticitet
12

⇑K + kanaler i AVN (KACH?, KATP?) ökad hyperpolarisation (“inaktivitet”)
(Utövar även presynaptisk hämning på sympatikus)
Ökar max diastolisk potential (ökar avståndet till tröskelpotentialen)
snabb bolusdos – effekt inom 10-30 s
t1/2 = 1.5 – 10 s(!) “Great medicine – quick onset, quick degradation”
Interaktion: koffein
Rel nytt preparat: reg 2003
Biv: flush, huvudvärk, anginös smärta
“domedagskänsla”(!)
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(2.) isoprenalin (Isuprel ® ) inj. (licenspreparat!)
För pacing vid vissa former av Torsades de Pointes
Vid AV-block
Syntetiskt sympatomimetikum (adrenalinanalog), oselektiv betareceptorstimulerare
–––––––––––––––––––––––––––––––––––
(3.) magnesiumsulfat (Addex ® -Magnesium) inj.
Vid vissa former av Torsades de Pointes (”anti-Ca 2+ -effekt”? Ko-faktor till Na + /K + -ATP:as?)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(4.) digitalis (Digoxin BioPhausia; inj. tabl.) (Lanoxin ® ; oral lösning)
Digoxin. Andrahandsalternativ för moderering av kammarfrekvens vid förmaksflimmer och
-fladder och andra förmakstakykardier.
Sistahandsalternativ vid s k smal QRS-takykardi.
Anses inhibera Na + /K + -ATP:as ("Na + /K + -pumpen", vilken
transporterar Na + ut ur cellen i utbyte mot K + )
ökad i.c. Na + -halt hämmar inåtriktade gradienten för Na + .
Ju mindre denna gradient är, desto mindre blir utbytet av
en Na + /Ca 2+ -exchanger/antiport (som normalt för Ca 2+ ut ur cellen)
ökad Ca 2+ -tillgänglighet inne i kardiomyocyten
ökad kontraktionskraft
förlängd överledningstid i AV-noden
Även vagomimetisk effekt
Gammalt läkemedel. Många biverkningar, lågt terapeutisk index, interaktionsbenäget
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(5.) atropin (Atropin Mylan) inj.
Ind: AV-block, bradykardi
Vagusantagonist. Blockerar muskarinerga M2-receptorer (Gi-kopplade) i framför alllt nodal
vävnad inhiberad hämning av cAMP
Minskar utflödet av K +
Ökar inflöde av Ca 2+
Ökar inflöde av Na +
ökad automaticitet i SA-noden och ökad konduktion i AV-noden
13

Rekommenderade förstahandsalternativ vid några arytmityper
- - - Akutbehandling
Supraventrikulär takykardi vagala manövrer
adenosin
Ca 2+ -kanalblockerare
elkonvertering
”Bred QRS-komplex”-takykardi ibutilid
elkonvertering
sotalol
amiodaron
Förmaksfladder ibutilid
elkonvertering
Förmaksflimmer elkonvertering
ibutilid
flekainid
propafenon
Ventrikeltakykardi elkonvertering
amiodaron (+ ev lidokain)
Rekommenderade förstahandsalternativ vid några arytmityper
- - - Långtidsbehandling
AV-nodal re-entry-takykardi ablation
(= AVNRT) betablockerare
”dolt WPW” Ca 2+ -kanalblockerare
”Overt WPW” ablation
Fokal förmakstakykardi ablation
Förmaksfladder ablation
Förmaksflimmer sotalol
disopyramid + betablockerare
flekainid + betablockerare
propafenon
dronaderon
14